Belkyra 10 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Belkyra 10 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Desoxycholsäure.

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Desoxycholsäure in 2 ml Lösung.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jeder ml Lösung enthält 184 ^mol (bzw. 4,23 mg) Natrium aus Natriumchlorid, Natriumhydroxid und wasserfreiem Dinatriumhydro­genphosphat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion).

Eine klare, farblose Lösung ohne sichtbare Partikel.

Die Injektionslösung wird mit Salzsäure oder Natriumhydroxid auf den pH-Wert 8,3 eingestellt. Ihre Tonizität ist vergleichbar mit der Tonizität von biologischem Gewebe und von Flüssigkeiten bei einer Osmolalität von 300 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Belkyra wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von mittlerer bis schwerer Konvexität oder Fülle aufgrund von submentalem Fett und den damit verbundenen bedeutenden psychologischen Belastungen für den Patienten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Das zu injizierende Gesamtvolumen und die Anzahl der Behandlungssit­zungen muss sich nach dem submentalen Fettanteil und den Behandlungszielen des jeweiligen Patienten richten.

Injektion von 0,2 ml (2 mg) pro Injektionsstelle im Abstand von 1 cm. Die maximale Dosis von 10 ml (100 mg, entspricht 50 Injektionen) darf innerhalb von einer Behandlungssitzung nicht überschritten werden.

Maximal 6 Behandlungssit­zungen können durchgeführt werden. Die meisten Patienten nehmen nach 2 bis 4 Behandlungssit­zungen eine Verbesserung wahr.

Die einzelnen Behandlungssit­zungen müssen mindestens 4 Wochen auseinander liegen.

Um den Behandlungskomfort für den Patienten zu erhöhen, kann der behandelnde Arzt nach eigenem Ermessen orale Analgetika oder NSAR (Nicht-steroidale Antirheumatika), topische und/oder injizierbare Lokalanästhetika (z. B. Lidocain) verabreichen und/oder die Injektionsstelle mit Kaltkompressen kühlen.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Das Arzneimittel darf bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Belkyra bei Kindern oder Jugendlichen.

Art der Anwendung

Das Produkt ist ausschließlich zur subkutanen Verabreichung indiziert.

Belkyra darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation, Behandlungser­fahrung und Fachkenntnissen der submentalen Anatomie verabreicht werden. Sofern dies gemäß den geltenden nationalen Leitlinien zulässig ist, kann Belkyra von entsprechend qualifiziertem medizinischen Fachpersonal unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden. Eine sichere und wirksame Anwendung von Belkyra hängt von der Auswahl der geeigneten Patienten ab, welche die Kenntnis der Patientenanamnese bezüglich früherer chirurgischer Eingriffe und deren Potenzial, die oberflächliche zervikale Anatomie zu verändern, einschließt. Bei Patienten mit sehr schlaffer Haut, hervorstehenden Platysmabändern oder anderen Gegebenheiten, aufgrund derer die Reduzierung von submentalem Fett zu einem unerwünschten Ergebnis führen könnte, muss die Verabreichung von Belkyra sorgfältig geprüft werden.

Belkyra darf nur für eine Behandlung bei einem Patienten verwendet werden. Nicht verwendete Lösung ist fachgerecht zu entsorgen.

Belkyra ist einer gebrauchsfertigen Durchstechflasche zum Einmalgebrauch erhältlich. Die Durchstechflasche vor Gebrauch mehrmals vorsichtig umdrehen. Nicht verdünnen.

Zur Injektion von Belkyra die Nadel senkrecht in die Haut einführen.

Die Nadelplatzierung ist im Hinblick auf die Mandibula sehr wichtig, um das Risiko einer Schädigung des marginalen Mandibularnervs, eines motorischen Asts des Gesichtsnervs, zu verringern. Eine Verletzung des Nervs ist durch ein asymmetrisches Lächeln aufgrund einer Parese der Lippenmuskulatur (Musculus depressor labii inferioris) zu erkennen.

