Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Azithromycin Genericon 500 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Azithromycin Genericon 500 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin als Azithromycindihydrat. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 3 mg Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Weiße, kapselförmige Filmtablette mit einseitig aufgeprägter Querlinie.
Die Filmtablette ist nicht teilbar.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Infektionskrankheiten, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden:
Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich
Pharyngitis, Tonsillitis, Sinusitis, Otitis
(Penicillin ist üblicherweise das Arzneimittel der Wahl zur Behandlung einer Streptokokkus-pyogenes-Pharyngitis und schließt eine Prophylaxe des rheumatischen Fiebers mit ein. Azithromycin ist im Allgemeinen gegen Streptokokken im Oropharynx wirksam, jedoch sind derzeit keine Untersuchungsresultate vorhanden, welche die Wirksamkeit von Azithromycin bei der Verhütung des rheumatischen Fiebers belegen.)
Infektionen der Atemwege
Bronchitis und Pneumonie, wenn eine orale Therapie aufgrund des klinischen Verlaufs angezeigt ist.
Infektionen der Haut bzw. Weichteile
Infektionen des Genitaltraktes
Verursacht durch Chlamydien oder Gonokokken (nicht multiresistente Stämme), wobei eine gleichzeitige Lues auszuschließen ist.
Die offiziellen Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sind zu berücksichtigen.
Azithromycin Genericon 500 mg Filmtabletten werden angewendet bei Erwachsenen bzw. Kindern und Jugendlichen über 45 kg.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die empfohlene Tagesdosis ist einmal täglich unzerkaut mit oder ohne Nahrung als Einzeldosis einzunehmen.
Anwendung bei Erwachsenen
Alle Indikationen, mit Ausnahme von Infektionen des Genitaltraktes:
3 Tage lang, 500 mg 1mal täglich.
Infektionen des Genitaltraktes
Infektionen des Genitaltraktes bei Erwachsenen verursacht durch Clamydien: 1g Azithromycin (= 2 Filmtabletten) als Einmaldosis.
Kombinationstherapie mit Ceftriaxon:
Infektionen des Genitaltraktes bei Erwachsenen, verursacht durch Gonokokken (sofern empfindlich): 1 g oder 2 g Azithromycin kombiniert mit 250 mg oder 500 mg Ceftriaxon in Übereinstimmung mit den lokalen Therapieleitlinien. Bei Patienten mit einer Penicillin- oder Cephalosporinallergie sind die lokalen Therapieleitlinien zu berücksichtigen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Kinder und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht erhalten die Erwachsenendosis.
Mit dieser Azithromycin-Darreichungsform sind Dosierungen für Kinder unter 45 kg Körpergewicht nicht möglich. Ist die Gabe von Azithromycin für Kinder mit einem Körpergewicht unter 45 kg erforderlich, ist daher die Verwendung einer Arzneispezialität angezeigt, die eine angepasste Dosierung ermöglicht.
Spezielle Dosierungshinweise
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 10 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden. Da Azithromycin primär über die Leber ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da ältere Patienten möglicherweise an proarrhythmischen Störungen leiden, ist wegen des Risikos für die Entwicklung von kardialen Arrhythmien und Torsade de pointes besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Dauer der Anwendung
Im Allgemeinen beträgt die Dauer der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wie bei Erwachsenen 3 Tage.
4.3 Gegenanzeigen
Die Anwendung dieses Arzneimittels ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- und Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile kontraindiziert.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit:
Wie für Erythromycin und andere Makrolide wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, u.a. angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten mit Todesfolge), dermatologische Reaktionen einschließlich akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN, selten mit Todesfolge) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung.
Wenn eine allergische Reaktion auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine angemessene Behandlung einzuleiten. Ärzte sollen sich dessen bewusst sein, dass es zu einem Wiederauftreten der allergischen Symptome kommen kann, wenn die symptomatische Behandlung beendet wird.
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit für die Prophylaxe oder die Behandlung von Mycobacterium Avium Complex in Kindern wurde nicht nachgewiesen.
Hepatotoxizität:
Da Azithromycin primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten.
Es wurde über eine Beeinträchtigung der Leberfunktion, Hepatitis, cholestatische Gelbsucht, hepatische Nekrose und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein.
