Viola 0.03 mg/2 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Viola 0,03 mg/2 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 0,03 mg Ethinylestradiol und 2,0 mg Dienogest.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 57,17 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Orale Kontrazeption.

– Behandlung von mittelschwerer Akne nach Versagen geeigneter topischer Therapien oder einer oralen Antibiotikabe­handlung bei Frauen, die sich für die Anwendung eines oralen Kontrazeptivums entscheiden.

Bei der Entscheidung, Viola zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Viola mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dosierung

Viola muss sowohl für die hormonale Kontrazeption als auch für die Behandlung von Frauen mit mittelschwerer Akne nach den im Folgenden beschriebenen Anweisungen eingenommen werden. Für den Erhalt der kontrazeptiven Wirksamkeit sind die Anweisungen im Abschnitt „Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme“ zu beachten.

Über 21 aufeinander­folgende Tage muss jeweils 1 Filmtablette täglich eingenommen werden. Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, erforderlichenfalls mit etwas Flüssigkeit, in der auf dem Blister angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Mit der Einnahme der Tabletten aus dem nächsten Blister wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu einer Abbruchblutung kommt. Diese setzt meist 2 – 3 Tage nach der Einnahme der letzten Tablette ein und hält möglicherweise noch an, wenn mit der Einnahme aus dem nächsten Blister begonnen wird.

In der Regel dauert es mindestens drei Monate, bis eine Verbesserung der Akne erkennbar wird, und eine weitere Verbesserung wurde nach sechs Monaten Behandlung berichtet. Frauen sollten 3–6 Monate nach Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen danach untersucht werden, um den Bedarf für eine Fortführung der Behandlung zu beurteilen.

Beginn der Einnahme von ViolaKeine vorangegangene Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva (im letzten Monat)

Mit der Tabletteneinnahme muss am 1. Tag des natürlichen Zyklus (d. h. am 1. Tag der Menstruationsblu­tung) begonnen werden.

Umstellung von einem anderen kombinierten oralen Kontrazeptivum (KOK)

Mit der Einnahme von Viola sollte vorzugsweise am Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des zuvor eingenommenen KOKs begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen einnahmefreien oder Placebotabletten-Intervall des zuvor eingenommenen KOKs.

Umstellung von einem Vaginalring oder transdermalen Pflaster

Mit der Einnahme von Viola sollte vorzugsweise am Tag der Entfernung des letzten Vaginalrings oder Pflasters einer Packung begonnen werden, spätestens jedoch, wenn die nächste Anwendung fällig wäre.

Umstellung von einem rein gestagenhaltigen Präparat (Minipille, Implantat, Injektion) oder von einem gestagenfreiset­zenden Intrauterinsys­tem (IUS)

Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (von einem Implantat oder IUS am Tag der Entfernung, von einer Injektion dann, wenn die nächste Injektion fällig wäre). In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich die Anwendung einer Barrieremethode erforderlich.

Nach einem Abortus im ersten Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme von Viola begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisver­hütenden Maßnahmen erforderlich.

Nach einer Geburt oder einem Abortus im zweiten Trimenon

Die Frau sollte angewiesen werden, mit der Einnahme zwischen dem 21. bis 28. Tag nach einer Geburt oder einem Abortus im zweiten Trimenon zu beginnen. Bei einem späteren Einnahmebeginn soll der Frau empfohlen werden, während der ersten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden. Wenn jedoch bereits ein Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor dem aktuellen Beginn der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Menstruationsblu­tung abgewartet werden.

Stillende Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Vorgehen bei vergessener Einnahme

Ist die Einnahme weniger als 12 Stunden zu spät erfolgt, wird der Konzeptionsschutz dadurch nicht beeinträchtigt. Die Tabletteneinnahme soll so bald wie möglich nachgeholt und die nächsten Tabletten zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, kann der Konzeptionsschutz herabgesetzt sein.

Als Vorgangsweise beim Vergessen von Tabletten sind grundsätzlich 2 Basisregeln zu beachten:

1. Die Tabletteneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Um eine ausreichende Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialachse zu erreichen, ist eine regelmäßige Tabletteneinnahme über 7 Tage erforderlich.

Entsprechend können für die tägliche Praxis die folgenden Empfehlungen gegeben werden:

Woche 1

Die Einnahme der vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. In den nächsten 7 Tagen soll jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, zum Beispiel ein Kondom, angewendet werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen ein Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso größer, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher diese im Bereich des einnahmefreien Intervalls liegen.