Zur Vermeidung einer Verletzung des marginalen Mandibularnervs:

Nicht oberhalb des inferioren Rands der Mandibula injizieren. Nicht innerhalb eines Bereichs injizieren, der durch eine 1–1,5 cm lange Linie unterhalb des inferioren Rands definiert ist (vom Winkel der Mandibula bis zum Kinn). Belkyra nur innerhalb des zur Behandlung von submentalem Fett vorgesehenen Bereichs injizieren (siehe Abbildungen 1 und 3).

Abbildung 1. Vermeidung des Bereichs des marginalen Mandibularnervs

Nicht in das Platysma injizieren. Vor jeder Behandlungssitzung die Submentalregion abtasten, um sicherzustellen, dass ausreichend submentales Fett vorhanden ist, und um subkutanes Fett zwischen Dermis und Platysma (präplatysmales Fett) im vorgesehenen Behandlungsbereich zu identifizieren (Abbildung 2).

Abbildung 2. Sagittalansicht des Platysma-Bereichs

PDst'Plattffna Its Fett

Pra-PlitY$male5 fett

Platysma Muskel

Mit einem chirurgischen Markierungsstift den Umriss des geplanten Behandlungsbereichs bezeichnen und die Injektionsstellen mithilfe eines 1-cm2-Injektionsrasters markieren (Abbildungen 2 und 3).

Abbildung 3. Behandlungsbe­reich und Injektionsmuster

Belkyra nicht außerhalb der definierten Parameter injizieren.

Jede Durchstechflasche ist ausschließlich für die einmalige Anwendung bei einem Patienten vorgesehen. Überschüssiges Arzneimittel nach der Behandlung entsorgen.

Die Injektionslösung muss vor der Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Nur klare, farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel dürfen verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Desoxycholsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

– Vorliegen einer Infektion an den geplanten Injektionsstellen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Darf nur subkutan verabreicht werden.

In jektionen in oder nahe vulnerabler Regionen

Nicht innerhalb von 1 bis 1,5 cm vulnerabler anatomischer Strukturen injizieren.

Belkyra darf nicht in den oder in unmittelbarer Nähe des marginalen Mandibularasts des Gesichtsnervs injiziert werden, um das Risiko einer möglichen motorischen Neurapraxie zu verhindern, die durch ein asymmetrisches Lächeln oder eine Gesichtsmuskel­schwäche zu erkennen ist. In den klinischen Studien wurden vorübergehende Nervenschädigungen beobachtet, die sich vollständig zurückbildeten.

Es ist darauf zu achten, dass Belkyra nicht versehentlich intradermal oder intramuskulär injiziert wird. Belkyra ist mittig in das subkutane Fettgewebe zwischen Dermis und Platysma im submentalen Bereich zu injizieren. Ungeeignete Injektionstechni­ken, wie z.B. oberflächliche Injektionen, Injektionen in Blutgefäße und Injektionen ohne vorherige Markierung der Injektionsstellen, können zu Hautulzerationen und Nekrosen sowie zur Narbenbildung führen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Injektion darf die Nadel nicht aus dem subkutanen Fett herausgezogen werden, da dies das Risiko einer intradermalen Exposition und potenzieller Hautulzerationen und Nekrosen erhöhen könnte. Belkyra darf nie wieder verabreicht werden, wenn Ulzerationen an der Injektionsstelle oder Nekrosen an der Injektionsstelle auftreten.

Es ist darauf zu achten, dass Belkyra nicht versehentlich direkt in eine Arterie oder eine Vene injiziert wird, da dies zu einer vaskulären Verletzung führen kann.

Nicht in Speicheldrüsen, Schilddrüse, Lymphknoten und Muskeln injizieren.

