Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Atanto 125 mg Hartkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Atanto 125 mg Hartkapseln
Atanto 80 mg Hartkapseln
Atanto 125 mg/80 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Hartkapsel Atanto 125 mg enthält 125 mg Aprepitant.
Eine Hartkapsel Atanto 80 mg enthält 80 mg Aprepitant.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Eine 125-mg-Hartkapsel enthält 125 mg Sucrose und 0,00026 mmol (0,006 mg) Natrium.
Eine 80-mg-Hartkapsel enthält 80 mg Sucrose und 0,00022 mmol (0,005 mg) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die 125-mg-Hartkapseln sind opake Hartgelatinekapseln Größe 1 mit rosa Oberteil und weißem Unterteil und Aufdruck „125 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Unterteil.
Die 80-mg-Hartkapseln sind opake Hartgelatinekapseln Größe 2 mit weißem Unter- und Oberteil und Aufdruck „80 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Unterteil.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
Atanto 125 mg/80 mg wird als Teil einer Kombinationstherapie angewendet (siehe Abschnitt 4.2).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Atanto wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3-Antagonisten einschließt, angewendet.
Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg oral einmal täglich eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1, und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg oral einmal täglich morgens.
Folgende Schemata werden bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogener Chemotherapie empfohlen:
Therapieschema bei hoch emetogener Chemotherapie:
| Tag 1 | Tag 2 | Tag 3 | Tag 4 | |
| Atanto | 125 mg oral | 80 mg oral | 80 mg oral | -- |
| Dexamethason | 12 mg oral | 8 mg oral | 8 mg oral | 8 mg oral |
| 5-HT3-Antagonist | 5-HT3-Antagonist in Standarddosierung. Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation des gewählten 5-HT3-Antagonisten | -- | -- | -- |
| Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag | sowie an den T | agen 2 bis 4 | ||
morgens gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.
Therapieschema bei moderat emetogener Chemotherapie:
| Tag 1 | Tag 2 | Tag 3 | |
| Atanto | 125 mg oral | 80 mg oral | 80 mg oral |
| Dexamethason | 12 mg oral | -- | -- |
| 5-HT3-Antagonist | 5-HT3-Antagonist in Standarddosierung. Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation des gewählten 5-HT3-Antagonisten | -- | -- |
Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Atanto wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas angewendet, das einen 5-HT3-Antagonisten enthält. Die empfohlene Dosis Atanto Hartkapseln beträgt 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg oral an den Tagen 2 und 3. Atanto wird eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an den Tagen 1, 2 und 3 verabreicht. Falls an den Tagen 2 und 3 keine Chemotherapie gegeben wird, sollte Atanto morgens angewendet werden. Die Empfehlungen zur Dosierung des ausgewählten 5-HT3-Antagonisten können der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) entnommen werden. Falls ein Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, gleichzeitig mit Atanto angewendet wird, sollten nur 50 % der üblichen Dosis des Kortikosteroids gegeben werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit der 80-mg- und 125-mg-Hartkapseln bei Kindern unter 12 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Allgemein
Die Datenlage zur Wirksamkeit in Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3-Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung in Kombination mit Kortikosteroiden siehe Abschnitt 4.5. Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten.
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Geschlecht
Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder für Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine klinischen Daten zur Verfügung.
Aprepitant muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden.
Atanto kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung
Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine Daten zur Verfügung. Atanto muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
CYP3A4-Interaktionen
Atanto darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit oral verabreichten Wirkstoffen behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Mutterkornalkaloid-Derivate, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus muss eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.
Gleichzeitige Anwendung mit Warfarm (CYP2C9-Substrat)
Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss die INR (International Normalized Ratio) während der Therapie mit Atanto und innerhalb von 14 Tagen nach jeder 3-Tages-Therapie mit Atanto engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von Atanto vermindert sein. Daher sollten während der Behandlung mit Atanto sowie noch 2 Monate im Anschluss an die letzte Dosis Atanto alternative, nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile
Atanto Hartkapseln enthalten Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Atanto Hartkapseln enthalten Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, das heißt, es ist praktisch natriumfrei.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aprepitant (125 mg/80 mg) ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4. Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Während der Therapie mit Atanto wird CYP3A4 gehemmt. Nach Beendigung der Therapie verursacht Atanto vorübergehend eine leichte Induktion von CYP2C9, CYP3A4 sowie der Glukuronidierung. Eine Wechselwirkung zwischen Aprepitant und dem P-Glykoprotein-Transporter ist, in Anbetracht der fehlenden Wechselwirkung zwischen Aprepitant und Digoxin, nicht anzunehmen.
Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe CYP3A4-Hemmung
Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant (125 mg/80 mg) die Plasmakonzentrationen anderer über CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Wirkstoffe erhöhen. Die Gesamtexposition oral verabreichter CYP3A4-Substrate kann während der 3-Tage-Therapie mit Atanto bis etwa zum 3-Fachen ansteigen; bei intravenös verabreichten CYP3A4-Substraten ist eine geringere Wirkung von Aprepitant auf die Plasmakonzentrationen zu erwarten. Atanto darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe führen und möglicherweise nachfolgend schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atanto und oral verabreichten Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kortikosteroide
Dexamethason: Die üblichen oralen Dexamethason-Dosen sollten bei einer Kombination mit Atanto im 125-mg/80-mg-Therapieschema um ca. 50 % verringert werden. Die Dexamethason-Dosen in klinischen Studien zu Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie wurden unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen des Wirkstoffs ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2). Aprepitant als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1 und Aprepitant in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2 bis 5 führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der AUC von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, auf das 2,2-Fache.
Methylprednisolon: Bei einer Kombination mit Aprepitant im 125-mg/80-mg-Therapieschema sollte die übliche intravenös verabreichte Dosis von Methylprednisolon um ca. 25 % und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50 % verringert werden. Aprepitant als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat, auf das 1,3-Fache an Tag 1 und das 2,5-Fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon gleichzeitig intravenös in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und 3 verabreicht wurde.
Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Einnahme von Aprepitant aufgrund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt ist bei oral verabreichtem Methylprednisolon vermutlich ausgeprägter.
Chemotherapeutika
In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant, im Therapieschema mit 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 intravenös verabreichtem Docetaxel oder von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös verabreichtem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral verabreichter CYP3A4-Substrate größer ist als auf die intravenös verabreichter CYP3A4-Substrate, kann eine Interaktion mit oral verabreichten Chemotherapeutika, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Etoposid, Vinorelbin), nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die ganz oder teilweise über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel erhalten, wird zur Vorsicht geraten und eine zusätzliche Überwachung kann angebracht sein (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden Fälle von Neurotoxizität, einer potenziellen Nebenwirkung von Ifosfamid, nach gleichzeitiger Verabreichung von Aprepitant und Ifosfamid berichtet.
Immunsuppressiva
Während des 3-Tage-CINV-Therapieschemas ist ein vorübergehender moderater Anstieg, gefolgt von einem leichten Abfall der Exposition von Immunsuppressiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus), zu erwarten. In Anbetracht der kurzen Dauer des 3-Tage-Therapieschemas und der zeitabhängig begrenzten Änderungen der Exposition wird eine Dosisreduktion der Immunsuppressiva während der 3 Tage gemeinsamen Verabreichens mit Atanto nicht empfohlen.
Midazolam
Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Atanto (125 mg/80 mg) mit diesen Arzneimitteln zu berücksichtigen.
Aprepitant vergrößerte die AUC von Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, auf das 2,3Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5, wenn Midazolam in einer oralen Einzeldosis von je 2 mg an Tag 1 und 5 im Rahmen eines Therapieschemas mit Atanto in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2–5 verabreicht wurde.
In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde Aprepitant in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht und 2 mg Midazolam wurden intravenös vor der 3-Tage-Therapie mit Aprepitant sowie an den Tagen 4, 8 und 15 verabreicht.
Aprepitant vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von Midazolam um 19 % an Tag 8 bzw. um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
In einer dritten Studie mit intravenöser und oraler Anwendung von Midazolam wurde Aprepitant in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, zusammen mit Ondansetron in einer Dosis von 32 mg an Tag 1 und mit Dexamethason in einer Dosis von 12 mg an Tag 1 und 8 mg an den Tagen 2–4. Diese Kombination (d. h. Aprepitant, Ondansetron und Dexamethason) verringerte die AUC von oralem Midazolam um 16 % an Tag 6, um 9 % an Tag 8, um 7 % an Tag 15 und um 17 % an Tag 22. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant erachtet.
Eine weitere Studie wurde mit intravenös verabreichtem Midazolam und Aprepitant abgeschlossen: Eine Stunde nach oraler Gabe einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant wurden 2 mg Midazolam intravenös verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam wurde 1,5-fach erhöht. Dieser Effekt wurde als nicht klinisch relevant erachtet.
Induktion
Aprepitant kann als leichter Induktor von CYP2C9, CYP3A4 und der Glukuronidierung für zwei Wochen nach Therapiebeginn die Plasmakonzentrationen der Substrate, die über diese Stoffwechselwege eliminiert werden, verringern. Dieser Effekt ist möglicherweise erst nach Ende der 3-tägigen Therapie mit Atanto bemerkbar. Bei CYP2C9– und CYP3A4-Substraten ist die Induktion vorübergehend. Sie erreicht ihren maximalen Effekt 3–5 Tage nach Ende der 3-Tage-Therapie mit Atanto. Der Effekt hält einige Tage an, nimmt danach langsam ab und ist 2 Wochen nach Ende der Aprepitant-Therapie klinisch unbedeutend. Eine leichte Induktion der Glukuronidierung wird nach 7tägiger Einnahme von 80 mg Aprepitant oral ebenfalls beobachtet. Hinsichtlich der Wirkungen auf CYP2C8 und CYP2C19 sind keine Daten vorhanden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Warfarin, Acenocumarol, Tolbutamid, Phenytoin oder andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen über CYP2C9 metabolisiert werden, in diesem Zeitraum angewendet werden.