Wenn Symptome einer Leberfunktionsstörung, wie rasch fortschreitende Schwäche mit Gelbsucht, Dunkelfärbung des Harns, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie auftreten, sind unverzüglich Leberfunktionstests/-untersuchungen durchzuführen. Die Behandlung mit Azithromycin ist beim Auftreten einer Leberfunktionsstörung abzusetzen.
Infantile hypertrophe Pylorusstenose (IHPS):
Nach Verabreichung von Azithromycin an Neugeborene (Behandlung bis 42 Tage nach der Geburt) wurde über Fälle von infantiler hypertropher Pylorusstenose (IHPS) berichtet.
Eltern und Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, den Arzt zu informieren, falls Erbrechen oder Irritationen beim Füttern auftreten.
Ergot-Derivate:
Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergot-Derivate und bestimmte Makrolidantibiotika einnehmen, kann es zu Ergotismus kommen. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergot-Derivaten und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergot-Derivaten verabreicht werden.
Resistenz:
Wie bei jeder antibiotischen Behandlung ist eine Überwachung der Patienten hinsichtlich der Symptome einer Superinfektion mit resistenten Keimen und/oder Pilzen zu empfehlen. Bei Resistenzentwicklung oder Keimselektion ist das Antibiotikum zu wechseln.
Auf eine bestehende Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken ist zu achten. Außerdem existieren Kreuzresistenzen zu Lincosamiden (einschließlich Clindamycin) und zu Gruppe-B-Streptograminen (wie zum Beispiel die Quinupristin-Komponente von Quinupristin/Dalfopristin).
Clostridium difficile- assoziierte Durchfälle
Über Clostridium difficile -assoziierte Durchfälle (CDAD) wird bei nahezu jeder Antibiotikatherapie, einschließlich Azithromycin, berichtet und der Schweregrad kann von einer leichten Diarrhoe bis zu einer lebensbedrohlichen Colitis reichen. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora und kann zu einer Überwucherung von C. difficile führen.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Hypertoxinproduzierende Stämme von C. difficile führen zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität, da solche Infektionen möglicherweise nicht auf eine Antibiotikatherapie ansprechen und eine Kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach einer Antibiotikatherapie an Durchfall leiden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da über das Auftreten von CDAD bis zu 2 Monate nach der Verabreichung von Antibiotika berichtet wurde. Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist das Präparat sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z.B. mit Vancomycin oral 4 × 250 mg täglich) einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 10 ml/min) erhöhte sich die systemische Azithromycin-Exposition um 33 %; daher ist in diesen Fällen bei der Verordnung von Azithromycin Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Verlängerung des QT-Intervalls
Eine Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls geht mit einem Risiko für Herzrhythmusstörungen und Torsade de Pointes einher und wurde unter der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die unten angeführten Umstände führen möglicherweise zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes, die tödlich verlaufen könnten. Daher ist Azithromycin nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit bestehender Proarrhythmie (insbesondere Frauen und ältere Patienten) zu verabreichen. Dies sind beispielsweise Patienten
– mit kongenitaler oder nachgewiesener QT-Verlängerung,
– unter einer Behandlung mit anderen Wirkstoffen, die eine QT-verlängernde Wirkung haben, wie Antiarrhythmika der Klassen IA (Chinidin und Procainamid) und III (Dofetilid, Amiodaron und Solatol), Cisaprid und Terfenadin, Antipsychotika wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolonen wie Moxifloxacin und Levofloxacin,
– mit Elektrolytstörungen, insbesondere bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie,
– mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.
– Ältere Patienten: Ältere Patienten sind möglicherweise empfindlicher gegenüber
– Arzneimittelassoziierten Effekten auf das QT-Intervall.
Myasthenie
Über eine Verschlechterung der Symptome einer Myasthenia gravis und das erstmalige Auftreten eines Myasthenia-Syndroms wurden bei Patienten unter einer Azithromycin-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Untersuchungen
Besteht bei Behandlung einer venerischen Erkrankung gleichzeitig ein Verdacht auf Lues, sind geeignete diagnostische Maßnahmen (inkl. Dunkelfelduntersuchungen) zu ergreifen. Monatliche serologische Untersuchungen sind über mindestens 4 Monate durchzuführen.