Die sichere und wirksame Anwendung von Belkyra außerhalb des Bereichs des submentalen Fetts oder in höheren als empfohlenen Dosen wurde nicht untersucht. Belkyra darf nicht bei adipösen Patienten (BMI > 30) oder bei Patienten mit Dysmorphophobie angewendet werden

Vorerkrankungen/frühe­re Behandlungen im oder nahe des Behandlungsbe­reichs

Vor der Anwendung von Belkyra müssen andere mögliche Ursachen für die submentale Konvexität/Fülle (z. B. Thyromegalie und zervikale Lymphadenopathie) ausgeschlossen werden.

Bei Entzündungen oder Indurationen an der/den vorgesehenen Injektionsstelle(n) oder bei Patienten mit Symptomen einer Dysphagie ist Belkyra mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten, bei denen im submentalen Bereich bereits eine chirurgische oder ästhetische Behandlung durchgeführt wurde, ist Belkyra mit Vorsicht anzuwenden. Veränderungen der Anatomie/Leit­strukturen oder vorhandenes Narbengewebe können die sichere Anwendung von Belkyra und die Erzielung des gewünschten Ergebnisses beeinträchtigen.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien von Belkyra war die Zahl der teilnehmenden Patienten ab 65 Jahren zu gering, um beurteilen zu können, ob die Patienten genauso auf Belkyra ansprechen wie jüngere Patienten. Daher ist Belkyra bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Natriumarme Diät

Das Arzneimittel enthält 184 pmol (oder 4,23 mg) Natrium pro ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumarmer Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Belkyra durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden Reproduktionsstu­dien an Ratten und Kaninchen mit Verabreichung einer bis zu 1,8-fachen Dosis (Ratten) bzw. 12-fachen Dosis (Kaninchen) der für Menschen empfohlenen Maximaldosis durchgeführt. Zwar ließen sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen bezüglich der Reproduktionsto­xizität nachweisen, die Untersuchung zur embryonalen und fetalen Toxizität wies jedoch bei Kaninchen uneindeutige Befunde von fehlenden mittleren Lungenlappen auf (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren durchgeführt. Daher ist Belkyra während der Schwangerschaft vorsorglich nicht anzuwenden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Desoxycholsäure in der Muttermilch, über Auswirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder über die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Da keine Studien mit stillenden Müttern durchgeführt wurden, ist Belkyra bei stillenden Müttern mit Vorsicht anzuwenden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor.

Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte die Verabreichung von Belkyra in Dosen von bis zu 50 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität und allgemeine Reproduktionsfähig­keit. Diese Dosis entspricht etwa einer 5– bis 3-fach höheren Dosierung als die für Menschen empfohlene Maximaldosis (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mit Belkyra behandelten Patienten berichtet wurden. Die Patienten wurden im Rahmen von klinischen Studien zur Beurteilung der Anwendung von Belkyra bei der Behandlung von submentalem Fett untersucht.

Die folgenden Nebenwirkungen sind in klinischen Studien oder bei Patienten, welche nach der Markteinführung behandelt wurden, mit der angegebenen Häufigkeit aufgetreten:

– Sehr häufig (> 1/10) – Häufig (> 1/100 bis <1/10) – Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100) – Selten (> 1/10.000 bis <1/1.000) – Sehr selten (<1/10.000) – Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerz
	Gelegentlich	Dysgeusie
	Nicht bekannt	Orale Hypästhesie, orale Parästhesie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und	Gelegentlich	Dysphonie

Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Dysphagie, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Spannen der Haut
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Injektionsstelle: Schmerzen, Ödem, Schwellung, Empfindungslo­sigkeit, Knötchen, Hämatom, Parästhesie, Induration, Erythem, Pruritus
	Häufig	Injektionsstelle: Blutung, Missempfinden, Wärme, Verfärbung
	Gelegentlich	Injektionsstelle: Alopezie, Urtikaria, Ulkus, Überempfindlichke­it, Narbe
	Nicht bekannt	Hypästhesie an der Injektionsstelle, Nekrose an der Injektionsstelle*, Arteriennekrose an der Injektionsstelle
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig	Nervenverletzung an der Injektionsstelle
	Nicht bekannt	Vaskuläre Verletzung aufgrund einer unbeabsichtigten intravaskulären Injektion