Woche 2

Die Einnahme der vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur üblichen Zeit. Vorausgesetzt, dass die Tabletteneinnahme an den der ersten vergessenen Tablette vorangegangenen 7 Tagen korrekt erfolgt ist, besteht keine Notwendigkeit, zusätzliche Schutzmaßnahmen anzuwenden. Wenn jedoch mehr als 1 Tablette vergessen wurde, soll die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

Woche 3

Aufgrund der bevorstehenden 7-tägigen Einnahmepause kann ein voller Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet werden. Durch Anpassung des Tabletteneinnah­meschemas kann jedoch einem verminderten Konzeptionsschutz noch vorgebeugt werden. Bei Einhalten einer der beiden folgenden Vorgehensweisen besteht daher keine Notwendigkeit zusätzlicher kontrazeptiver Maßnahmen, vorausgesetzt, dass die Tabletteneinnahme an den der ersten vergessenen Tablette vorangegangenen 7 Tagen korrekt erfolgte. Wenn dies nicht der Fall ist, soll die erste dieser 2 Möglichkeiten befolgt und zusätzliche Schutzmaßnahmen in den nächsten 7 Tagen angewendet werden:

1. Die Anwenderin soll die letzte vergessene Tablette sobald sie sich daran erinnert einnehmen, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Mit der Einnahme aus dem nächsten Blister wird direkt nach Aufbrauchen des aktuellen Blisters begonnen, d. h. zwischen den beiden Blistern soll keine Unterbrechung sein. Es ist unwahrscheinlich, dass es bis zum Ende des zweiten Blisters zu einer Abbruchblutung kommt; allerdings können noch während der Tabletteneinnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

2. Es kann auch ein Abbruch der Tabletteneinnahme aus dem aktuellen Blister empfohlen werden, mit einer anschließenden Einnahmepause von bis zu 7 Tagen, die Tage der vergessenen Tabletteneinnahme eingerechnet. Danach wird mit der Tabletteneinnahme aus dem neuen Blister begonnen.

Nach vergessener Tabletteneinnahme mit anschließendem Ausbleiben einer Abbruchblutung in der ersten Einnahmepause sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Bei schweren gastrointestinalen Störungen ist die Resorption möglicherweise unvollständig und zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen sind erforderlich. Bei Erbrechen innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Tabletteneinnahme soll so rasch wie möglich eine neue Tablette eingenommen werden. Wenn mehr als 12 Stunden vergehen, ist laut Empfehlung betreffend vergessener Tabletten des Abschnittes 4.2 „Vorgehen bei vergessener Einnahme“ vorzugehen. Falls der gewohnte Einnahmerhythmus beibehalten werden soll, muss (müssen) die Ersatztablette(n) aus einem anderen Blister entnommen werden.

Verschieben der Monatsblutung

Um die Monatsblutung hinauszuschieben, soll nach Aufbrauchen eines Blisters Viola direkt ohne Einnahmepause mit dem nächsten Blister begonnen werden. Die Einnahme kann so lange wie gewünscht fortgesetzt werden, bis die zweite Packung aufgebraucht ist. Während der Einnahme der zweiten Packung kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der üblichen 7tägigen Pause kann die Einnahme von Viola regulär fortgesetzt werden.

Zum Verschieben der Monatsblutung auf einen anderen als den nach dem Einnahmeschema bisher üblichen Wochentag kann empfohlen werden, die bevorstehende Einnahmepause um eine beliebige Anzahl von Tagen zu verkürzen. Je kürzer das Intervall, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit des Ausbleibens einer Abbruchblutung sowie für Durchbruch- bzw. Schmierblutungen während der Einnahme aus dem folgenden Blister (wie beim Hinauszögern der Monatsblutung).

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Viola ist nur nach der Menarche indiziert.

Ältere Patientinnen

Nicht anwendbar. Viola ist nicht nach der Menopause indiziert.

Patientinnen mit Leberfunktion­sstörungen

Viola ist kontraindiziert bei Patientinnen mit schwerwiegenden Lebererkrankungen (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen mit Nierenfunktion­sstörungen

Es gibt keine spezifischen Studien zu Patientinnen mit Nierenfunktion­sstörungen. Verfügbare Daten legen keine Änderung der Behandlung bei dieser Patientengrup­pe nahe.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Erkrankungen zum ersten Mal während der Einnahme von KHK auftreten, muss die Einnahme sofort beendet werden.

Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboemboli­e (VTE)

o Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE]);

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel;

o Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4);

o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboemboli­e (ATE)

o Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris);

o Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall in der Vorgeschichte oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte;

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocyste­inämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagu­lans);

o Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte;

o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

■ Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung,

■ Schwere Hypertonie,

■ Schwere Dyslipoproteinämie.

Pankreatitis oder Pankreatitis in der Anamnese im Zusammenhang mit schwerer Hypertriglyze­ridämie; bestehende oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben; bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren; bekannte oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Brüste, wenn diese durch Geschlechtshormone beeinflusst werden; diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen; Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Viola ist kontraindiziert bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir enthalten oder von Arzneimitteln, die Glecaprevir/Pi­brentasvir enthalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Eignung von Viola sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Viola beendet werden sollte.

Im Fall von vermuteter oder nachgewiesener VTE oder ATE sollte die Anwendung des KHKs beendet werden. Falls eine Therapie mit Antikoagulanzien begonnen wird, sollte eine adäquate alternative Kontrazeption aufgrund der Teratogenität der Therapie mit Antikoagulanzien (Coumarin) veranlasst werden.

Zirkulationsstörun­gen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Produkte wie Viola können ein bis zu 1,6-fach höheres Risiko haben. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Viola, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHKs nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Epidemiologische Studien mit Frauen, die niedrig dosierte (< 50 ^g Ethinylestradiol) kombinierte hormonale Kontrazeptiva anwenden, ergaben, dass im Verlauf eines Jahres bei ungefähr 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.

Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres ungefähr 6 von 10.000 Frauen, die ein niedrig dosiertes KHK, das Levonorgestrel enthält, anwenden, eine VTE erleiden.

Es wird angenommen, dass zwischen 8 und 11 von 10.000 Frauen, die ein KHK, das Dienogest und Ethinylestradiol enthält, anwenden, innerhalb eines Jahres eine VTE erleiden.

Die Anzahl an jährlichen VTE unter niedrig dosierten KHK ist niedriger als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1–2 % der Fälle tödlich.

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen

Anzahl an VTE-Ereignissen

(2 Ereignisse) (5–7 Ereignisse) (8–11 Ereignisse)

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Viola ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor	Anmerkung
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
Längere Immobilisierung, größere Operationen, jede Operation an Beinen oder Hüfte, neurochirurgische Operation oder schweres Trauma Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung einschließlich einer Flugreise von > 4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Frauen mit weiteren Risikofaktoren.	In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung der Tablette (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen nach der kompletten Mobilisierung wieder aufzunehmen. Es ist eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern. Eine antithrombotische Therapie muss erwogen werden, wenn Viola nicht vorab abgesetzt wurde.
Familiäre Vorbelastung (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre).	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Andere Erkrankungen, die mit einer VTE verknüpft sind.	Krebs, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

– unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

– Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird;

– Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

– plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

– stechender Brustschmerz;

– starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfek­tionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Viola ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor	Anmerkung
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre
Rauchen	Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein KHK anwenden möchten. Frauen über 35 Jahre, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden.
Hypertonie
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.
Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre).	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Migräne	Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der Migräne während der Anwendung von KHK (die einem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein Grund für ein sofortiges Absetzen sein.

Risikofaktor	Anmerkung
Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Gefäßereignissen verknüpft sind.	Diabetes mellitus, Hyperhomocyste­inämie, Erkrankung der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie und systemischer Lupus erythematodes.

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Körperseite;

– plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsver­lust oder Koordinationsstörun­gen;

– plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwi­erigkeiten;

– plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

– plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

– Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

– Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;

– in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

– Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

– Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

– extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

– schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tumorerkrankungen

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde bei Langzeitanwendung von KOK über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Zervixkarzinoms berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, welche Rolle hier die schwer fassbaren Auswirkungen des Sexualverhaltens und andere Faktoren, wie eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV), spielen.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiolo­gischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko für die Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die zu diesem Zeitpunkt ein KOK einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des KOK sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich innerhalb von 10 Jahren ab. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die zu diesem Zeitpunkt ein KOK einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken.

In seltenen Fällen wurde über benigne Lebertumoren und noch seltener über maligne Lebertumoren bei KOK-Anwenderinnen berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differenzialdi­agnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen unter KOK-Anwendung starke Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrößerung oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten.

Maligne Tumoren können lebensbedrohend oder tödlich sein.