Lactoseintoleranz
Azithromycin Genericon 500 mg Filmtabletten enthalten Lactose.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azithromycin Genericon 500 mg Filmtabletten nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antazida:
Eine Untersuchung zur Wirkung eines gleichzeitig verabreichten Antacidums auf die Pharmakokinetik von Azithromycin ergab keine Veränderung der Gesamtbioverfügbarkeit, obwohl die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um etwa 24% reduziert waren. Antacida und Azithromycin sind nicht zur gleichen Zeit anzuwenden (2–3 Stunden Zeitabstand).
Cetirizin:
Bei gesunden Versuchspersonen ergab eine 5-tägige Behandlung mit Azithromycin in Kombination mit 20 mg Cetirizin im Steady-State weder pharmakokinetische Interaktionen noch signifikante Änderungen des QT-Intervalls.
Didanosin (Dideooxyinosin) :
Im Vergleich zu Placebo hatte die gleichzeitige Anwendung von 1200 mg Azithromycin täglich und 400 mg Didanosin täglich bei 6 HIV-positiven Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Didanosin im Steady-State.
Digoxin und Colchicin (P-Glykoprotein-Substrate):
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolidantibiotika, einschließlich Azithromycin, und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin und Colchicin wurde über erhöhte Serumspiegel des P-Glykoproteinsubstrats berichtet. Wenn Azithromycin und P-Glykoprotein-Substrate wie Digoxin gleichzeitig verabreicht werden, ist die Möglichkeit einer erhöhten Serumkonzentrationen des Substrats zu berücksichtigen. Es ist notwendig, während und nach Absetzen der Behandlung mit Azithromycin klinische Kontrollen durchzuführen und möglicherweise Serum-Digoxin-Spiegel zu erheben.
Ergot-Derivate:
Theoretisch besteht die Möglichkeit einer Interaktion zwischen Azithromycin und Ergot-Derivaten (siehe Abschnitt 4.4).
Zidovudin:
Die Plasma-Pharmakokinetik und Exkretion über den Urin von Zidovudin bzw. seinem glukuronierten Metaboliten wurden durch Azithromycin in Einzeldosen von 1000 mg und Mehrfachdosen von 1200 mg und 600 mg Azithromycin kaum beeinflusst. Die Gabe von Azithromycin erhöhte aber die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin (dem klinisch aktiven Metaboliten) in peripheren mononuklearen Blutzellen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar; es könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.
Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P-450:
Azithromycin hat keinen signifikanten Einfluss auf das hepatische Cytochrom P-450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen wie sie bei Erythromycin und anderen Makroliden beobachtet wurden, für Azithromycin nicht erwartet.
Azithromycin führt zu keiner Induktion oder Inaktivierung des hepatischen Cytochrom P-450-Systems über den Cytochrom-Metabolitenkomplex.
Es wurden pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und den folgenden Wirkstoffen, die bekanntlich vorwiegend über das Cytochrom P-450 metabolisiert werden, durchgeführt.
Atorvastatin:
Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin (500 mg täglich) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin (basierend auf einer Analyse der HMG-CoA-Reduktasehemmung). Allerdings wurde bei Patienten, die Azithromycin zusammen mit Statinen erhielten, nach der Markteinführung über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet.
Carbamazepin:
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Versuchspersonen wurden die Serumspiegel von Carbamazepin und seinem aktiven Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin nicht signifikant beeinflusst.
Cimetidin:
In einer pharmakokinetischen Studie, in der die Wirkungen einer Einzeldosis Cimetidin (eingenommen zwei Stunden vor Azithromycin) auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht wurden, konnten keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt werden.
Orale Cumarin-Antikoagulanzien:
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie ergab sich bei gesunden Probanden kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15 mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin.
Es liegen aber seit der Markteinführung Berichte über verstärkte Antikoagulation nach der gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin und oralen Cumarin-Antikoagulanzien vor.
Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, ist die Prothrombinzeit bei Patienten unter einer Behandlung mit Cumarin-Antikoagulanzien verstärkt zu kontrollieren, wenn gleichzeitig Azithromycin verabreicht wird.