* Nebenwirkungen, die einer Nekrose an der Injektionsstelle zugeordnet werden, wurden als Fettnekrose, Nekrose, Hautnekrose und Weichteilnekrose gemeldet. Diese Ereignisse traten um den Behandlungsbereich auf, wobei der betroffene Bereich eine Größe zwischen 0,5 cm und 3 cm aufwies. In seltenen Fällen war der gesamte submentale Bereich betroffen.

Eine Narbenbildung an der Injektionsstelle wurde infolge von Hautulzerationen und Nekrosen (siehe Abschnitt 4.4) sowie als Narbengewebe nach der Injektion berichtet.

Insgesamt klang die Mehrheit der Nebenwirkungen innerhalb des Behandlungsin­tervalls ab. In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die gemäß den Ergebnissen aus den vier Phase-3-Studien über die Injektionsinter­valle von 4 Wochen hinaus bei mit Belkyra behandelten Patienten (N = 758) andauerten.

Nebenwirkungen	BELKYRA	Durchschnittliche Zeit bis zum Abklingen a (Spanne)
Nervenverletzung an der Injektionsstelle	3,6 %	53 Tage (1–334 Tage)
Induration an der Injektionsstelle	23,4 %	41 Tage (1–292 Tage)
Knötchen an der Injektionsstelle	12,0 %	48 Tage (1–322 Tage)
Schmerzen an der Injektionsstelle	74,1 %	12 Tage (1–333 Tage)
Sensorische Symptome an der Injektionsstelle	66,4 %	46 Tage (1–349 Tage)
Empfindungslo­sigkeit an der Injektionsstelle	61,6 %	50 Tage (1–349 Tage)
Parästhesie an der Injektionsstelle	11,3 %	27 Tage (1–297 Tage)
Schwellungen an der Injektionsstelle	78,6 %	15 Tage (1–218 Tage)
Dysphagie	1,5 %	22 Tage (1–142 Tage)

Nur in der BELKYRA-Gruppe

Gemäß den Angaben aus den klinischen Studien klangen einige der lokalen Reaktionen, darunter Induration, Knötchen, Empfindungslo­sigkeit, Schmerzen und Schwellungen an der Injektionsstelle sowie Verletzungen motorischer Nerven an der Injektionsstelle, nicht innerhalb der Dauer der klinischen Studien ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Berichte über eine Überdosierung von Belkyra bei Patienten vor.

Die Injektion von Belkyra in einer höheren Menge oder in einem geringeren Zeitabstand kann das Risiko für lokale Nebenwirkungen erhöhen. Nebenwirkungen in nicht behandelten Bereichen oder systemische Nebenwirkungen traten in klinischen Untersuchungen mit Dosen von bis zu 200 mg selten auf.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sonstige dermatologische Präparate

ATC-Code: D11AX24

Wirkmechanismus

Desoxycholsäure ist ein zytolytisches Arzneimittel, das bei Injektion in lokalisiertes Subkutanfett die Zellmembran der Adipozyten zerstört. Die Zerstörung der Adipozyten löst eine Reaktion des Gewebes aus, bei der Makrophagen von dieser Region angezogen werden, um Zellreste und Lipide zu beseitigen und durch natürliche Prozesse abzubauen. Anschließend erscheinen Fibroblasten und es ist eine Verdickung der faserförmigen Septen zu beobachten, was auf eine Erhöhung des Gesamtkollagens (d. h. eine Neo-Collagenese) schließen lässt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In vier randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studien wurde die Behandlung der Konvexität oder der Fülle aufgrund von submentalem Fett (SMF) und der damit verbundenen psychologischen Belastungen mit Belkyra untersucht (2 identische Studien in der Europäischen Union [EU] und 2 identische Studien in Nordamerika). Bei jeder Studie wurden die primären Endpunkte 12 Wochen nach der letzten Behandlung gemessen. Jede Phase-III-Studie erreichte ihre primären Wirksamkeitsen­dpunkte und zeigte eine Verbesserung der psychologischen Belastungen gegenüber der Placebo-Gruppe.

