Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Zyvoxid 100 mg/5 ml - Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Nach Zubereitung mit 123 ml Wasser enthält 5 ml Suspension 100 mg Linezolid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
5 ml Suspension enthalten auch 1052.9 mg Saccharose, 500 mg Mannit (E-421), 35.0 mg Aspartam (E-951), 11.4 mg Natrium, nicht mehr als 16.8 mg Fructose, nicht mehr als 43.8 mg Sorbit (E-420), 10 mg Natriumbenzoat (E-211), nicht mehr als 1 mg Ethanol, entsprechend 1 mg/5 ml (0.02% w/v).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Weißes bis gelb-oranges Granulat/Pulver mit Orangengeschmack. Kann weiße bis gelb-orange Klumpen oder weiße bis gelb-orange-braune Klumpen enthalten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Nosokomiale Pneumonie
Ambulant erworbene Pneumonie
Zyvoxid ist zur Behandlung der nosokomialen und ambulant erworbenen Pneumonie bei Erwachsenen angezeigt, wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass diese durch empfindliche grampositive Bakterien verursacht werden.
Um zu entscheiden, ob Zyvoxid eine geeignete Behandlung darstellt, sollten die Ergebnisse mikrobiologischer Untersuchungen oder Informationen zur Prävalenz von Resistenzen bei grampositiven Bakterien berücksichtigt werden (entsprechende Organismen siehe Abschnitt 5.1).
Linezolid ist nicht wirksam gegen Infektionen durch gramnegative Erreger. Wenn ein gramnegativer Erreger nachgewiesen oder vermutet wird, muss gleichzeitig eine spezifische Therapie gegen gramnegative Erreger eingeleitet werden.
Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteile (siehe Abschnitt 4.4)
Zur Behandlung von komplizierten Infektionen der Haut- und Weichteile bei Erwachsenen ist Zyvoxid nur angezeigt, wenn eine mikrobiologische Untersuchung zeigt, dass die Infektion durch empfindliche grampositive Bakterien verursacht wird.
Linezolid ist nicht wirksam gegen Infektionen durch gramnegative Erreger. Bei Patienten mit komplizierten Infektionen der Haut und Weichteile, bei denen eine Co-Infektion mit gramnegativen Erregern bekannt ist oder vermutet wird, sollte Linezolid nur angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4). In diesen Fällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen gramnegative Erreger eingeleitet werden.
Eine Linezolid-Therapie sollte nur im stationären Bereich und nach Beratung durch einen einschlägigen Spezialisten, wie z. B. einen Mikrobiologen oder einen Spezialisten für Infektionskrankheiten, begonnen werden.
Die offiziellen Richtlinien zum sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Zyvoxid-Infusionslösung, Filmtabletten oder Suspension zur oralen Anwendung können zur Initialbehandlung eingesetzt werden.
Patienten, die initial mit der parenteralen Darreichungsform behandelt werden, können auf eine der oralen Darreichungsformen umgestellt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist. In solchen Fällen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Linezolid eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 100% besitzt.
Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung bei Erwachsenen:
Die Behandlungsdauer ist abhängig vom Erreger, von der Lokalisierung und dem Schweregrad der Infektion sowie vom klinischen Ansprechen des Patienten.
Die im Folgenden angeführten Empfehlungen zur Behandlungsdauer entsprechen der Behandlungsdauer, die in den klinischen Prüfungen angewendet wurde. Für einige Infektionsarten können kürzere Behandlungen geeignet sein, diese wurden aber nicht in klinischen Prüfungen geprüft.
Die maximale Behandlungsdauer beträgt 28 Tage. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezolid bei einer Anwendungsdauer über 28 Tage hinaus wurde nicht untersucht. (Siehe Abschnitt 4.4).
Bei Infektionen, die mit einer Bakteriämie einhergehen, ist eine Erhöhung der empfohlenen Dosierung bzw. Behandlungsdauer nicht erforderlich.
Die Dosierungsempfehlungen sind für die Infusionslösung und die Tabletten bzw. das Granulat gleich und lauten:
| Infektionen | Dosierung | Behandlungsdauer |
| Nosokomiale Pneumonie | 2-mal täglich 600 mg oral | 10 – 14 aufeinanderfolgende Tage |
| Ambulant erworbene Pneumonie | ||
| Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen | 2-mal täglich 600 mg oral |
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine generelle Empfehlung für eine Dosierung kann jedoch nicht gegeben werden.
Ältere Patienten:
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Schwere Niereninsuffizienz (d. h. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min):
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz die klinische Signifikanz einer höheren Exposition (bis zum Zehnfachen) für die beiden Hauptmetaboliten unbekannt ist, sollte Linezolid bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden und nur wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Da ca. 30% einer Linezolid-Dosis während einer Hämodialyse über 3 Stunden entfernt werden, sollten
Patienten unter derartiger Behandlung Linezolid nach der Dialyse erhalten. Die Hauptmetaboliten von Linezolid werden durch eine Hämodialyse in gewissem Ausmaß entfernt, die Konzentrationen dieser Metaboliten sind aber nach einer Dialyse immer noch erheblich höher als diejenigen, die bei Patienten mit normaler oder leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion beobachtet wurden.
Daher sollte Linezolid bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterziehen, mit besonderer Vorsicht angewendet werden und nur wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegt keine Erfahrung zur Verabreichung von Linezolid an Patienten vor, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (KAPD) oder andere Behandlungen bei Nierenversagen (außer Hämodialyse) erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion:
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen allerdings nur begrenzte klinische Daten vor und es wird empfohlen, Linezolid nur bei solchen Patienten einzusetzen, bei denen der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Die empfohlene Linezolid-Dosis wird 2-mal täglich oral verabreicht.
Verabreichung: Zum Einnehmen
Die Suspension zur oralen Anwendung kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
30 ml der rekonstituierten Suspension enthalten eine 600 mg Dosis (d. h.6 Messlöffel a 5 ml).
Die zubereitete Suspension sieht weiß bis gelb-orange aus.
Die Anleitung für die Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung finden Sie unter Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Linezolid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Linezolid darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die ein Arzneimittel, das die Monoaminoxidasen A oder B hemmt (z.B. Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid) einnehmen oder innerhalb der letzten zwei Wochen eingenommen haben.
Wenn keine Einrichtungen zur engmaschigen Beobachtung und zur Blutdrucküberwachung verfügbar sind, sollte Linezolid nicht an Patienten mit folgender zugrunde liegender klinischer Symptomatik oderfolgender Begleitmedikation verabreicht werden:
Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose, bipolarer Depression, schizoaffektiver Störung, akuten Verwirrtheitszuständen. Patienten, die eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (siehe Abschnitt 4.4), trizyklische Antidepressiva, Serotonin-5 HT1-Rezeptoragonisten (Triptane), direkt oder indirekt wirkende sympathomimetische Wirkstoffe (einschließlich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin und Phenylpropanolamin), blutdrucksteigernde Wirkstoffe (z.B. Epinephrin, Norepinephrin), dopaminerge Wirkstoffe (z.B. Dopamin, Dobutamin), Pethidin oder Buspiron.Tierversuche weisen darauf hin, dass Linezolid und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen können, dementsprechend sollte das Stillen vor Beginn und während einer Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression
Bei mit Linezolid behandelten Patienten wurde über Myelosuppression (einschließlich Anämie,
Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) berichtet. In Fällen, bei denen das Ergebnis bekannt ist, stiegen die betreffenden hämatologischen Parameter nach Absetzen von Linezolid wieder auf die Ausgangswerte an. Das Risiko für diese Auswirkungen scheint mit der Behandlungsdauer zusammenzuhängen. Ältere Patienten, die mit Linezolid behandelt werden, haben möglicherweise ein höheres Risiko für Blutdyskrasien als jüngere. Bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz, ob unter Dialyse oder nicht, kann eine Thrombozytopenie häufiger auftreten. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Blutbildes empfohlen bei Patienten:
mit einer vorbestehenden Anämie, Granulozytopenie oder Thrombozytopenie. die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche den Hämoglobin-Spiegel senken, das Blutbild herabsetzen oder die Thrombozytenzahl oder -funktion nachteilig beeinflussen. mit schwerer Niereninsuffizienz. deren Behandlung mehr als 10 – 14 Tage dauert.Linezolid sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn eine engmaschige Überwachung der Hämoglobin-Spiegel, des Blutbildes und der Thrombozytenzahl möglich ist.
Tritt während einer Linezolid-Behandlung eine signifikante Myelosuppression auf, sollte die Behandlung abgebrochen werden, es sei denn, eine Fortsetzung ist unbedingt erforderlich; in diesem Fall sollten eine eingehende Überwachung des Blutbildes und geeignete Behandlungsmaßnahmen durchgeführt werden.
Darüber hinaus wird empfohlen, das gesamte Blutbild (einschließlich Hämoglobin-Spiegel, Thrombozyten und Gesamt- und Differential-Leukozyten-Zahl) bei Patienten unter Linezolid wöchentlich unabhängig von den Ausgangswerten des Blutbildes zu überwachen.
In Compassionate-Use-Studien wurde bei Patienten, die Linezolid länger als die maximale empfohlene Anwendungsdauer von 28 Tagen erhielten, eine höhere Inzidenz von schwerwiegender Anämie berichtet. Bei diesen Patienten war häufiger eine Bluttransfusion notwendig. Auch seit der Markteinführung wurde über Fälle von Anämie berichtet, bei denen eine Bluttransfusion erforderlich war, wobei dies häufiger bei Patienten, die länger als 28 Tage mit Linezolid behandelt wurden, auftrat.
Seit der Markteinführung wurde über Fälle von sideroblastischer Anämie berichtet. Sofern der Anfangszeitpunkt der Anämie bekannt war, handelte es sich meistens um Patienten, die länger als 28 Tage mit Linezolid behandelt wurden. Nach Beendigung der Linezolid-Therapie bildete sich die Anämie bei den meisten Patienten mit oder ohne gezielte Behandlung vollständig oder teilweise zurück.
Ungleiche Verteilung der Mortalität in einer klinischen Studie bei Patienten mit katheterbedingten grampositiven Blutinfektionen
In einer offenen Studie an schwer kranken Patienten mit Infektionen, bedingt durch intravaskuläre Katheter, wurde bei den mit Linezolid behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Vancomycin/Dicloxacillin/Oxacillin behandelten Patienten eine erhöhte Mortalität [78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)] beobachtet. Der wichtigste Faktor mit Auswirkung auf die Mortalitätsrate war der grampositive Infektionsstatus zu Behandlungsbeginn. Bei Patienten mit Infektionen durch ausschließlich grampositive Erreger war die Mortalitätsrate in beiden Gruppen ähnlich (Odds Ratio 0,96; 95% Konfidenzintervall 0,58 – 1,59), sie war jedoch im Linezolid-Arm bei Patienten mit einem anderen oder gar keinem Erreger zu Behandlungsbeginn (Odds Ratio 2,48; 95% Konfidenzintervall 1,38 – 4,46) signifikant höher (p = 0,0162). Das Ungleichgewicht war während der Behandlung und innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Studienmedikation am größten. Im Linezolid-Arm kam es während der Studie bei einer größeren Anzahl von Patienten zu Infektionen mit gramnegativen Erregern und Todesfällen aufgrund von gramnegativ und polymikrobiell bedingten Infektionen. Daher sollte Linezolid bei Patienten mit komplizierten Infektionen der Haut und Weichteile, bei denen eine Co-Infektion mit gramnegativen Erregern bekannt ist oder vermutet wird, nur angewendet werden, wenn keine alternativen Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.1). In diesen Fällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen gramnegative Erreger eingeleitet werden.
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und Colitis
Antibiotikabedingte Diarrhoe und Colitis, einschließlich pseudomembranöser Colitis und Clostridium difficile -assoziierter Diarrhoe, werden bei nahezu jeder Antibiotikatherapie, einschließlich Linezolid, berichtet und deren Schweregrad kann von einer leichten Diarrhoe bis zu einer lebensbedrohlichen Colitis reichen. Daher ist es wichtig, diese Diagnose in Betracht zu ziehen, wenn Patienten während oder nach einer Behandlung mit Linezolid an schweren Durchfällen leiden. Wenn eine antibiotikabedingte Diarrhoe oder Colitis vermutet oder bestätigt wird, müssen Antibiotika, einschließlich Linezolid, abgesetzt und unverzüglich geeignete therapeutische Maßnahmen initiiert werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in solchen Fällen kontraindiziert.
Laktatazidose
Es liegen Berichte über das Auftreten von Laktatazidose unter der Anwendung von Linezolid vor. Patienten, die während der Behandlung mit Linezolid Anzeichen und Symptome einer metabolischen Azidose aufweisen, wie etwa wiederkehrende Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, niedrige Bicarbonatspiegel oder Hyperventilierung, sollten unverzüglich eine medizinische Beratung einholen. Falls eine Laktatazidose auftritt, müssen die Vorteile einer weiteren Anwendung von Linezolid gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.
Mitochondriale Dysfunktion
Linezolid hemmt die mitochondriale Proteinsynthese. Infolgedessen kann es zu Nebenwirkungen wie Laktatazidose, Anämie und (optische und periphere) Neuropathie kommen; diese Ereignisse treten häufiger auf, wenn die Behandlung über 28 Tage hinausgeht.
Serotonin-Syndrom
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Linezolid und serotonergen Substanzen, einschließlich Antidepressiva, wie z.B. selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Opioide, liegen Spontanmeldungen bezüglich eines Serotonin-Syndroms vor (siehe Abschnitt 4.5). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Linezolid und serotonergen Arzneimitteln, wenn nicht unbedingt notwendig, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich ist, müssen die Patienten sorgfältig im Hinblick auf Symptome eines Serotonin-Syndroms, wie kognitive Funktionsstörungen, Hyperpyrexie, Hyperreflexie und Koordinationsstörungen, beobachtet werden. Wenn solche Symptome auftreten, muss der Arzt erwägen, eines der beiden oder beide Arzneimittel abzusetzen. Wenn das gleichzeitig verabreichte serotonerge Arzneimittel abgesetzt wird, können Absetzsymptome auftreten.
Hyponatriämie und SIADH
Hyponatriämie und/oder das Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonausschüttung (SIADH) wurden bei einigen mit Linezolid behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, den Serumnatriumspiegel bei Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie, wie z. B. bei älteren Patienten oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Natriumspiegel im Blut senken können (z. B. Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid), regelmäßig zu überwachen.
Periphere und optische Neuropathie
Bei Patienten unter einer Behandlung mit Zyvoxid wurde über das Auftreten einer peripheren und optischen Neuropathie sowie einer optischen Neuritis, manchmal bis zum Verlust des Sehvermögens, berichtet, insbesondere wenn sie länger als die empfohlene maximale Anwendungsdauer von 28 Tagen behandelt wurden.
Es sollte allen Patienten nahegelegt werden, Symptome einer Sehverschlechterung, wie etwa Veränderungen der Sehschärfe und der Farbenwahrnehmung, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldstörungen, zu melden. In solchen Fällen ist eine unverzügliche Abklärung mit allfälliger Überweisung an einen Augenarzt erforderlich. Wenn Patienten länger als die empfohlene 28 Tage mit Zyvoxid behandelt werden, sollte ihre Sehfunktion in regelmäßigen Abständen überwacht werden.
Beim Auftreten einer peripheren oder optischen Neuropathie sollte die Behandlung mit Zyvoxid nur weitergeführt werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Wenn Linezolid Patienten verabreicht wird, die antimykobakterielle Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose anwenden bzw. vor kurzem angewendet haben, kann es zu einem erhöhten Risiko für Neuropathien kommen.
Konvulsionen
Unter einer Behandlung mit Zyvoxid wurde über das Auftreten von Konvulsionen berichtet. In den meisten Fällen handelte es sich dabei um Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren für Krampfanfälle. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt über bereits früher aufgetretene Krampfanfälle zu informieren.
Monoaminooxidase-Hemmer
Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver Hemmer der Monoaminooxidase (MAOH); bei Dosierungen, die zur antibakteriellen Therapie angewendet werden, besitzt es jedoch keine antidepressive Wirkung. Es liegen sehr begrenzte Daten aus Interaktionsstudien und zur Sicherheit von Linezolid vor, wenn es bei Patienten angewendet wurde, die aufgrund einer Grunderkrankung und/oder Begleitmedikation durch eine MAO-Hemmung einem Risiko ausgesetzt sein könnten. Daher wird die Anwendung von Linezolid unter diesen Umständen nicht empfohlen, es sei denn, eine engmaschige Beobachtung und Überwachung des Patienten ist möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Anwendung zusammen mit tyraminreicher Nahrung
Den Patienten soll geraten werden, keine großen Mengen an tyraminreicher Nahrung zu sich zu nehmen (siehe Abschnitt 4.5).
Superinfektion
Die Auswirkungen einer Linezolid-Behandlung auf die normale Flora wurden in klinischen Studien nicht untersucht.
Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu einem Überwuchern mit nicht-empfindlichen Organismen führen. Zum Beispiel kam es in klinischen Studien bei etwa 3% der Patienten unter der empfohlenen Linezolid-Dosierung zu einer arzneimittelbedingten Candidiasis. Sollte während der Behandlung eine Superinfektion auftreten, sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten.
Besondere Populationen
Linezolid sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz angewendet werden und nur wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Es wird empfohlen, Linezolid an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur zu verabreichen, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Beeinträchtigung der Fertilität
Linezolid führte bei erwachsenen männlichen Ratten bei Expositionsspiegeln, die in etwa den beim Menschen zu erwartenden entsprechen, zu einer reversiblen Abnahme der Fertilität und induzierte eine abnorme Morphologie der Spermien; die möglichen Auswirkungen von Linezolid auf das männliche Reproduktionssystem des Menschen sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).
Klinische Studien
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezolid bei einer Anwendungsdauer über 28 Tage hinaus wurde nicht untersucht.
In kontrollierten klinischen Studien waren keine Patienten mit diabetischen Fußläsionen, Dekubitus oder ischämischen Schäden, schweren Verbrennungen oder Gangrän eingeschlossen. Aus diesem Grund sind die Erfahrungen mit Linezolid in der Behandlung dieser Erkrankungen begrenzt.
Sonstige Bestandteile
Aspartam
Die zubereitete Suspension zum Einnehmen enthält Aspartam (siehe Abschnitt 2), was eine PhenylalaninQuelle mit einer Äquivalenzdosis von 20 mg/5 ml darstellt. Daher kann diese Darreichungsform für Personen mit einer Phenylketonurie (PKU) schädlich sein. Für Patienten mit einer Phenylketonurie werden Zyvoxid Infusionslösung oder Zyvoxid Filmtabletten empfohlen.
Fructose, Sorbit, Saccharose, Mannit
Die Suspension enthält auch Saccharose, Fructose, Sorbit (eine Quelle für Fructose) und Mannit (siehe Abschnitt 2). Daher sollte die Suspension nicht an Patienten mit seltenen hereditären Problemen einer Fructoseintoleranz (HFI), Glucose-Galactose Stoffwechselstörung oder Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz gegeben werden.
Orale Produkte, die Fructose enthalten, können die Zähne schädigen, wenn sie häufig oder über einen längeren Zeitraum (z. B. über zwei Wochen oder länger) eingenommen werden.
Wegen des Gehaltes an Mannit und Sorbit kann die Suspension eine geringfügig laxative Wirkung zeigen.
Natrium
Das Arzneimittel enthält 11.4 mg Natrium (siehe Abschnitt 2) pro 5 ml Dosis, entsprechend 0.57% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Bei Patienten, die eine Natrium-Diät einhalten, ist der Natriumgehalt zu berücksichtigen.
Natriumbenzoat
Dieses Arzneimittel enthält Natriumbenzoat (siehe Abschnitt 2). Benzoate können den Gehalt an nicht konjugiertem Bilirubin erhöhen, indem sie Bilirubin von Albumin verdrängen, was die Neugeborenengelbsucht verstärken kann. Neonatale Hyperbilirubinämie kann zu Kernikterus (nicht konjugierte Bilirubinablagerungen im Gehirngewebe) und Enzephalopathie führen.
Ethanol
Dieses Arzneimittel enthält nicht mehr als 1 mg Ethanol (siehe Abschnitt 2) pro 5 ml Dosis, was weniger als 0,025 ml Bier oder 0,01 ml Wein entspricht. Die geringe Menge an Ethanol in diesem Arzneimittel hat keine spürbaren Auswirkungen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Monoaminooxidase-Hemmer
Linezolid ist ein reversibler, nicht selektiver Hemmer der Monoaminooxidase (MAO-Hemmer). Es liegen sehr beschränkte Daten aus Interaktionsstudien und zur Sicherheit von Linezolid bei Patienten mit Begleitmedikationen, die das Risiko einer MAO-Hemmung mit sich bringen, vor. Daher wird Linezolid für die Anwendung unter solchen Umständen nicht empfohlen, es sei denn, eine engmaschige Beobachtung und Überwachung des Patienten ist möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Mögliche Interaktionen, die zur Blutdruckerhöhung führen
Bei normotensiven gesunden Probanden verstärkte Linezolid den Blutdruckanstieg, der durch Pseudoephedrin und Phenylpropanolaminhydrochlorid verursacht wurde. Eine gleichzeitige Gabe von Linezolid und entweder Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin führte zu einem mittleren Anstieg des systolischen Blutdrucks um 30 – 40 mm Hg, im Vergleich zu 11 – 15 mm Hg Anstieg unter Linezolid allein, 14 – 18 mm Hg unter Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin allein und 8 – 11 mm Hg unter Placebo. Vergleichbare Studien wurden mit hypertensiven Personen nicht durchgeführt. Es wird empfohlen, Arzneimittel mit einer vasopressiven Wirkung, einschließlich dopaminerger Arzneistoffe, vorsichtig zu titrieren, um das erwünschte Ansprechen bei gleichzeitiger Verabreichung von Linezolid zu erzielen.
Mögliche serotonerge Interaktionen
Die möglichen Arzneistoff-Wechselwirkungen mit Dextrometorphan wurden an gesunden Freiwilligen untersucht. Die Probanden erhielten Dextrometorphan (zwei 20 mg-Dosen im Abstand von 4 Stunden) mit oder ohne Linezolid. Bei normalen Probanden, die Linezolid und Dextromethorphan erhielten, wurden keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms (Verwirrung, Delirium, Unruhe, Tremor, Erröten, Diaphorese und Hyperpyrexie) gesehen.
Erfahrungen seit der Markteinführung: es wurde bei einem Patienten während der Behandlung mit Linezolid und Dextromethorphan über das Auftreten von Symptomen eines Serotonin-Syndroms berichtet, die zu einem Abbruch beider Medikationen führte.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Linezolid und serotonergen Substanzen, einschließlich Antidepressiva wie z.B. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Opioide, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und im Abschnitt 4.4 wird beschrieben, wie Patienten, bei denen eine gleichzeitige Behandlung mit Linezolid und serotonergen Arzneimitteln unbedingt notwendig ist, betreut werden müssen.
Anwendung zusammen mit tyraminreicher Nahrung
Bei Probanden, die sowohl Linezolid als auch weniger als 100 mg Tyramin erhielten, wurden keine signifikanten Auswirkungen auf den Blutdruck beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass es ausreicht, die exzessive Aufnahme von Nahrung und Getränken mit hohem Tyramin-Gehalt zu vermeiden (z.B. reifer Käse, Hefeextrakte, nicht destillierte alkoholische Getränke und fermentierte Sojabohnenprodukte wie z.B. Sojasauce).
Arzneimittel, die durch das Cytochrom-P450 metabolisiert werden
Linezolid wird durch das Cytochrom-P450 (CYP)-Enzym-System nicht messbar metabolisiert und hemmt keine der klinisch signifikanten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
Entsprechend induziert Linezolid bei Ratten nicht die P450-Isoenzyme. Daher sind mit Linezolid keine CYP-450-induzierten Arzneistoff-Wechselwirkungen zu erwarten.
Rifampicin
Die Wirkung von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Linezolid wurde an 16 gesunden, erwachsenen, männlichen Probanden untersucht; diese wurden 2,5 Tage lang mit 600 mg Linezolid zweimal täglich allein oder zusammen mit Rifampicin 600 mg einmal täglich für 8 Tage behandelt. Rifampicin reduzierte die Cmax und AUC von Linezolid um durchschnittlich 21% [90% Konfidenzintervall: 15 – 27] bzw. 32% [90% Konfidenzintervall: 27 – 37]. Der Mechanismus und die klinische Bedeutung dieser Interaktion sind unbekannt.
Warfarin
Wenn im Steady-State zur Linezolid-Therapie Warfarin hinzugefügt wird, kommt es bei gemeinsamer Verabreichung zu einer 10%-Reduktion der durchschnittlichen maximalen INR, mit einer 5%-Reduktion in der AUC-INR. Es liegen unzureichende Daten von Patienten vor, die Warfarin und Linezolid erhalten haben, um die eventuelle klinische Signifikanz dieser Befunde zu bewerten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für die Anwendung von Linezolid bei Schwangeren liegen limitierte Daten vor. Studien bei Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Für den Menschen besteht ein mögliches Risiko.
Linezolid darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, d. h. nur wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Stillzeit
Daten aus tierexperimentellen Studien lassen vermuten, dass Linezolid und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; dementsprechend sollte Stillen vor Beginn und während der Behandlung unterbrochen werden.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien führte Linezolid zu einer Verringerung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Patienten sollten gewarnt werden, dass unter einer Linezolid-Behandlung möglicherweise Schwindel oder Symptome einer Sehverschlechterung (wie in den Abschnitten 4.4 und 4.8 beschrieben) auftreten können, und darauf hingewiesen werden, in solchen Fällen kein Auto zu lenken oder Maschinen zu bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien auftraten, in denen mehr als 6000 erwachsene Patienten die empfohlenen Linezolid-Dosierungen bis zu 28 Tage erhielten, wobei die Häufigkeit auf den Daten jeglicher Kausalität beruht.
Am häufigsten wurden Diarrhoe (8,9%), Übelkeit (6,9%), Erbrechen (4,3%) und Kopfschmerzen (4,2%) berichtet.
Die am häufigsten berichteten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Therapie führten, waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Etwa 3% der Patienten beendeten die Behandlung wegen eines arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisses.
Die Häufigkeit von zusätzlichen Nebenwirkungen aus Meldungen nach der Markteinführung ist in der Tabelle als „nicht bekannt“ eingestuft, da die verfügbaren Daten keine Einschätzung der tatsächlichen Häufigkeit zulassen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter einer Linezolid-Behandlung mit folgenden Häufigkeiten beobachtet und berichtet: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) | Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/ 10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitären Erkrankungen | Candidiasis orale Candidiasis vaginale Candidiasis Pilzinfektionen | Antibiotika-assoziierte Colitis, einschließlich pseudomembranöser Colitis* Vaginitis | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie Anämie! | Panzytopenie* Leukopenie* Neutropenie Eosinophilie | sideroblastische Anämie* | Myelosuppression* | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaxie | ||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Hyponatriämie | Laktatazidose* | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit |
| Systemorganklasse | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) | Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/ 10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Schwindel | Konvulsionen* periphere Neuropathie* Hypästhesie Parästhesie | Serotonin-Syndrom | ||
| Augenerkrankungen | Optische Neuropathie* Verschwommenes Sehen* | Gesichtsfeldstörungen* | optische Neuritis Sehverlust Änderungen der Sehschärfe und der Farbenwahrnehmung | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | ||||
| Herzerkrankungen | Arrhythmie (Tachykardie) | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypertonie | Transitorische ischämische Attacken Phlebitis Thrombophlebitis | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | Diarrhoe Übelkeit Erbrechen lokalisierte oder allgemeine abdominale Schmerzen Verstopfung Dyspepsie | Pankreatitis Gastritis aufgetriebener Bauch Mundtrockenheit Glossitis weicher Stuhl Stomatitis Zungenverfärbung oder -Veränderung | Oberflächliche Zahnverfärbung | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Abnormale Leberfunktionswerte Erhöhung von ALT, AST oder alkalischer Phosphatase | Erhöhung des Gesamtbilirubins |
| Systemorganklasse | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) | Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/ 10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Pruritus Hautausschlag | Angioödem Urtikaria bullöse Dermatitis Diaphorese | toxische epidermale Nekrolyse# Stevens-Johnson-Syndrom# Hypersensitivitä ts-Vaskulitis | Alopezie | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Erhöhung von BUN | Nierenversagen, Erhöhung des Kreatinins Polyurie | |||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Vulvovaginale Störungen | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber lokalisierte Schmerzen | Schüttelfrost Müdigkeit Schmerzen an der Injektionsstelle verstärkter Durst | |||
| Untersuchungen | Laborchemie: Anstieg von LDH, Kreatinkinase, Lipase, Amylase oder postprandialen Glucosespiegeln Abnahme von Gesamtprotein, Albumin, Natrium oder Calcium Anstieg oder Abnahme von Kalium oder Bicarbonat | Laborchemie: Anstieg von Natrium oder Calcium Abnahme der postprandialen Glucosespiegel Anstieg oder Abnahme von Chloridspiegeln |
| Systemorganklasse | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) | Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/ 10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Hämatologie: Anstieg der Neutrophilen und Eosinophilen Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit oder Erythrozyten Anstieg oder Abnahme der Thrombozyten oder Leukozyten | Hämatologie: Anstieg der RetikulozytenZahl Abnahme der Neutrophilen |
Siehe Abschnitt 4.4
Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5
#Berechnung der Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Verwendung der Dreierregel
f Siehe unten
Die folgenden Nebenwirkungen von Linezolid wurden in einzelnen Fällen als schwerwiegend betrachtet: lokalisierte Abdominalschmerzen, transitorische ischämische Attacken und Hypertonie.
f In kontrollierten klinischen Studien, in denen Linezolid bis zu 28 Tage lang verabreicht wurde, kam es bei 2,0% der Patienten zu einer Anämie. In einem Compassionate-Use-Programm mit lebensbedrohlichen Infektionen und zugrundeliegenden Begleiterkrankungen kam es bei 2,5% (33/1326) der Patienten, die Linezolid über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen erhielten, zu einer Anämie; dieser Prozentsatz betrug 12,3% (53/430) bei Patienten, die länger als 28 Tage behandelt wurden. Der Anteil der Fälle von arzneimittelbedingten, schwerwiegenden Anämien, die eine Bluttransfusion erforderten, betrug 9% (3/33) bei Patienten, die bis zu 28 Tage lang mit Linezolid behandelt wurden, und 15% (8/53) bei Patienten, die länger als 28 Tage behandelt wurden.
Kinder und Jugendliche
Sicherheitsdaten aus klinischen Studien basierend auf mehr als 500 pädiatrischen Patienten (Geburt bis 17 Jahre) liefern keine Hinweise auf ein unterschiedliches Sicherheitsprofil bei Kindern und Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Allerdings kann die folgende Information nützlich sein: Unterstützende Maßnahmen zusammen mit der Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration sind empfehlenswert. Etwa 30% einer Linezolid-Dosis werden während einer Hämodialyse über 3 Stunden entfernt, es liegen aber keine Daten zur Entfernung von Linezolid mittels Peritonealdialyse oder Hämoperfusion vor. Die zwei Hauptmetaboliten von Linezolid werden teilweise auch durch Hämodialyse entfernt.
Anzeichen für eine Toxizität bei Ratten nach Linezolid-Dosen von 3000 mg/kg/Tag waren verminderte Aktivität und Ataxie, während es bei Hunden, die mit 2000 mg/kg/Tag behandelt wurden, zu Erbrechen und Tremor kam.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antibiotika, ATC-Code: J 01 X X 08.
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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24230
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pfizer Corporation Austria GmbH, Floridsdorfer Hauptstraße 1, 1210 Wien, Österreich