Ciclosporin:
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Versuchspersonen, die 500 mg orales Azithromycin täglich über 3 Tage erhielten und denen anschließend eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Körpergewicht Ciclosporin verabreicht wurde, waren die Cmax und AUC0–5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten. Falls die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel indiziert ist, sind die Ciclosporinspiegel zu kontrollieren und gegebenenfalls die Dosis anzupassen.
Efavirenz:
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
Fluconazol:
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin blieben durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol unverändert; es wurde jedoch eine klinisch nicht relevante Verringerung der Cmax (18 %) von Azithromycin festgestellt.
Indinavir:
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Indinavir 800 mg dreimal täglich für 5Tage.
Methylprednisolon:
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.
Midazolam:
Bei gesunden Probanden hatte eine 3-tägige Behandlung mit Azithromycin 500 mg täglich keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis von 15 mg Midazolam.
Nelfinavir:
Nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir im Steady-state (750 mg 3 mal täglich) kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden jedoch keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, sodass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
Rifabutin:
Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keinen Einfluss auf die Serumkonzentrationen der beiden Substanzen.
Unter gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und Rifabutin wurde Neutropenie beobachtet. Neutropenie wurde mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht, ein kausaler Zusammenhang mit der Kombinationsbehandlung konnte aber nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Sildenafil:
Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Hinweise auf einen Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich für 3 Tage) auf die AUC und die Cmax von Sildenafil und seinem Hauptmetaboliten.
Terfenadin:
In pharmakokinetischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf Interaktionen zwischen Azithromycin und Terfenadin. Selten wurde über Fälle berichtet, bei denen die Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen werden konnte, jedoch gab es dafür keinen Beweis.
Theophyllin:
Bei gesunden Probanden, die gleichzeitig Azithromycin und Theophyllin erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktionen.
Triazolam:
Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin 500 mg am 1. Tag bzw. 250 mg am 2. Tag und Triazolam 0,125 mg am 2. Tag im Vergleich zu Placebo und Triazolam keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Triazolam.
Trimethoprim / Sulfamethoxazol (Co-trimoxazol) :
Die gleichzeitige Anwendung von 1200 mg Azithromycin am 7. Tag einer 7-tägigen Behandlung mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Maximalkonzentration, die Gesamtexposition und die Harnausscheidung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Die Serumkonzentrationen von Azithromycin waren dabei ähnlich wie in anderen Untersuchungen.
Chloroquin:
Azithromycin ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und potentiell kardiale Arrhythmien induzieren können, wie z.B. Chloroquin.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine oder nur limitierte Daten (die Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) hinsichtlich der Anwendung von Azithromycin an schwangeren Frauen.
Reproduktionsstudien an Tieren zeigten, dass Azithromycin in die Placenta übergeht, es wurden jedoch keine teratogenen Effekte beobachtet. Es gibt keine adäquaten gut-kontrollierten klinischen Studien, welche die Auswirkungen von
Azithromycin auf Schwangerschaften bei Anwendung an schwangeren Frauen evaluieren. Da Reproduktionsstudien in Tieren nicht immer aussagekräftig für den Menschen sind, ist Azithromycin in der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn der Nutzen das Risiko übersteigt.
Als eine Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Azithromycin während des ersten Trimenons der Schwangerschaft zu vermeiden.
Stillzeit
Limitierte Daten aus der veröffentlichten Literatur zeigen, dass Azithromycin in der Muttermilch vorhanden ist, wobei die geschätzte höchste Mediandosis 0.1 bis 0.7 mg/kg/Tag beträgt.
Schwerwiegende nachteilige Wirkungen von Azithromycin auf die gestillten Säuglinge wurden nicht beobachtet.
Unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Therapienutzens für die Mutter muss entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Azithromycin verzichtet werden soll.
Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten war die Trächtigkeitsrate nach Verabreichung von Azithromycin reduziert. Die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Azithromycin einen direkten Effekt auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen von Patienten hat. Azithromycin kann aber wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen.
Deshalb ist bei Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
4.8 Nebenwirkungen
Die aufgelisteten Nebenwirkungen wurden aufgrund von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung ermittelt und sind in der Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit gelistet.