An den Studien nahmen Erwachsene (im Alter von 19 bis 65 Jahren) teil, die gemäß der Beurteilung der Ärzte und der Patienten selbst an mittlerer bis starker Konvexität oder Fülle aufgrund von SMF litten (d. h. Stufe 2 oder 3 auf einer 5-Stufen-Skala, wobei 0 = fehlt und 4 = extrem). Die Patienten der Studien in der EU erhielten bis zu vier, die Patienten der Studien in Nordamerika bis zu

6 Behandlungen mit Belkyra (N = 757 bei allen 4 Studien) oder Placebo (N = 746) in Abständen von jeweils 28 Tagen. Bei Erreichen des gewünschten Ergebnisses wurde die Behandlung gestoppt. Das Injektionsvolumen pro Injektionsstelle betrug 0,2 ml und wurde in einem Abstand von 1 cm in das SMF-Gewebe injiziert. Als Dosis pro Bereich ausgedrückt bedeutet dies 2 mg/cm2. Die maximal erlaubte Dosis einer Behandlungssitzung und für den gesamten behandelten Bereich betrug 100 mg (10 ml).

Das Durchschnittsalter der Patienten in der EU lag bei 46 Jahren und der mittlere BMI betrug 26. Die meisten Patienten waren Frauen (75 %) und hellhäutig (94 %). Zu Studienbeginn erhielten 68 % der Patienten die ärztliche Bewertung des Schweregrads der SMF „mittel“ und 32 % die Bewertung „stark“. Bei den Studienteilnehmern in Nordamerika lag das Durchschnittsalter bei 49 Jahren und der mittlere BMI betrug 29 kg/m2. Die meisten Patienten waren Frauen (85 %) und hellhäutig (87 %). Zu Studienbeginn erhielten 51 % der Patienten die ärztliche Bewertung des Schweregrads der SMF „mittel“ und 49 % die Bewertung „stark“.

Die beiden zu erfassenden primären Wirksamkeitsva­riablen in den EU-Studien waren die ärztliche SMF-Bewertung (CR-SMFRS) und der vom Patienten angegebene Zufriedenheitsgrad (Subject Self Rating Scale [SSRS]). Die SMF-Bewertung des Patienten (PR-SMFRS) wurde ebenfalls erfasst. Die SMF-bedingten psychologischen Belastungen wurden anhand mehrerer Messkriterien untersucht, darunter die Derriford Appearance Scale-24 (DAS-24), das Body Image Quality of Life Inventory (BIQLI) und die Patient Reported-Submental Fat Impact Scale (PR-SMFIS), ein 6-Punkte-Fragebogen, in dem der Patient seine Zufriedenheit, sein Unbehagen und sein Selbstbewusstsein, Verlegenheitsgefühl sowie älteres oder übergewichtiges Aussehen bewertet. Bei der Belkyra-Gruppe wurden im Vergleich zur Placebogruppe häufiger statistisch signifikante Verbesserungen bei den SMF-Bewertungen durch den Arzt bzw. Patienten und bei der Patientenzufri­edenheit beobachtet. Außerdem wurde eine Verringerung der durch SMF verursachten psychologischen Belastungen festgestellt (Tabelle 1). Die Reduzierung des submentalen Fetts wurde mit Kaliper-Messungen ermittelt.