Warfarin
Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss während einer Therapie mit Atanto und in den 2 Wochen nach jeder 3-Tage-Therapie mit Atanto bei Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn gesunde
Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, eine Einzeldosis Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 erhielten, wurde an Tag 3 keine Wirkung von Aprepitant auf die AUC von R(+)- oder S(-)-Warfarin festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzentration von S(-)-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Aprepitant um 34 % ab, begleitet von einer Verringerung der INR um 14 %.
Tolbutamid
Aprepitant, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 gegeben, verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9-Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28 % an Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tage-Therapie mit Aprepitant sowie an den Tagen 4, 8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral verabreicht wurde.
Hormonale Kontrazeptiva
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach einer Therapie mit Atanto vermindert sein. Alternative, nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit Atanto und während der 2 Monate nach der letzten Dosis Atanto ergriffen werden.
In einer klinischen Studie wurde an den Tagen 1 bis 21 je eine Einzeldosis eines Ethinylestradiol und Norethindron enthaltenden oralen Kontrazeptivums zusammen mit Aprepitant in einem Therapieschema mit 125 mg an Tag 8 und 80 mg/Tag an den Tagen 9 und 10 sowie Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 8 und Dexamethason oral 12 mg an Tag 8 und 8 mg/Tag an den Tagen 9, 10 und 11 verabreicht. In dieser Studie sanken an den Tagen 9 bis 21 die EthinylestradiolMinimalkonzentrationen um 64 % und die Norethindron-Minimalkonzentrationen um bis zu 60 %.
5-HT3-Antagonisten
In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (aktiver Metabolit von Dolasetron).
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atanto mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität inhibieren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Proteaseinhibitoren) sollte man Vorsicht walten lassen, da durch die Kombination um das Mehrfache erhöhte Plasmakonzentrationen von Aprepitant zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von Atanto mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität stark induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte vermieden werden, da die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt und damit möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Atanto.
Eine gleichzeitige Einnahme von Atanto mit pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, wird nicht empfohlen.
Ketoconazol
Die Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 5 eines 10-tägigen Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) pro Tag vergrößerte die AUC von Aprepitant auf das ca. 5-Fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von Aprepitant auf das ca. 3Fache.
Rifampicin
Die Anwendung einer 375-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 9 eines 14-tägigen Therapieschemas von 600 mg Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) pro Tag verkleinerte die AUC von Aprepitant um 91 % und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68 %.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach Einnahme von Atanto vermindert sein. Alternative, nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit Atanto und während der 2 Monate nach der letzten Dosis Atanto ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Schwangerschaft
Für Aprepitant liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Das reproduktionstoxische Potenzial von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da in Tierstudien kein höheres Expositionsniveau als beim Menschen unter therapeutischer Exposition einer Dosis von 125 mg/80 mg erreicht werden konnte. Diese Studien zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Potenzielle Auswirkungen der Veränderungen der NeurokininRegulation auf die Reproduktion sind unbekannt. Atanto darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.
Stillzeit
Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit Atanto Stillen nicht empfohlen.
Fertilität
Das Potenzial für Auswirkungen von Aprepitant auf die Fertilität konnte nicht vollständig bestimmt werden, da in Tierstudien kein höheres Expositionsniveau erreicht wurde als beim Menschen unter therapeutischer Exposition. Diese Fertilitätsstudien zeigten keinen direkt oder indirekt schädlichen Effekt bezüglich Paarungsverhalten, Fertilität, embryonaler/fetaler Entwicklung oder Anzahl und Beweglichkeit der Spermien (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Atanto kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Schwindel und Abgeschlagenheit können nach der Einnahme von Atanto auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 6.500 Erwachsenen in mehr als 50 Studien sowie in 2 pivotalen pädiatrischen klinischen Studien an 184 Kindern und Jugendlichen untersucht.
Bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden: Schluckauf (4,6 % vs. 2,9 %), erhöhte Alaninaminotransferase(ALT)-Werte (2,8 % vs. 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % vs. 2,0 %), Obstipation (2,4 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0 % vs. 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % vs. 0,5 %). Die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Aprepitant-Therapie bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurde, war Abgeschlagenheit (1,4 % vs. 0,9 %).
Bei emetogener Chemotherapie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden, Schluckauf (3,3 % vs. 0,0 %) und Hitzegefühl (1,1 % vs. 0,0 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden in einer gepoolten Analyse von HEC- und MEC-Studien unter Aprepitant häufiger als unter Standardtherapie bei Erwachsenen oder bei Kindern und Jugendlichen oder nach Markteinführung beobachtet. Die in der Tabelle dargestellten Häufigkeitskategorien basieren auf den Studien an Erwachsenen; die in pädiatrischen Studien beobachteten Häufigkeiten waren ähnlich oder geringer, sofern in der Tabelle nicht anders angegeben. Einige bei Erwachsenen weniger häufige Nebenwirkungen wurden in den pädiatrischen Studien nicht beobachtet.
Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candidiasis, Staphylokokkeninfektion | selten |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | febrile Neutropenie, Anämie | gelegentlich |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen | nicht bekannt |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | verminderter Appetit | häufig |
| Polydipsie | selten | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Angstgefühl | gelegentlich |
| Orientierungsstörung, euphorische Stimmung | selten | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | häufig |
| Schwindelgefühl, Somnolenz | gelegentlich | |
| kognitive Störung, Lethargie, Geschmacksstörung | selten | |
| Augenerkrankungen | Konjunktivitis | selten |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | selten |
| Herzerkrankungen | Palpitationen | gelegentlich |
| Bradykardie, kardiovaskuläre Erkrankungen | selten | |
| Gefäßerkrankungen | Hitzewallungen/Hitzegefühl | gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Schluckauf | häufig |
| Schmerzen im Oropharynx, Niesen, Husten, sinubronchiales Syndrom, Rachenreizung | selten | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Obstipation, Dyspepsie | häufig |
| Aufstoßen, Übelkeit1', Erbrechen1, gastroösophageale Refluxerkrankung, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz | gelegentlich | |
| Ulcus duodeni mit Perforation, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, harter Stuhl, neutropenische Kolitis | selten | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag, Akne | gelegentlich |
| Photosensibilitätsreaktion, Hyperhidrosis, Seborrhö, Hautläsion, Hautausschlag mit Juckreiz, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse | selten | |
| Pruritus, Urtikaria | nicht bekannt | |
| Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen | Muskelschwäche, Muskelspasmen | selten |
| Erkrankungen der Nieren und der Harnwege | Dysurie | gelegentlich |
| Pollakisurie | selten | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am | Abgeschlagenheit | häufig |
| Asthenie, Unwohlsein | gelegentlich |
| Verabreichungsort | Ödeme, thorakale Beschwerden, Gangstörungen | selten |
| Untersuchungen | erhöhte ALT-Werte | häufig |
| erhöhte AST-Werte, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Blut | gelegentlich | |
| Erythrozyturie, Natriumwerte im Blut erniedrigt, Gewichtsabnahme, erniedrigte Neutrophilenzahl, Harnzucker positiv, vermehrte Urinausscheidung | selten |
■^Übelkeit und Erbrechen waren in den ersten 5 Tagen nach Chemotherapie Wirksamkeitsparameter und wurden erst danach als Nebenwirkungen berichtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungsprofile bei Erwachsenen entsprachen in der jeweiligen Studienverlängerung der HEC- und MEC-Studien bei bis zu 6 weiteren Therapiezyklen im Allgemeinen denen im 1. Therapiezyklus.
In einer zusätzlichen aktiv kontrollierten klinischen Studie mit 1.169 erwachsenen Patienten, die Aprepitant und HEC erhielten, war das Nebenwirkungsprofil mit dem in anderen HEC-Studien mit Aprepitant grundsätzlich vergleichbar.
Weitere Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten unter Behandlung mit Aprepitant bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) mit größerer Häufigkeit als unter Ondansetron beobachtet: Schmerzen im Oberbauch, veränderte Darmgeräusche, Obstipation*, Dysarthrie, Dyspnoe, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, sensorische Störungen, Magenbeschwerden, Subileus*, reduzierte Sehschärfe, Giemen.
*Bei Patienten unter höherer Aprepitant-Dosis beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung sollte Atanto abgesetzt und die üblichen unterstützenden Maßnahmen sowie eine Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis möglicherweise nicht erfolgreich.
Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Andere Antiemetika ATC-Code: A04AD12
Aprepitant ist ein selektiver, hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor-Antagonist.
3-Tage-Therapieschema mit Aprepitant bei Erwachsenen
In 2 randomisierten, doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 erwachsenen Patienten unter Chemotherapie einschließlich Cisplatin > 70 mg/m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Placebo plus Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2-mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen. Obwohl in den klinischen Studien Ondansetron in einer Dosis von 32 mg intravenös angewendet wurde, stellt dies nicht mehr die empfohlene Dosierung dar. Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten für eine geeignete Dosierungsempfehlung.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungsgruppe und -phase) – 1. Zyklus
| Aprepitant-Therapieschema (N = 521) ' | Standardtherapie (N = 524) ' | Differenzen* | ||
| % | % | % | (95%-KI) | |
| ZUSAMMENGESETZTE MESSPARAMETER | ||||
| Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) | ||||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0, 25,8) |
| 0–24 Stunden | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9, 17,6) |
| 25–120 Stunden | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5, 26,1) |
| EINZELNE MESSPARAMETER | ||||
| Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher antiemetischer Notfallmedikation) | ||||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4, 28,0) |
| 0–24 Stunden | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0, 17,5) |
| 25–120 Stunden | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0, 28,2) |
| Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer S | kala von 0–100 mm) | |||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6, 12,8) |
| 25–120 Stunden | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5, 12,6) |
Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitender Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen („odds ratios“ und logistische Regressionsmodelle) mit einbezogen.
'Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen; für einen Patienten unter Standardtherapie liegen nur Daten der verzögerten Phase vor, er wurde von der Gesamtanalyse und der Analyse der akuten Phase ausgeschlossen.
Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der Kaplan-Meier-Kurve in Abb. 1 dargestellt.
Abbildung 1
Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie ohne Emesis bei Zyklus 1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Zeit (Stunden)
Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der beiden Studien beobachtet.
Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 erwachsene Patienten an einer MehrfachzyklenStudienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig erhalten.
In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurden insgesamt 866 erwachsene Patienten (864 Frauen, 2 Männer) eingeschlossen, die eine Chemotherapie mit 750–1.500 mg/m2 Cyclophosphamid oder mit 500–1.500 mg/m2 Cyclophosphamid und Doxorubicin (< 60 mg/m2) oder mit Epirubicin (< 100 mg/m2) erhielten. Die Patienten wurden mit Aprepitant nach einem Therapieschema in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason (siehe Abschnitt 4.2) im Vergleich zu einem Standardtherapieschema (Placebo plus 8 mg Ondansetron oral [2-mal an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3] plus 20 mg Dexamethason oral an Tag 1) behandelt.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus.
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Prozent der erwachsenen Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungsgruppe und -phase) – 1. Zyklus
Moderat emetogene Chemotherapie
| Aprepitant-Therapieschema (N = 433)t | Standardtherapie (N = 424) | Differenzen | ||
| % | % | % | (95% KI) | |
| ZUSAMMENGESETZTE MESSPARAMETER | ||||
| Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) | ||||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6, 15,0) |
| 0–24 Stunden | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7, 12,7) |
| 25–120 Stunden | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (—0,4, 13,0) |
| EINZELNE MESSPARAMETER | ||||
| Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher antiemetischer Notfallmedikation) | ||||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8, 23,2) |
| 0–24 Stunden | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1, 15,3) |
| 25–120 Stunden | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9, 17,5) |
| Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer S | kala von 0–100 mm) | |||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (—1,3, 11,9) |
| 0–24 Stunden | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (—4,2, 6,8) |
| 25–120 Stunden | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (—2,6, 10,3) |
Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Alter (< 55 Jahre, > 55 Jahre) und Studiengruppe ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen („odds ratios“ und logistische Regressionsmodelle) mit einbezogen.
t Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen.
Im Rahmen dieser Studie nahmen 744 erwachsene Patienten an einer MehrfachzyklenStudienverlängerung mit bis zu 3 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig erhalten.
In einer zweiten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallelarmigen klinischen Studie wurde das Aprepitant-Therapieschema mit der Standardtherapie bei 848 erwachsenen Patienten (652 Frauen, 196 Männer) unter einem Chemotherapieregime, das jegliche intravenöse Dosen Oxaliplatin, Carboplatin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Daunorubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid intravenös (< 1.500 mg/m2) oder Cytarabin intravenös (> 1 g/m2) mit einbezog, verglichen. Die Patienten unter dem Aprepitant-Regime erhielten eine Chemotherapie aufgrund unterschiedlicher Tumorarten, darunter 52 % mit Brustkrebs, 21 % mit gastrointestinalen Tumoren einschl. kolorektalem Karzinom, 13 % mit Lungenkrebs und 6 % mit gynäkologischen Tumoren. Das Aprepitant-Regime in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason (siehe Abschnitt 4.2) wurde mit der Standardtherapie (Placebo in Kombination mit Ondansetron 8 mg oral [zweimal an Tag 1 und alle 12 Stunden an den Tagen 2 und 3] plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1) verglichen.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender primärer und wichtiger sekundärer Endpunkte beurteilt: kein Erbrechen während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie), Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit des Aprepitant-Regimes bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV), vollständiges Ansprechen (definiert als kein Erbrechen und keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie). Darüber hinaus wurde „keine signifikante Übelkeit im Gesamtzeitraum (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie)“ als ein
Studienendpunkt gewertet und in der akuten und verzögerten Phase in die Post-Hoc-Analyse eingeschlossen.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienergebnisse ist in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Prozent der erwachsenen Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungsgruppe und –
phase) Studie 2 – Zyklus 1
Moderat emetogene Chemotherapie
| Aprepitant-Therapieschema (N = 425) | Standardtherapie (N = 406) | Differenzen | ||
| % | % | % | (95% KI) | |
| Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) | ||||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9, 18,9) |
| 0–24 Stunden | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0, 13,8) |
| 25–120 Stunden | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5, 16,3) |
| Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs weiterer antiemetischer Notfallmedikation) | ||||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9, 20,3) |
| 0–24 Stunden | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9, 12,7) |
| 25–120 Stunden | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1, 17,1) |
| Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer S | kala von 0–100 mm) | |||
| Gesamt (0–120 Stunden) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0, 13,4) |
| 0–24 Stunden | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2, 9,0) |
| 25–120 Stunden | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (—0,7, 11,5) |
Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und Gebiet ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen unter Anwendung logistischer Modelle mit einbezogen.
Der Vorteil der Aprepitant-Kombinationstherapie in der Studiengesamtpopulation entstand hauptsächlich durch die Ergebnisse der Patienten, die unter Standardregime schlecht kontrolliert waren, wie beispielsweise Frauen, obwohl die Ergebnisse unabhängig von Alter, Geschlecht oder Tumorart zahlenmäßig besser ausfielen. Vollständiges Ansprechen auf das Aprepitant-Regime bzw. die Standardtherapie wurde erreicht bei 209/324 (65 %) bzw. 161/320 (50 %) bei Frauen und 83/101 (82 %) bzw. 68/87 (78 %) bei Männern.
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie, in die 302 Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren) eingeschlossen wurden, die eine moderat oder hoch emetogene Chemotherapie erhielten, wurde das Aprepitant-Regime mit einem Kontrollregime zur Prävention von CINV verglichen. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Regimes wurde nur in einem Zyklus (Zyklus 1) beurteilt. Die Patienten hatten die Möglichkeit, in den nachfolgenden Zyklen Aprepitant unverblindet zu erhalten (optionale Zyklen 2–6), jedoch wurde die Wirksamkeit in diesen optionalen Zyklen nicht bewertet. Das Aprepitant-Regime für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 47) bestand aus Aprepitant-Hartkapseln zu 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Das Aprepitant-Regime für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (> 6 Monate, < 12 Jahre; n = 105) bestand aus Aprepitant-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 3,0 mg/kg (bis 125 mg) an Tag 1 und 2,0 mg/kg (bis 80 mg) an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Das Kontrollregime für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 48) und Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (> 6 Monate, < 12 Jahre; n = 102) bestand aus Placebo anstelle von Aprepitant an den Tagen 1, 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Aprepitant oder Placebo und Ondansetron wurden 1 Stunde bzw. 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie gegeben. Intravenöses Dexamethason war nach Ermessen des Arztes als Teil des antiemetischen Therapieschemas bei pädiatrischen Patienten beider Altersgruppen erlaubt. Bei den pädiatrischen Patienten, die Aprepitant erhielten, war eine Dosisreduktion von Dexamethason (um 50 %) vorgeschrieben. Bei den pädiatrischen Patienten, die mit dem Kontrollregime behandelt wurden, war keine Dosisreduktion verlangt. Von den pädiatrischen Patienten erhielten 29 % im Aprepitant-Regime und 28 % im Kontrollregime Dexamethason als Teil des Regimes in Zyklus 1.
Die antiemetische Wirkung von Aprepitant wurde über einen Zeitraum von 5 Tagen (120 Stunden) nach Beginn der Chemotherapie an Tag 1 untersucht. Als primärer Endpunkt galt das vollständige Ansprechen während der verzögerten Phase (25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie) in Zyklus 1. Die relevanten Studienergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
Anzahl (%) der pädiatrischen Patienten mit vollständigem Ansprechen und ohne Erbrechen (nach
Behandlungsgruppe und -phase) – Zyklus 1 (Intent-to-Treat-Population)
| Aprepitant-Regime n/m (%) | Kontrollregime n/m (%) | |
| PRIMÄRER ENDPUNKT | ||
| Vollständiges Ansprechen – verzögerte Phase | 77/152 (50,7)t | 39/150 (26,0) |
| ANDERE PRÄSPEZIFIZIERTE ENDPUNKTE | ||
| Vollständiges Ansprechen* – akute Phase | 101/152 (66,4)i | 78/150 (52,0) |
| Vollständiges Ansprechen* – Gesamtphase | 61/152 (40,1)t | 30/150 (20,0) |
| Kein Erbrechen§ – Gesamtphase | 71/152 (46,7)t | 32/150 (21,3) |
*Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen oder Würgen oder trockenes Erbrechen und keine Anwendung von Notfallmedikation.
'p < 0,01 im Vergleich zum Kontrollregime
ip < 0,05 im Vergleich zum Kontrollregime
§Kein Erbrechen = kein Erbrechen oder Würgen oder trockenes Erbrechen
n/m = Anzahl der Patienten mit erwünschtem Ansprechen/Anzahl der zum Zeitpunkt eingeschlossenen Patienten.
Akute Phase: 0 bis 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
Wie in der Kaplan-Meier-Kurve in Abbildung 2 dargestellt, war die geschätzte Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen nach Beginn der Chemotherapie unter dem Aprepitant-Regime länger (die geschätzte mediane Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen betrug 94,5 Stunden) als in der Kontrollregime-Gruppe (die geschätzte mediane Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen betrug 26,0 Stunden).
Abbildung 2
Zeitspanne bis zur ersten emetischen Episode von Beginn der Chemotherapie-Gabe in der
Gesamtphase – pädiatrische Patienten – Zyklus 1 (Intent-to-Treat-Population)
Eine Analyse der Wirksamkeit in den Subpopulationen in Zyklus 1 zeigte, dass unabhängig von Alter, Geschlecht, Anwendung von Dexamethason zur antiemetischen Prophylaxe und Emetogenität der Chemotherapie das Aprepitant-Regime hinsichtlich der Endpunkte zum vollständigen Ansprechen eine bessere Kontrolle der Emesis ermöglichte als das Kontrollregime.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Aprepitant zeigt eine nichtlineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.
Resorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Hartkapsel und 59 % für die 125-mg-Hartkapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (tmax) auf. Die orale Einnahme einer Hartkapsel in Verbindung mit einem standardisierten 800-Kcal-Frühstück führte zu einer Zunahme der Aprepitant-AUC von bis zu 40 %. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nichtlinear. Bei jungen gesunden Erwachsenen stieg die AUC0-v zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26 % mehr als dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 betrug die AUC0_24 h (Mittelwert ± SD) ca. 19,6 ± 2,5 pg h/ml an Tag 1 und 21,2 ± 6,3 pg h/ml an Tag 3. Die Cmax betrug 1,6 ± 0,36 pg/ml an Tag 1 und 1,4 ± 0,22 pg/ml an Tag 3.
Verteilung
Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Biotransformation
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant ca.
19 % zu der Radioaktivität bei, die innerhalb von 72 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg [14C]-markiertem Fosaprepitant (einem Prodrug von Aprepitant) im Plasma auftritt, was für ein beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Aprepitant-Metaboliten identifiziert. Die Metabolisierung von Aprepitant erfolgt zum großen Teil über eine Oxidation am Morpholinring und seinen Seitenketten, wobei die entstehenden
Metaboliten nur schwach aktiv sind. In-vitro -Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 und möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert wird.
Elimination
Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem Urin und biliär über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer intravenösen 100-mg-Einzeldosis von [14C]-markiertem Fosaprepitant (einem Prodrug von Aprepitant) wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivität im Urin und 45 % in den Fäzes wiedergefunden.
Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab und reichte im therapeutischen Dosisbereich von ca. 60 bis 72 ml/min. Die terminale Halbwertszeit beträgt nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis zwischen 9 und 13 Stunden.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und je 80 mg an den Tagen 2 bis 5 war die AUC0–24 h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21 % und an Tag 5 ca.
36 % größer bei älteren (> 65 Jahre) als bei jüngeren Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren Erwachsenen an Tag 1 um 10 % und an Tag 5 um 24 % höher als bei jüngeren. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von Atanto erforderlich.
Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant ist die Cmax von Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25 % kürzer als bei Männern und tmax tritt in etwa gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Daher ist für Atanto keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung: Eine leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) beeinflusst die Pharmakokinetik von Aprepitant nicht in klinisch relevantem Ausmaß. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine Schlüsse auf den Einfluss einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant zu. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.
Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde eine Einzeldosis von 240 mg Aprepitant angewendet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sank die Gesamt-AUC0-v von Aprepitant (ungebundene und proteingebundene Form) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse sank die Gesamt-AUC0-v von Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %.
Aufgrund einer leichten Abnahme der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen veränderte sich die AUC des pharmakologisch aktiven ungebundenen Aprepitant von Patienten mit Nierenfunktionsstörung gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse keine Dosisanpassung von Atanto erforderlich.
Kinder und Jugendliche: Im Rahmen eines 3-Tage-Therapieschemas führte die Einnahme von Aprepitant-Hartkapseln (125/80/80 mg) bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten (im Alter zwischen 12 bis 17 Jahren) zu einer AUC0_24 h von über 17 ^g h/ml an Tag 1, mit Konzentrationen (Cmin) am Ende der Tage 2 und 3 von über 0,4 ^g/ml. Die mediane Spitzenplasmakonzentration (Cmax) betrug ungefähr 1,3 ^g/ml an Tag 1 und trat nach etwa 4 Stunden auf.
Im Rahmen eines 3-Tage-Therapieschemas führte die Anwendung von Aprepitant-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (3/2/2 mg/kg) bei der Mehrzahl der Patienten im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (> 6 Monate, < 12 Jahre) zu einer AUC0–24 h von über 17 ^g h/ml an Tag 1, mit Konzentrationen (Cmin) am Ende der Tage 2 und 3 von über 0,1 ^g/ml. Die mediane Spitzenplasmakonzentration (Cmax) betrug ungefähr 1,2 ^g/ml an Tag 1 und trat nach etwa 5 bis 7 Stunden auf.
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei pädiatrischen Patienten (im Alter zwischen 6 Monaten und 17 Jahren) legt nahe, dass Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aprepitant haben.
Konzentrations-Wirkungs-Beziehung
Positronenemissionstomographie(PET)-Untersuchungen unter Verwendung eines hochspezifischen NK1-Rezeptor-Tracers bei gesunden jungen Männern zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und dosis-und plasmakonzentrationsabhängig an NK1-Rezeptoren bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer 3-Tage-Therapie mit Atanto erreichten Plasmakonzentrationen von Aprepitant dazu führen, dass mehr als 95 % der zerebralen NK1-Rezeptoren besetzt sind.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Hierbei sollte jedoch beachtet werden, dass die systemische Exposition bei Nagetieren ähnlich oder sogar niedriger war als die therapeutische Exposition beim Menschen unter 125 mg/80 mg. Insbesondere in Reproduktionsstudien werden die Daten für eine angemessene Risikoabschätzung beim Menschen als unzureichend betrachtet, obwohl mit den beim Menschen vergleichbaren Expositionswerten keine schädlichen Effekte beobachtet wurden.
In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Ratten von Tag 10 bis Tag 63 nach der Geburt behandelt wurden, führte Aprepitant bei weiblichen Tieren ab einer Dosierung von 250 mg/kg zweimal täglich zu einer früheren Öffnung der Vagina und bei männlichen Tieren ab einer Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich zu einer verzögerten präputialen Trennung. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition. Behandlungsbedingte Effekte auf Paarung, Fertilität, embryonales/fetales Überleben oder pathologische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane wurden nicht beobachtet. In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Hunde von Tag 14 nach der Geburt bis Tag 42 behandelt wurden, wurde bei männlichen Tieren bei einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag ein vermindertes Hodengewicht und eine verminderte Größe der Leydig-Zellen beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden ab einer Dosierung von 4 mg/kg/Tag eine Gewichtszunahme des Uterus, eine Hypertrophie von Uterus und Zervix sowie Ödeme in den Vaginalgeweben beobachtet. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition gegenüber Aprepitant. Bei Kurzzeitbehandlung laut empfohlenem Dosisregime sind diese Befunde wahrscheinlich nicht klinisch relevant.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Hartkapselinhalt
Hypromellose
Poloxamer
Sucrose
Mikrokristalline Cellulose
Hartkapselhülle (125 mg)
Gelatine
Natriumdodecylsulfat (E 487)
Titandioxid (E 171)
Eisenoxid rot (E 172)
Hartkapselhülle (80 mg)
Gelatine
Natriumdodecylsulfat (E 487)
Titandioxid (E 171)
Schwarze Drucktinte
Schellack
Eisenoxid schwarz (E 172)
Propylenglycol (E1520)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Atanto ist in einer Faltschachtel mit der entsprechenden Anzahl Blisterpackungen aus OPA/ALU/PVC-Aluminiumfolie zusammen mit einer Gebrauchsinformation verpackt.
Atanto 125 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen verfügbar:
– Aluminiumblisterpackung mit einer 125-mg-Hartkapsel.
– 5 Aluminiumblisterpackungen mit jeweils einer 125-mg-Hartkapsel.
Atanto 80 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen verfügbar:
– Aluminiumblisterpackung mit einer 80-mg-Hartkapsel.
– Packung für eine 2-tägige Behandlung mit zwei 80-mg-Hartkapseln
– 5 Aluminiumblisterpackungen mit jeweils einer 80-mg-Hartkapsel.
Atanto 125 mg und 80 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen verfügbar:
– Packung für eine 3-tägige Behandlung mit einer 125-mg-Hartkapsel und zwei 80-mg-Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str., Pallini, 153 51 Attiki Griechenland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.- Atanto 125 mg Hartkapseln:
Z.Nr.- Atanto 80 mg Hartkapseln:
Z.Nr.- Atanto 125 mg/80 mg Hartkapseln:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2018
Mehr Informationen über das Medikament Atanto 125 mg Hartkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138713
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pharmathen S.A., Dervenakion Str. 6, 15351 Pallini Attiki, Griechenland