Zur Klassifizierung der Häufigkeit werden die folgenden Kategorien angewendet:
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000), und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
Bei folgenden Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung besteht möglicherweise oder wahrscheinlich ein Zusammenhang mit Azithromycin:
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Gelegentlich: | Candidamykosen, Vaginitis, Vaginale Infektion, Pneumonie, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Pharyngitis, Gastroenteritis, Atemwegserkrankungen, Rhinitis, Mundsoor |
| Nicht bekannt: | Pseudomembranöse Colitis (siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Blutes und d | es Lymphsystems |
| Gelegentlich: | Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie |
| Nicht bekannt: | Thrombozytopenie, hämolytische Anämie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich: | Angioödem, Überempfindlichkeit |
| Nicht bekannt: | anaphylaktische Reaktion (s. Abschnitt 4.4) |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Gelegentlich: | Anorexie |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Gelegentlich: | Nervosität, Insomnie |
| Selten: | Agitation |
| Nicht bekannt: | aggressives Verhalten, Angstgefühle, Delirium, Halluzinationen |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig: | Kopfschmerzen |
| Gelegentlich: | Benommenheit, Somnolenz, Geschmacksstörungen, Parästhesie |
| Nicht bekannt: | Synkopen, Konvulsionen, Hypästhesien, psychomotorische Hyperaktivität, Geruchsverlust, Geschmacksverlust, Geruchsstörungen, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4) |
| Augenerkrankungen | |
| Gelegentlich: | Sehstörungen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Gelegentlich: | Ohrenerkrankung, Schwindel |
| Selten: | Hörstörungen einschließlich Hörverlust und/oder Tinnitus |
| Herzerkrankungen | |
| Gelegentlich: | Herzklopfen |
| Nicht bekannt: | Torsade de Pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich ventrikulärer Tachykardien, QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4) |
| Gefäßerkrankungen | |
| Gelegentlich: | Hitzewallungen |
| Nicht bekannt: | Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, d | es Brustraums und Mediastinums |
| Gelegentlich: | Dyspnoe, Epistaxis |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | |
| Sehr häufig: | Diarrhoe |
| Häufig: | Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit |
| Gelegentlich: | Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie, Gastritis, Dysphagie, Blähbauch, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Geschwüre im Mund, Speichelüberproduktion |
| Nicht bekannt: | Pankreatitis, Zungenverfärbung |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Gelegentlich: | Hepatitis |
| Selten: | Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus |
| Nicht bekannt: | Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4) selten mit tödlichem Ausgang, fulminante Hepatitis, hepatische Nekrose |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Gelegentlich: | Hautrötung, Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Dermatitis, trockene Haut, Hyperhydrose |
| Selten: | Photosensibilitätsreaktion, akute generalisierte exanthematischer Pustulose (AGEP), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) |
| Nicht bekannt: | Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermaler Nekrolyse (TEN), Erythema multiforme |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewe | bs- und Knochenerkrankungen |
| Gelegentlich: | Osteoarthritis, Myalgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen |
| Nicht bekannt: | Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und | Harnwege |
| Gelegentlich: | Dysurie, Nierenschmerzen |
| Nicht bekannt: | akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
| Gelegentlich: | Metrorrhagie, Erkrankungen der Hoden |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Gelegentlich: | Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Fatigue, Gesichtsödem, Brustschmerzen, Fieber, Schmerzen, periphere Ödeme |
| Untersuchungen | |
| Häufig: | Abnahme der Lymphozyten, Anstieg der Eosinophilen, Abnahme der Bicarbonatkonzentration im Blut, Anstieg der Basophilen, Monozyten und Neutrophilen |
| Gelegentlich: | Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase, Anstieg des Bilirubins im Blut, Erhöhung des Blutharnstoffes und Kreatinins, abnormer Kaliumspiegel, Erhöhung von alkalischer Phosphatase im Blut, Erhöhung von Chlorid, Erhöhung von Glucose, Erhöhung der Blutplättchenzahl, Abnahme von Hämatokrit, Zunahme von Bicarbonat, abnorme Natriumwerte |
| Verletzungen und Vergiftungen | |
| Gelegentlich: | Nachfolgekomplikationen |
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Das Nebenwirkungsprofil bei Einnahme höherer als der empfohlenen Dosierungen entsprach jenem, das bei normalen Dosierungen beobachtet wurde. Bei Überdosierungen sind allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen angezeigt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antibakterielle Wirkstoffe für die systemische Anwendung,
Makrolide, Lincosamide und Streptogramine, Makrolide, Makrolide; ATC – Code: J01FA10
Wirkmechanismus:
Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.