Bei den in Nordamerika durchgeführten Studien basierten die beiden primären zu erfassenden Wirksamkeitsva­riablen auf einer Verbesserung der submentalen Konvexität bzw. Fülle um mindestens 2 Stufen und mindestens 1 Stufe 12 Wochen nach der letzten Behandlung, wobei die zusammengefassten SMF-Bewertungen der Ärzte (CR-SMFRS) und der Patienten (PR-SMFRS) als Grundlage dienten. Zur Untersuchung der psychologischen Belastungen aufgrund von SMF wurde der gleiche 6-Punkte-Fragebogen wie in den EU-Studien verwendet. Bei einer Patientenunter­gruppe (N = 449, kombinierte Studien) wurden zudem Veränderungen des submentalen Fettvolumens mittels Kernspintomographie (MRT) untersucht. Die Reduzierung des submentalen Fetts wurde durch MRT-und Kaliper-Messungen ermittelt.

Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse bezüglich der Verbesserung der ärztlichen SMF-Bewertung (CR-SMFRS) um 1 Stufe, der Patientenzufri­edenheit (SSRS) und der psychologischen Belastungen (PR-SMFIS) bei allen vier Phase-III-Studien. Abbildung 4 zeigt die Ansprechraten basierend auf den ärztlichen SMF-Bewertungen bei jeder Studienvisite.

Tabelle 1: Bewertungen des Arztes und der Patienten von SMF, Zufriedenheit und psychologischen Belastungen 12 Wochen nach der letzten Behandlung

	In der EU durchgeführte Studien a		In Nordamerika durchgeführte Studien b
Endpunkt	BELKYRA (N = 243)	Placebo (N = 238)	BELKYRA (N = 514)	Placebo (N = 508)
Ärztliche SMF-Bewertung (CR-SMFRS), Verbesserung um 1 Stufe c	63,8 %	28,6 %	78,5 %	35,3 %
Patienten-Bewertung (PR-SMFRS), Verbesserung um 1 Stufe	63,1 %	34,3 %	80,3 %	38,1 %
Patientenzufri­edenheit (SSRS) d	65,4 %	29 %	69,1 %	30,5 %

Psychologische Belastungen (PR-SMFIS), durchschnittliche Verbesserung ggü. Baseline (%) e

44,6 %

18,0 %

48,6 %

17,3 %

a Bis zu 4 Behandlungssit­zungen zulässig

b Bis zu 6 Behandlungssit­zungen zulässig

c 12 Wochen nach der letzten Behandlung eine um mindestens eine Stufe bessere ärztliche SMF-Bewertung (CR-SMFRS)

d 12 Wochen nach der letzten Behandlung eine SSRS-Bewertung des Patienten von „sehr zufrieden“, „zufrieden“ oder „überwiegend zufrieden“

e Durchschnittliche Verbesserung im Vergleich zur Baseline (%), berechnet als die mittlere PR-SMFIS-

Änderung ggü. der Baseline, dividiert durch die mittlere Baseline

Abbildung 4: Ärztliche SMF-Bewertung (CR-SMFRS) 1-Stufen-Ansprechraten bei jeder Studienvisite; zusammengefasste Daten aus den EU-Studien (Abbildung oben) und den Nordamerika-Studien (Abbildung unten) 

Behandlungseva­luierungszeit­punkte

p < 0,001 für alle Zeitpunkte, BELKYRA ggü. Placebo

90% der an den EU-Studien und 92% der an den USA/Kanada-Studien teilnehmenden Patienten wiesen eine Reduzierung des SMF-Volumens auf. Davon nahmen 68,9 % bzw. 70,5 % der Patienten 12 Wochen nach der letzten Behandlung im Vergleich zur Baseline keine Veränderung und 21,6 % bzw. 22,9 % der Patienten eine Verbesserung der Wirksamkeit gegen Hauterschlaffun­g wahr.

Die langfristige Sicherheit und Erhaltung des Behandlungseffekts wurde nach der Behandlung mit Belkyra untersucht. Eine Untergruppe der mit Belkyra behandelten Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, nahm an diesen Nachbeobachtun­gsstudien teil. Hierbei konnte die Erhaltung des Behandlungseffekts bis zu 5 Jahre nachgewiesen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Belkyra bei Personen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Belkyra eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von mittlerer bis schwerer Konvexität oder Fülle aufgrund von submentalem Fett und den damit verbundenen psychologischen Belastungen für den Patienten gewährt (s. Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasmaspiegel der endogenen Desoxycholsäure sind im Körper des Menschen und zwischen verschiedenen Personen sehr unterschiedlich. Der größte Teil dieser natürlichen sekundären Gallensäure wird im enterohepatischen Kreislauf gebunden.

Die Pharmakokinetik der bei der Behandlung mit Belkyra verabreichten exogenen Desoxycholsäure wurde mit diesem endogenen Hintergrund verglichen.

Resorption

Die Desoxycholsäure in Belkyra wird nach der subkutanen Injektion schnell resorbiert. Nach der empfohlenen Maximaldosis für die einmalige Behandlung mit Belkyra (100 mg) wurden maximale Plasmakonzentra­tionen (mittlerer Cmax-Wert) mit einem medianen tmax-Wert von 6 Minuten nach der Injektion beobachtet. Der mittlere Cmax-Wert betrug 1.036 ng/ml und war um das 2,3-Fache höher als die durchschnittlichen Cmax-Werte, die während eines 24-stündigen endogenen Baseline- Zeitraums ohne Belkyra beobachtet wurden. Bei der empfohlenen Maximaldosis für eine einmalige Behandlung (100 mg) betrug die Desoxycholsäure-Exposition (AUC0–24) weniger als das 2-Fache der endogenen Exposition. Die Plasma-AUC0–24 stieg proportional zur Dosis bis auf 100 mg. Nach der Behandlung sanken die Desoxycholsäure-Plasmaspiegel innerhalb von 24 Stunden wieder auf das endogene Niveau. Bei der empfohlenen Behandlungshäu­figkeit ist keine Akkumulation zu erwarten.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen wurde auf 193 l geschätzt und ist unabhängig von der Dosis, die bis zu 100 mg beträgt. Desoxycholsäure weist eine sehr hohe Plasmaprotein­bindung (98 %) auf.

Elimination

Endogene Desoxycholsäure ist ein Produkt des Cholesterinstof­fwechsels und wird mit dem Stuhl intakt ausgeschieden. Die in Belkyra enthaltene Desoxycholsäure wird in den endogenen GallensäurePool aufgenommen und zusammen mit der endogenen Desoxycholsäure ausgeschieden.

Desoxycholsäure wird über hepatische Transportproteine aus dem Blut in die Galle eliminiert, ohne wesentlich zum Stoffwechsel beizutragen.

Desoxycholsäure ist kein In-vitro-Inhibitor der Enzyme CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Desoxycholsäure induzierte CYP1A, 2B6 und 3A nicht auf einem klinischen Niveau.

Desoxycholsäure ist kein In-vitro-Inhibitor der Transporter BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 und ASBT. Desoxycholsäure inhibierte NTCP mit einem IC50 von 2,14 |jM in vitro.

Nierenfunktion­sstörung

Belkyra wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Gallensäuren, darin eingeschlossen Desoxycholsäure, werden in geringfügigen Mengen in den Urin ausgeschieden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Desoxycholsäure-Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinträchtig­t wird.

Leberfunktion­sstörung

Belkyra wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. In Anbetracht des intermittierenden Dosisintervalls, der geringen verabreichten Dosis, die etwa 3 % des gesamten Gallensäure-Pools beträgt, und der sehr unterschiedlichen endogenen Desoxycholsäu­respiegel ist es unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik der Desoxycholsäure nach der Injektion von Belkyra durch eine Leberfunktion­sstörung beeinträchtig­t wird.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Das Arzneimittel darf bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung von bis zu 6 Monaten mit Ratten und 9 Monaten mit Hunden gab es keine Hinweise auf lokale oder systemische präneoplastische Reaktionen auf die subkutane Verabreichung von Belkyra. In diesen Studien wurde die vorgesehene klinische Maximaldosis um das 2,5– bis 12,5-Fache (basierend auf mg/Injektionsste­lle) bzw. das 2– bis 3-Fache (basierend auf der quantifizierten systemischen Exposition) bei Ratten und Hunden erhöht. Außerdem wurde Belkyra entgegen der empfohlenen klinischen Maximaldosis von monatlichen Injektionen für bis zu 6 Sitzungen zweimal monatlich mit bis zu 13 Gesamtdosen bei Ratten und 20 Gesamtdosen bei Hunden injiziert. Es wurden keine Karzinogenitätsstu­dien mit Belkyra durchgeführt.

Genotoxizität

Eine Standardbatterie von In-vivo- (mikrobieller reverser Mutationstest und Chromosomenabe­rrationstest) und In-vitro- (Mikrokerntest)-Genotoxizitätstests ließ keine genotoxischen Wirkungen von Belkyra erkennen.

Entwicklungsto­xizität

Die Untersuchung zur embryonalen und fetalen Toxizität wies bei Kaninchen uneindeutige Befunde von fehlenden mittleren Lungenlappen auf. Bei der Gruppe mit 30 mg/kg war die Zahl der Befunde deutlich höher, aber auch bei der niedrigsten Konzentration von 10 mg/kg wurden fehlende mittlere Lungenlappen nachgewiesen. Diese Dosis wurde mit der lokalen maternalen Toxizität in Verbindung gebracht. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist unklar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur Auflösung und pH-Einstellung)

Wasserfreies Dinatriumhydro­genphosphat

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

Das Arzneimittel muss sofort verwendet werden, nachdem der Stopfen der Durchstechflasche durchstochen wurde.

Wenn das Belkyra nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbe­dingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Injektionslösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Chlorobutylkau­tschuk) und Versiegelung (Aluminium) mit aufklappbarem Deckel (Polypropylen).

Ein Karton enthält 4 Durchstechflas­chen. Jede Durchstechflasche enthält 2 ml Injektionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Jede Durchstechflasche ist ausschließlich für die einmalige Anwendung bei einem Patienten vorgesehen. Überschüssiges Arzneimittel nach der Behandlung entsorgen.

Belkyra ist zur Durchführung von Injektionen wie folgt vorzubereiten:

1. Den Flip-off-Verschluss von der Durchstechflasche entfernen und das Septum der Durchstechflasche mit einem Antiseptikum reinigen. Sollten Flasche, Siegel oder Flip-off-Verschluss beschädigt sein, das Produkt nicht verwenden.

2. Eine sterile Großkanüle auf eine sterile 1-ml-Einmalspritze stecken.

3. Mit der sterilen Großkanüle das Septum der Flasche durchstechen und 1 ml Belkyra in die 1-ml-Spritze aufziehen.

4. Die Großkanüle durch eine 0,5"-Nadel, 30 Gauge (oder kleiner) ersetzen. Vor dem Injizieren des Produkts in das subkutane Fett etwaige Luftblasen im Spritzenzylinder entfernen.

5. Zum Aufziehen des Restinhalts der Durchstechflasche Schritt 3 und 4 wiederholen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Allergan Pharmaceuticals International Ltd

Clonshaugh Business & Technology Park

Dublin 17

D17 E400

Ireland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 137169

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 25.08.2016

10. STAND DER INFORMATION

05/2021

Mehr Informationen über das Medikament Belkyra 10 mg/ml Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137169
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Allergan Pharmaceuticals International Limited, Clonshaugh Business And Technology Park -, D17 E400 Coolock, Dublin, Irland