Sonstige Erkrankungen

Frauen mit einer Hypertriglyze­ridämie oder einer diesbezüglich positiven Familienanamnese können unter der Einnahme eines KOKs ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis haben.

Obwohl bei vielen Frauen, die ein KOK verwenden, von einem geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wurde, ist ein klinisch relevanter Blutdruckanstieg selten. Entwickelt sich aber unter der Anwendung von KOK eine andauernde klinisch signifikante Hypertonie, sollen diese vorsichtshalber abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Gegebenenfalls kann die neuerliche Einnahme des KOKs erwogen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben. Wenn unter der Anwendung eines KOKs bei bereits bestehender Hypertonie anhaltend erhöhte Blutdruckwerte oder ein signifikanter Blutdruckanstieg nicht adäquat auf eine antihypertensive Therapie ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden.

Über ein Auftreten bzw. eine Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl in der Schwangerschaft als auch unter KOK-Anwendung berichtet, wobei ein Zusammenhang mit der KOKAnwendung nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte: cholestasebedingter Ikterus und/oder Pruritus, Gallensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingter Hörverlust.

Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Leberfunktion­sstörungen können eine Unterbrechung der Einnahme des KOKs erforderlich machen, bis die Parameter für die Leberfunktion wieder im Normbereich liegen. Ein Wiederauftreten eines in einer vorangegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von steroidalen Sexualhormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen des KOKs erforderlich.

Obwohl KOK einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glukosetoleranz haben können, liegen keine Hinweise für eine Notwendigkeit zur Änderung des Therapieplanes bei Diabetikerinnen vor, welche niedrig dosierte KOK (< 0,05 mg Ethinylestradiol) anwenden. Dennoch sollen Diabetikerinnen, insbesondere in der ersten Zeit der KOK-Anwendung, sorgfältig überwacht werden.

Unter KOK-Anwendung wurde über eine Verschlechterung endogener Depressionen, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwan­kungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Chloasma kann gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Veranlagung für Chloasma sollten während der KOK-Einnahme Sonnenlicht oder ultraviolette Bestrahlung meiden.

Viola enthält 57,17 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Viola enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

ALT-Erhöhung

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit Arzneimitteln mit Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, traten Transaminase(ALT)-Erhöhungen um mehr als das 5-Fache des oberen Normalwertes signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradi­olhaltige Arzneimittel wie kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) einnahmen. Außerdem wurden auch bei Patienten, die mit Glecaprevir/Pi­brentasvir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen beobachtet, die ethinylestradi­olhaltige Arzneimittel wie KHK einnahmen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Ärztliche Untersuchung/Konsultation

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Viola muss eine ausführliche ärztliche Untersuchung (mit Erhebung der Familienanamnese) erfolgen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Viola im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsle­itlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Reduzierte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit eines KOKs kann herabgesetzt sein, wenn Tabletten vergessen werden (siehe Abschnitt 4.2), wenn gastrointestinale Beschwerden auftreten (siehe Abschnitt 4.2) oder bei zusätzlicher Medikamentene­innahme (siehe Abschnitt 4.5).

Zyklusstörungen

Bei allen KOK kann es, insbesondere in den ersten Monaten, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmieroder Durchbruchblu­tungen) kommen. Eine Bewertung jeglicher irregulärer Blutungen ist daher erst nach einer Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen von Bedeutung.

Wenn Blutungsunregel­mäßigkeiten persistieren oder nach zuvor regelmäßigen Zyklen auftreten, sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Erkrankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Es ist möglich, dass es bei manchen Frauen in der Einnahmepause zu keiner Abbruchblutung kommt. Wenn das KOK vorschriftsmäßig, wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben, eingenommen wurde, ist es unwahrscheinlich, dass die Frau schwanger ist. Wenn jedoch das KOK vor der ersten ausgebliebenen Abbruchblutung nicht diesen Anweisungen entsprechend eingenommen wurde oder wenn bereits zum zweiten Mal die Abbruchblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Einnahme des KOK fortgesetzt wird.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hinweis: Die Informationen zur Verschreibung der jeweiligen gleichzeitig zu verabreichenden Arzneimittel sollten auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Viola

Es können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln vorkommen, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen des oralen Kontrazeptivums führen.

Handhabung

Die Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Eine maximale Enzyminduktion kann im Allgemeinen innerhalb von einigen Wochen beobachtet werden. Nach Behandlungsende kann die Enzyminduktion ca. 4 Wochen erhalten bleiben.

Kurzzeitbehan­dlung

Frauen, die mit Enzyminduktoren behandelt werden, sollten vorübergehend zusätzlich zum KOK eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Zeit der Behandlung mit der Begleitmedikation und noch 28 Tage nach deren Absetzen angewendet werden. Falls die Arzneimittelbe­handlung über das Ende des aktuellen Blisterstreifens des KOK hinausgeht, dann ist mit der Einnahme aus dem nächsten Blisterstreifen des KOK ohne Einhalten des üblichen einnahmefreien Intervalls zu beginnen.

Langzeitbehan­dlung

Bei Frauen unter längerfristiger Behandlung mit leberenzymindu­zierenden Wirkstoffen wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nichthormonalen Verhütungsmethode empfohlen.

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion) wie z. B.:

Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und möglicherweise auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Produkte, die das pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten.

Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK können viele Kombinationen von HIV/HCV-Proteaseinhibitoren und nichtnukleosi­dischen Reverse-Transkriptase-Hemmern die Plasmakonzentra­tionen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder senken. Die Auswirkungen dieser Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten HIV/HCV-Arzneimitteln zu Rate gezogen werden, um potenzielle Wechselwirkungen und etwaige damit in Zusammenhang stehende Empfehlungen festzustellen. Im Zweifelsfall sollten Frauen während einer Therapie mit Proteaseinhibitoren oder nichtnukleosi­dischen Reverse-Transkriptase-Hemmern immer eine zusätzliche Barrieremethode zur Verhütung anwenden.

Substanzen, die die Clearance von KOK verringern (Enzyminhibitoren)

Die klinische Relevanz möglicher Wechselwirkungen mit Enzyminhibitoren bleibt unbekannt.

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentra­tionen von Estrogen oder Gestagenen oder von beiden erhöhen.

Etoricoxib-Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag haben eine 1,4– bzw. 1,6-fache Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Ethinylestradiol bei gleichzeitiger Einnahme eines KOKs, das 0,035 mg Ethinylestradiol enthält, gezeigt.

Wirkungen von Viola auf andere Arzneimittel

KOK können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen.

Dementsprechend können Plasma- und Gewebskonzentra­tionen entweder ansteigen (z. B. Ciclosporin) oder abnehmen (z. B. Lamotrigin).

Jedoch ergaben In-vitro -Hemmstudien, dass die Hemmung von Cytochrom-P-450-Enzymen durch Dienogest in therapeutischer Dosierung unwahrscheinlich is­t.

Klinische Daten lassen vermuten, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt und dadurch zu einem schwachen (z. B. Theophyllin) oder mittleren (z. B. Tizanidin) Anstieg in deren Plasmakonzentra­tion führt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Einnahme von Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin oder Glecaprevir/Pi­brentasvir enthalten, kann das Risiko von ALT-Erhöhungen steigern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Viola-Anwenderinnen müssen daher zu einer alternativen Verhütungsmethode wechseln (z. B. Verhütung mit einem reinen Gestagenpräparat oder nichthormonale Methoden), bevor die Therapie mit diesen Arzneimitteln gestartet wird. Viola kann zwei Wochen, nachdem die Einnahme dieser Arzneimittel beendet wurde, wieder angewendet werden.

Andere Arten von Wechselwirkungen

Laboruntersuchun­gen

Die Anwendung von kontrazeptiven Steroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen. Das schließt die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel der (Transport-)Proteine z. B. des kortikosteroid­bindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstof­fwechsels und der Blutgerinnung und Fibrinolyse ein. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Viola darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Falls unter der Einnahme von Viola eine Schwangerschaft auftritt, ist das Präparat sofort abzusetzen.

In umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen fand sich weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft ein KOK eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme eines KOK während einer Schwangerschaft.

Tierstudien zeigten unerwünschte Wirkungen während der Trächtigkeit und Laktation (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund dieser Ergebnisse am Tier können unerwünschte Wirkungen, welche auf die hormonellen Effekte der Wirkstoffe zurückzuführen sind, nicht ausgeschlossen werden. Allgemeine Erfahrungen mit KOK während der Schwangerschaft ergaben jedoch keine Hinweise auf unerwünschte Effekte beim Menschen.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung von Viola bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Die Laktation kann durch ein KOK beeinflusst werden, da dieses zu einer Reduktion der Milchmenge und einer veränderten Zusammensetzung der Muttermilch führen kann. Geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihrer Metaboliten können unter KOK-Anwendung in die Muttermilch übergehen und Auswirkungen auf das Kind haben.

Daher sollte die Anwendung eines KOK im Allgemeinen nicht vor dem vollständigen Abstillen empfohlen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von KOK beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (n = 4.942) während der Behandlung mit Ethinylestradi­ol/Dienogest als orales Kontrazeptivum berichtet wurden, sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst. In den einzelnen Gruppen der jeweiligen Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten werden definiert als „häufig“ (>1/100, <1/10), „gelegentlich“ (>1/1.000, <1/100) und „selten“ (> 1/10.000, < 1/1.000). Zusätzliche Nebenwirkungen, die während der

Arzneimittelüber­wachung nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden und für die eine Häufigkeit nicht abschätzbar ist, sind unter „Nicht bekannt“ gelistet.

Systemorganklasse (MedDRA Version 12.0)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (>1/10.000, < 1/1.000)	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Vaginitis/ Vulvovaginitis, vaginale Candidiasis oder vulvovaginale Pilzinfektionen	Salpingo-Oophoritis, Harnwegsinfek­tionen, Zystitis, Mastitis, Zervizitis, Pilzinfektionen, Candidiasis, Lippenherpes, Influenza, Bronchitis, Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, virale Infektionen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Uterines Leiomyom, Brustlipom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichke­itsreaktionen	Verschlimmerung von Symptomen eines hereditären und erworbenen Angioödems
Endokrine Erkrankungen			Virilismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		erhöhter Appetit	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		depressive Verstimmung	Depression, mentale Störungen, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Aggression	Stimmungsverände­rungen, verminderte Libido, erhöhte Libido
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Migräne, Benommenheit	Ischämischer Schlaganfall, zerebrovaskuläre Störungen, Dystonie
Augenerkrankungen			Trockenes Auge, Augenirritationen, Oscillopsie, Verschlechterung der Sehfähigkeit	Kontaktlinsenun­verträglichke­it
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Plötzlicher Hörsturz, Tinnitus, Vertigo, Verschlechterung der Hörfähigkeit
Herzerkrankungen			Kardiovaskuläre Störungen, Tachykardie3
Gefäßerkrankungen		Hypertonie, Hypotonie	Venöse Thromboembolie (VTE), arterielle Thromboembolie (ATE), Pulmonalembolie, Thrombophlebitis, diastolische Hypertonie,

Systemorganklasse (MedDRA Version 12.0)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (>1/10.000, < 1/1.000)	Nicht bekannt
			orthostatische Dysregulation, Hitzewallungen, Venenvarikose, Venenbeschwerden, Venenschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Asthma, Hyperventilation
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Abdominal-schmerzen4, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe	Gastritis, Enteritis, Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Akne, Alopezie, Ausschlag5, Pruritus6	Allergische Dermatitis, atopische Dermatitis/ Neurodermatitis, Ekzem, Psoriasis, Hyperhidrose, Chloasma, Pigmentstörungen/ Hyperpigmentation, Seborrhoe, Kopfschuppen, Hirsutismus, Hautveränderungen, Hautreaktionen, Orangenhaut, Spidernävus	Urtikaria, Erythema nodosum, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Rückenschmerzen, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen7	Irreguläre Abbruchblutung8, Zwischen-blutungen9, Brustvergröße­rung10, Brustödem, Dysmenorrhoe, vaginaler Ausfluss, Ovarialzysten, Beckenschmerzen	Zervikale Dysplasie, Zysten der Adnexa uteri, Schmerzen der Adnexa uteri, Brustzyste, fibrozystische Mastopathie, Dyspareunie, Galaktorrhoe, Menstruationsstörun­gen	Brustsekretion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit11	Influenzaähnliche Symptome, Brustkorbschmerzen, periphere Ödeme, Entzündung, Pyrexie, Reizbarkeit	Flüssigkeitsre­tention
Untersuchungen		Gewichtszunahme	Erhöhung der Bluttriglyzeride, Hypercholeste­rolämie, Gewichtsabnahme, Gewichtsschwan­kungen
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen			Manifestation einer asymptomatischen akzessorischen Brust

3 einschließlich Erhöhung der Herzfrequenz

4 einschließlich Schmerzen im oben und unten Abdomen, abdominale Beschwerden, Blähungen

5 einschließlich makulares Exanthem

6 einschließlich generalisierter Pruritus

7 einschließlich Brustbeschwerden und Brustspannen

8 einschließlich Menorrhagie, Hypomenorrhoe, Oligomenorrhoe und Amenorrhoe

9 bestehend aus vaginaler Hämorrhagie und Metrorrhagie

10 einschließlich Brustanschwellun­g/Schwellung

11 einschließlich Asthenie und Unwohlsein

Um eine bestimmte Nebenwirkung zu beschreiben, sind jeweils die am besten zutreffenden MedDRA-Ausdrücke (Version 12.0) aufgelistet worden. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber dennoch in Betracht gezogen werden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Über die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurde bei KOK-Anwenderinnen berichtet (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“):

Tumore

Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva ist geringfügig erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Die Kausalität in Verbindung mit dem KOK-Gebrauch ist nicht bekannt. Lebertumoren (benigne und maligne); Zervixkarzinom.

Andere Erkrankungen

Frauen mit Hypertriglyze­ridämie (erhöhtes Risiko von Pankreatitis bei Anwendung von KOK); Hypertonie; Auftreten oder Verschlechterung von Erkrankungen, für die ein Zusammenhang mit der KOKEinnahme nicht eindeutig ist: Ikterus und/oder Pruritus im Zusammenhang mit einer Cholestase, Gallensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingter Hörverlust; exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern; Leberfunktion­sstörungen; Änderung der Glucosetoleranz oder Einfluss auf die periphere Insulinresistenz; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; Chloasma.

Wechselwirkungen

Durchbruchblutung und/oder Verhütungsversagen können die Folge von Wechselwirkungen anderer Arzneimittel (enzyminduzierende Arzneimittel) mit oralen Kontrazeptiva sein (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die akute orale Toxizität von Ethinylestradiol und Dienogest ist sehr gering. Wenn z. B. ein Kind mehrere Viola-Tabletten gleichzeitig einnimmt, sind toxische Symptome deshalb unwahrscheinlich. Symptome, die in einem solchen Fall auftreten können, sind Übelkeit und Erbrechen und Entzugsblutungen.

Eine Entzugsblutung kann sogar bei Mädchen vor der Menarche auftreten, falls sie das Medikament versehentlich einnehmen.

Eine spezielle Behandlung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Falls nötig, sollte eine unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03AA

Alle hormonalen Kontrazeptiva haben eine sehr geringe Versagerrate, wenn sie gemäß Anweisung angewendet werden. Die Versagerrate kann erhöht sein, wenn sie nicht gemäß Anweisung angewendet werden (z. B. Vergessen der Einnahme).

In klinischen Studien, die mit 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Dienogest durchgeführt wurden, wurde der folgende Pearl Index ermittelt:

Unadjusted Pearl Index: 0,454 (oberes 95 %-Konfidenzinter­vall: 0,701)

Adjusted Pearl Index: 0,182 (oberes 95 %-Konfidenzintervall: 0,358).

Viola ist ein KOK mit Ethinylestradiol und dem Gestagen Dienogest.

Die kontrazeptive Wirkung von Viola beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung und Veränderungen der zervikalen Sekretion als die wichtigsten anzusehen sind.

Die deutliche antiandrogene Wirkung der Kombination von Ethinylestradiol und Dienogest beruht unter anderem auf der Senkung der Androgenkonzen­tration im Serum. In einer multizentrischen Studie mit 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Dienogest konnte eine wesentliche Besserung bei Symptomen von leichter bis mittelschwerer Akne sowie eine günstige Beeinflussung der Seborrhoe nachgewiesen werden.

Dienogest ist ein 19-Nortestosteron­derivat mit einer im Vergleich zu anderen synthetischen Gestagenen 10– bis 30-mal geringeren In-vitro -Affinität zum Progesteronre­zeptor. In-vivo -Daten bei Tieren zeigten eine starke gestagene Wirkung und eine antiandrogene Wirkung. Dienogest hat in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung.

Die Ovulationshemmdosis von Dienogest allein wurde mit 1 mg/d bestimmt.

Durch die Anwendung von höher dosierten Kombinationspräpa­raten zur oralen Kontrazeption (50 pg Ethinylestradiol) verringert sich das Risiko von Endometrium- und Ovarialkarzinom. Ob dies auch für niedriger dosierte KOK gilt, muss noch bestätigt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ethinylestradiol

Resorption

Ethinylestradiol wird nach der Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Maximale

Serumkonzentra­tionen von etwa 67 pg/ml werden innerhalb von 1,5 – 4 Stunden erreicht. Während der Resorption und der ersten Leberpassage wird Ethinylestradiol in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert, woraus eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von ca. 44 % resultiert.

Verteilung

Ethinylestradiol wird stark, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden (ungefähr zu 98 %) und induziert eine Erhöhung der Serumkonzentra­tionen von SHBG (sexualhormon­bindendes Globulin). Das scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 2,8 – 8,6 l/kg bestimmt.

Biotransformation

Ethinylestradiol unterliegt einer präsystemischen Konjugation sowohl in der Dünndarmmukosa als auch der Leber. Es wird primär durch aromatische Hydroxylierung metabolisiert, aber eine Vielzahl von hydroxylierten und methylierten Metaboliten wird gebildet. Diese liegen als freie Metaboliten und Glucuronid- und Sulfat-Konjugate vor.

Die Clearance-Rate beträgt etwa 2,3 – 7 ml/min/kg.

Elimination

Die Ethinylestradiol-Serumspiegel sinken in zwei Übertragungsphasen mit Halbwertzeiten von ungefähr 1 Stunde bzw. 10 – 20 Stunden ab. Ethinylestradiol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Ethinylestradiol-Metaboliten werden über den Urin und die Galle im Verhältnis 4:6 ausgeschieden. Die Eliminationshal­bwertzeit der Metaboliten beträgt ungefähr 1 Tag.

Steady-state-Bedingungen

Steady-state-Bedingungen werden in der 2. Hälfte des Behandlungszyklus erreicht, wenn die Serumspiegel von Ethinylestradiol etwa 2-mal höher im Vergleich zur Einzeldosis sind.

Dienogest

Resorption

Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentra­tionen von 51 ng/ml werden ca. 2,5 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht. Eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 96 % wurde in Kombination mit Ethinylestradiol nachgewiesen.

Verteilung

Dienogest wird an das Serumalbumin gebunden und bindet nicht an SHBG oder kortikosteroid­bindendes Globulin (CBG). Ungefähr 10 % der Gesamtserumwir­kstoffkonzentra­tionen im Serum liegen als freies Steroid vor. 90 % sind unspezifisch an Albumin gebunden. Der durch das Ethinylestradiol induzierte SHBG-Anstieg beeinflusst die Serumproteinbindung von Dienogest nicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dienogest liegt im Bereich von 37 – 45 l.

Biotransformation

Dienogest wird vorwiegend durch Hydroxylierung und durch Konjugation zu endokrinologisch weitgehend inaktiven Metaboliten abgebaut. Diese Metaboliten werden sehr schnell aus dem Plasma eliminiert, so dass neben dem unveränderten Dienogest im menschlichen Plasma kein wesentlicher Metabolit gefunden wurde. Die Gesamtclearance (Cl/F) nach einmaliger Gabe beträgt 3,6 l/h.

Elimination

Die Dienogest-Serumspiegel nehmen mit einer Halbwertzeit von ca. 9 Stunden ab. Nur vernachlässigbare Mengen Dienogest werden renal in unveränderter Form ausgeschieden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg Dienogest pro kg Körpergewicht beträgt das Verhältnis von renaler zu fäkaler Exkretion 3,2. Innerhalb von 6 Tagen werden ca. 86 % der applizierten Dosis eliminiert, wobei der Hauptteil, d. h. 42 %, in den ersten 24 Stunden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden wird.

Steady-state-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Dienogest wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst. Bei täglicher Einnahme steigen die Serum-Wirkstoffspiegel ungefähr um das 1,5-Fache und erreichen nach 4 Tagen das Fließgleichgewicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien mit Ethinylestradiol und Dienogest ergaben die erwarteten estrogenen und gestagenen Effekte.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es ist jedoch zu bedenken, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Povidon K 30

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

AquaPolish white, bestehend aus:

Hypromellose

Hydroxypropyl­cellulose

Talkum

gehärtetes Baumwollöl

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (PVC/PVDC/Alu­minium) mit 21 Filmtabletten, 3 × 21 Filmtabletten oder 6 × 21 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

DR. KADE Pharmazeutische Fabrik GmbH

Rigistraße 2

12277 Berlin

Deutschland

Telefon: +49 30 72082–0

Telefax: +49 30 72082–200

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–30589

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. August 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Mai 2016

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2021

Mehr Informationen über das Medikament Viola 0.03 mg/2 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30589
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH, Rigistrasse 2 Marienfelde -, 12277 Berlin, Deutschland