Azithromycin bindet an die 23S-rRNA der 50-S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Es blockiert die Proteinsynthese durch Hemmung des Transpeptidierungs-/Translokationsschritts der Proteinsynthese und durch Hemmung des Zusammenbaus der 50-S-Untereinheit des Ribosoms.
Hieraus resultiert eine hauptsächlich bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK (minimale Hemmkonzentration) des Erregers ab.
Resistenzmechanismen:
Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14– und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
– Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).
– Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.
Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.
Methodik zur Bestimmung der In-vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin: Der Empfindlichkeitstest ist unter Verwendung der Standardlabormethoden, wie etwa vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) beschrieben, durchzuführen. Dazu gehören Dilutionsmethoden (MHK-Bestimmung) und Empfindlichkeitstests unter Verwendung von Platten. Sowohl das CLSI als auch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) liefern Interpretationskriterien für diese Methoden.
Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die In-vitro-Aktivität von Azithromycin in Umgebungsluft zu testen, um einen physiologischen pH des Nährmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO2-Spannungen, wie sie oft für Streptokokken und Anaerobier und gelegentlich für andere Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH des Nährmediums. Dies hat eine nachteiligere Auswirkung auf die feststellbare Wirksamkeit von Azithromycin als auf die anderer Makrolide.
Das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat EmpfindlichkeitsBreakpoints für Azithromycin basierend auf der MHK-Bestimmung festgelegt. Die Empfindlichkeitskriterien gemäß EUCAST sind in der folgenden Tabelle angeführt.
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte ____________
| Erreger | Empfindlich | Resistent |
| Staphylococcus spp.1 | < 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)1 | < 0,25 mg/l | > 0,5 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae | < 0,25 mg/l | > 0,5 mg/l |
| Moraxella catarrhalis1 | < 0,25 mg/l | > 0,5 mg/l |
| Neisseria gonorrhoeae2 | < 0,25 mg/l | > 0,5 mg/l |
1 Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin verwendet werden.
2 Grenzwerte beziehen sich auf eine Einzelgabe von 2 g in Monotherapie.
Wirkungsspektrum:
Die Häufigkeit einer Resistenz kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schwerwiegenden Infektionen. Gegebenenfalls ist ein Experte zu Rate zu ziehen, wenn eine lokale Resistenz so häufig auftritt, dass die Sinnhaftigkeit einer Anwendung von Azithromycin bei einigen Arten von Infektionen zumindest fraglich erscheint.
Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Isolaten. Wie bereits erwähnt, verursachen einige ribosomale Modifikationen eine Kreuzresistenz gegenüber anderen Klassen von Antibiotika, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überschneiden:
Es existieren Kreuzresistenzen zu Lincosamiden (einschließlich Clindamycin) und zu Gruppe-B-Streptograminen (wie zum Beispiel die Quinupristin-Komponente von Quinupristin/Dalfopristin). Eine Reduktion der Makrolidempfindlichkeit hat sich im Laufe der Zeit vor allem bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus gezeigt und wurde auch bei Viridansstreptokokken und Streptococcus agalactiae beobachtet.
Erreger, die sich üblicherweise als empfindlich gegenüber Azithromycin erweisen und Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -Studien (Stand: Februar 2018):
Üblicherweise empfindliche Spezies___________________________________________________
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_____________________________________________
Mycobacterium avium °____________________________________________________________
Streptococcus pyogenes__________________________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_____________________________________________
Haemophilus influenzae $_________________________________________________________________
Legionella pneumophila °_____________________________________________________________
Moraxella catarrhalis____________________________________________________________________
Neisseria gonorrhoeae___________________________________________________________________
Andere Mikroorganismen_______________________________________________________
Chlamydia trachomatis °_________________________________________________________________
Chlamydophila pneumoniae °
Mycoplasma pneumoniae °_______________________________________________________
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können ___________________________________________________________________
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_____________________________________________
Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)_________________________________________________
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +________________________________________________
Staphylococcus epidermidis_______________________________________________________________
Staphylococcus haemolyticus_____________________________________________________________
Staphylococcus hominis__________________________________________________________________
Streptococcus agalactiae_____________________________________________________________________
Streptococcus pneumoniae n___________________________________________________________</em>
Von Natur aus resistente Spezies______________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_____________________________________________
Escherichia coli_____________________________________________________________________________
Klebsiella spp.___________________________________________________________________________________
Pseudomonas aeruginosa ___________________________________________________________
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
n Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10%.
Kardiale Elektrophysiologie:
Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Parallelstudie an 116 gesunden Personen untersucht, die entweder Chloroquin (1000 mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 mg, 1000 mg und 1500 mg einmal täglich) erhielten. Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin führte zu einer dosis- und konzentrationsabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug die maximale mittlere Verlängerung des QTcF (Obergrenze des 95% Konfidenzintervalls) bei gleichzeitiger Verabreichung von 500 mg bzw. 1000 mg bzw. 1500 mg Azithromycin 5 (10) ms bzw. 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.
Nach der Bewertung der bei Kindern durchgeführten Studien, wird die Anwendung von Azithromycin zur Behandlung von Malaria nicht empfohlen, weder als Monotherapie noch in Kombination mit auf Chloroquin oder Artemisinin basierenden Arzneimitteln. Es konnte nicht gezeigt werden, dass Azithromycin den zur Behandlung von unkomplizierter Malaria empfohlenen Malariamedikamenten, nicht unterlegen ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Azithromycin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Maximale Blutspiegel werden nach 2 – 3 Stunden erreicht.
Verteilung:
Die Verteilung im Körper ist sehr gut, wobei im Gewebe bis zu 50fach höhere Konzentrationen als im Plasma erreicht werden. Sehr hohe Antibiotika-Konzentrationen werden in der Galle erreicht. Dieses für Antibiotika allgemein ungewöhnliche Verteilungsverhalten beruht auf einer sehr hohen Anreicherung von Azithromycin in Lysosomen. In Untersuchungen an Tieren konnte gezeigt werden, dass Phagozyten Azithromycin in großen Mengen aufnehmen, sodass am Ort der Infektion besonders hohe Antibiotikakonzentrationen erreicht werden.
Biotransformation und Elimination:
Azithromycin wird stark metabolisiert, ohne dabei Zwischenprodukte mit wesentlicher antimikrobieller Aktivität zu bilden. Nur etwa 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Halbwertzeit der Ausscheidung beträgt 2 – 4 Tage.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen:
Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Personen (> 65 Jahre) zeigen, dass die AUC-Werte um durchschnittlich 29 %, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37,5 % höher liegen als bei jüngeren Personen (< 40 Jahre). Da diese Unterschiede klinisch bedeutungslos sind, ist eine Dosisanpassung nicht nötig.
Pharmakokinetische Untersuchungen an Kindern (6 – 15 Jahre) zeigen, dass die AUC-Werte (0 – 24 h) lediglich 13 % höher liegen als bei Erwachsenen (22 – 39 Jahre). Der durchschnittliche Tmax-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese geringfügigen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Saft).
Leberinsuffizienz:
Bei einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung unterschied sich die SerumPharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachanwendung fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin-Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, ist Azithromycin bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht zu empfehlen.
Niereninsuffizienz:
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 1 g unretardiertem Azithromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (GFR 10 – 80 ml/min). Statistisch signifikante Unterschiede von AUC0–120 (11,7 mcg.h/ml vs. 8,8 mcg.h/ml), Cmax (1,6 mcg/ml vs. 1,0 mcg/ml) und CLr (0,2 ml/min/kg vs. 2,3 ml/min/kg) wurden zwischen der Gruppe mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min) und der Gruppe mit normaler Nierenfunktion festgestellt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde nach der Verabreichung von Mehrfachdosen von Azithromycin in verschiedenen Geweben (z.B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieses Befundes für Tiere und Menschen ist nicht bekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern : Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), vorverkleisterte Stärke, Crospovidon, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat
Tablettenfilm : Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid (E 171), Triacetin, Lactose-Monohydrat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Es sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung (PVC/Aluminium-Blister) zu 3 Stück.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.
A-8054 Graz
E-Mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–28407
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
23.07.2009 / 17.12.2014
10. STAND DER INFORMATION
März 2022
Mehr Informationen über das Medikament Azithromycin Genericon 500 mg Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28407
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich