Tolterodin Accord 2 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tolterodin Accord 1 mg Filmtabletten

Tolterodin Accord 2 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Tolterodin Accord 1 mg: Jede Filmtablette enthält 1 mg Tolterodintartrat, entsprechend 0,68 mg Tolterodin.

Tolterodin Accord 2 mg: Jede Filmtablette enthält 2 mg Tolterodintartrat, entsprechend 1,37 mg Tolterodin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Tolterodin Accord 1 mg: Weiße bis weißliche, runde, bikonvexe Filmtabletten von 6,35 mm Durchmesser mit der Prägung S16 auf der einen und ohne Beschriftung auf der anderen Seite.

Tolterodin Accord 2 mg: Weiße bis weißliche, runde, bikonvexe Filmtabletten von 6,35 mm Durchmesser mit der Prägung S042 auf der einen und ohne Beschriftung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Dranginkontinenz und/oder Pollakisurie und imperativem Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.

4.2 Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene einschließlich ältere Patienten:

Die empfohlene Dosis ist 2 mg zweimal täglich außer bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min), bei denen die empfohlene Dosis zweimal täglich 1 mg beträgt (siehe Abschnitt 4.4). Bei unangenehmen Nebenwirkungen kann die Dosis von zweimal täglich 2 mg auf zweimal täglich 1 mg reduziert werden.

	Der Behandlungserfolg sollte nach 2 bis 3 Monaten überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1). Pädiatrische Patienten Die Wirksamkeit von Tolterodin Filmtabletten ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 5.1). Daher werden Tolterodin Filmtabletten für Kinder nicht empfohlen.
4.3	Gegenanzeigen Tolterodin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit – Hamretention, – unbehandeltem Engwinkelglaukom, – Myasthenia gravis, – bekannter Überempfindlichkeit gegen Tolterodin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, – schwerer Colitis ulcerosa, – toxischem Megakolon.
4.4	Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Tolterodin soll nur mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit – signifikanten obstruktiven Harnabflussstörun­gen verbunden mit dem Risiko des Harnverhalts, – obstruktiven Störungen des Gastrointesti­naltrakts, z. B. Pylorusstenose, – eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2), – Lebererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2), – autonomer Neuropathie, – Hiatushernie, – einem Risiko zu verminderter gastrointestinaler Motilität. Es hat sich gezeigt, dass nach oraler Mehrfachgabe einer Tagesdosis von 4 mg (therapeutische Dosis) und 8 mg (supratherape­utische Dosis) schnell freisetzendem Tolterodin das QTc-Intervall verlängert wird (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und Anfälligkeiten des Patienten abhängen. Tolterodin sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig eingesetzt werden. Dies können u. a. sein – angeborene oder erworbene QT-Verlängerung, – Elektrolytstörun­gen, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, – Bradykardie, – relevante vorbestehende Herzerkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, Myokardischämie, Arrhythmie, Stauungsinsuf­fizienz), – gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT- Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen IA (z. B. Chinidin, Procainamid) und III (z. B. Amiodaron, Sotalol).

	Dies gilt ganz besonders, wenn stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1). Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Harnretention Wie bei allen symptomatischen Behandlungen für imperativen Harndrang und Dranginkontinenz sollen organische Ursachen für Harndrang und Pollakisurie vor der Behandlung ausgeschlossen werden. Information zu Hilfsstoffen Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette. Patienten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.
4.5	Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die gleichzeitige systemische Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und Antiproteasen wird nicht empfohlen, da aufgrund der erhöhten Tolterodin-Konzentrationen im Serum bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ein daraus folgendes erhöhtes Risiko einer Überdosierung besteht (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit antimuscarinischen Eigenschaften kann die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen von Tolterodin verstärken. Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin durch gleichzeitige Gabe von cholinergen Muscarin-Rezeptoragonisten vermindert werden. Die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid kann durch Tolterodin vermindert werden. Gleichzeitige Gabe von Fluoxetin (ein starker Inhibitor von CYP2D6) bewirkt jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung, da Tolterodin und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyl­tolterodin, äquipotent sind. In Interaktionsstudien zeigte sich kein Hinweis auf Wechselwirkungen mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestra­diol/Levonorges­trel). In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass es sich bei Tolterodin nicht um einen metabolischen Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 handelt. Deshalb ist ein Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Tolterodin nicht zu erwarten.
4.6	Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Zur Anwendung von Tolterodin bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Deshalb wird die Anwendung

von Tolterodin Accord Filmtabletten während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tolterodin in die Muttermilch vor. Die Anwendung von Tolterodin sollte in der Stillzeit vermieden werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann Akkommodation­sstörungen hervorrufen und die Reaktionszeit beeinflussen. Deshalb sind negative Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen möglich.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und trockene Augen verursachen.

Die unten stehende Tabelle listet die berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung von Tolterodin auf. Die am häufigsten genannte Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 35 % der mit Tolterodin Filmtabletten und bei 10 % der mit Placebo behandelten Patienten. Auch über Kopfschmerzen wurde sehr häufig berichtet und sie traten bei 10,1 % der mit Tolterodin Filmtabletten und 7,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Tabellarische Liste von Nebenwirkungen

Die in der nachstehenden Tabelle angeführten Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeitska­tegorien aufgelistet, die anhand der folgenden Vorgaben definiert werden: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (1/1000 bis <1/100)	Nicht bekannt ( Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Bronchitis
Erkrankungen des Immunsystems			Unspezifische Überempfindlichkeit	Anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen			Nervosität	Verwirrung, Halluzinationen, Orientierungsstörung
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien	eingeschränktes Erinnerungsvermögen
Augenerkrankungen		Trockene Augen, Sehstörungen einschl. Akkommodation­sstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo
Herzerkrankungen		Palpitationen	Tachykardie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien
Gefäßerkrankungen				Flush
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Mundtrockenheit	Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Flatulenz, Erbrechen, Diarrhoe	Gastroösophagealer Reflux
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Trockene Haut		Angioödem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Dysurie, Harnretention
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit, Brustschmerzen periphere Ödeme
Untersuchungen		Gewichtszunahme

Nach Einleiten einer Therapie mit Tolterodin wurden Fälle einer Verstärkung der Symptome einer Demenz (z. B. Verwirrtheit, Desorientiertheit, Wahnvorstellungen) bei Patienten beschrieben, die Cholinesterase­hemmer zur Behandlung von Demenz einnahmen.

Pädiatrische Patienten

In zwei randomisierten, placebokontro­llierten, doppelblinden pädiatrischen Phase-III-Studien bei insgesamt 710 Kindern über 12 Wochen war der Anteil der Patienten mit

Harnwegsinfek­tionen, Durchfall und Verhaltensstörungen in der mit Tolterodin behandelten Patientengruppe höher als in der Placebogruppe (Harnwegsinfek­tionen: Tolterodin 6,8 %, Placebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Placebo 0,9 %; Verhaltensstörun­gen: Tolterodin 1,6 %, Placebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Als höchste Einzeldosis wurde gesunden Probanden 12,8 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat] verabreicht. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen wurden Störungen der Akkommodation und Miktionsbeschwerden beobachtet.

Bei einer Überdosierung von Tolterodin sollte eine Magenspülung durchgeführt und Aktivkohle verabreicht werden.

Die Symptome sollten folgendermaßen behandelt werden:

Schwere anticholinerge Symptome des ZNS (z. B. Halluzinationen, schwere Erregungszustände): Verabreichung von Physostigmin. Krampfanfälle oder starke Erregungszustände: Verabreichung von Benzodiazepinen. Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung. Tachykardie: Verabreichung von Betablockern. Harnretention: Katheterisierung. Mydriasis: Behandlung mit pilocarpinhaltigen Augentropfen und/oder Unterbringung des Patienten in einem dunklen Raum.

Bei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. der dreifachen Plasmamaximal­konzentration der retardierten Darreichungsform) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Bei einer Überdosierung mit Tolterodin sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen unterstützenden Standardmaßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Urologische Spasmolytika

ATC-Code: G04BD07

Wirkmechanismus

Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptor-Antagonist mit einer in vivo höheren Selektivität für die Harnblase als für Speicheldrüsen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Einer der Tolterodin-Metaboliten (5-Hydroxymethyl-Derivat) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Diese Substanz trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt von Tolterodin bei (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von

4 Wochen zu erwarten.

Wirkung von Tolterodin Accord 2 mg Filmtabletten zweimal täglich nach 4 bzw. 12 Wochen, im Vergleich zu Placebo (alle Daten zusammengefasst). Absolute und prozentuale Veränderungen bezogen auf die Ausgangswerte:

Parameter	Studiendauer: 4 Wochen			Studiendauer: 12 Wochen
	Tolterodin 2 mg, b.i.d.	Placebo	Statist. Signifika nz vs. Placebo	Tolterodin 2 mg, b.i.d.	Placebo	Statist. Signifikanz vs. Placebo
Anzahl der Miktionen in 24 Stunden	–1,6 (-14 %) n=392	–0,9 (-8 %) n=189		–2,3 (-20 %) n=354	–1,4 (-12 %) n=176
Anzahl der Inkontinenzere­ignisse in 24 Stunden	–1,3 (-38 %) n=288	–1,0 (-26 %) n=151	n.s.	–1,6 (-47 %) n=299	–1,1 (-32 %) n=145
Mittleres Volumen pro Miktion (ml)	+25 (+17 %) n=385	+12 (+8 %) n=185		+35 (+22 %) n=354	+10 (+6 %) n=176
Anzahl der Patienten ohne oder mit geringen Blasenproblem en nach Abschluss der Behandlung (%)	16 % n=394	7 % n=190		19 % n=356	15 % n=177	n.s.

n.s.=nicht signifikant; *=p<0,05; **= p<0,01; ***= p<0,001

Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – einer „urodynamisch positiven“ (motorischer Drang) oder einer „urodynamisch negativen“ (sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich Tolterodin- bzw. Placebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei

Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Placebo erbringen. Die klinische Auswirkung von Tolterodin auf das QT-Intervall wurde anhand von EKG-Auswertungen untersucht, die von mehr als 600 behandelten Patienten stammen, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen des QT-Intervalls unterschieden sich nicht signifikant in der Placebo- und Behandlungsgruppe. Weiterhin wurde die Auswirkung von Tolterodin auf die QT-Verlängerung an 48 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten jeweils zweimal täglich 2 mg und 4 mg Tolterodin in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tolterodin-Plasmakonzentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei einer Tolterodin-Dosis von zweimal täglich 2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei 400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Basis eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann davon ausgegangen werden, dass bei Personen, die zu der Gruppe der „langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die Verlängerung des QT-Intervalls bei zweimal täglich 2 mg Tolterodin mit derjenigen vergleichbar ist, wie sie unter zweimal täglich 4 mg Tolterodin bei „schnellen Metabolisierern“ beobachtet wurde. Unter beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung der absoluten QTcF-Werte von 500 msec oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden als besorgniserregende Schwellenwerte angesehen. Eine Dosierung von zweimal täglich 4 mg entspricht dem Dreifachen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax), wie sie mit der Maximaldosis von Tolterodin-Retardkapseln erreicht wird. Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen worden. Zwei randomisierte, placebokontro­llierte, doppelblinde pädiatrische Phase-III-Studien über 12 Wochen wurden mit Tolterodin-Retardkapseln durchgeführt. Insgesamt wurden 710 Kinder (486 unter Tolterodin und 224 unter Placebo) mit Pollakisurie und Dranginkontinenz im Alter von 5 bis 10 Jahren untersucht. In keiner Studie zeigte sich zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Veränderung der Anzahl der Inkontinenzere­ignisse/Woche zu den Ausgangswerten (siehe Abschnitt 4.8).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften Für diese Darreichungsform spezifische pharmakokinetische Eigenschaften: Tolterodin wird schnell resorbiert. Maximale Serumkonzentra­tionen von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten werden 1 bis 3 Stunden nach Dosierung erreicht. Die Halbwertszeit von Tolterodin nach Einnahme der Tablette beträgt 2 bis 3 Stunden bei schnellen Metabolisierern und ca. 10 Stunden bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel). Bei Einnahme der Tabletten werden Steady-State-Konzentrationen innerhalb von 2 Tagen erreicht. Bei schnellen Metabolisierern werden die Serumspiegel von ungebundenem Tolterodin und des aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst, obwohl sich die Tolterodinspiegel durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöhen. Bei langsamen

Metabolisierern sind ebenso keine klinisch relevanten Änderungen zu erwarten.

Resorption:

Nach oraler Einnahme unterliegt Tolterodin dem durch CYP2D6 katalysierten FirstPass-Effekt in der Leber und wird zu dem äquipotenten Hauptmetaboliten (5-Hydroxymethyl- Metabolit) abgebaut.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern (Mehrheit der Patienten) und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel).

Verteilung:

Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden in erster Linie an Orosomukoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin beträgt 113 Liter.

Elimination:

Tolterodin wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die 5-Carbonsäure- und N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboliten, die etwa 51 % bzw. 29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen. Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität. Der Metabolismus bei diesen Personen („langsame Metabolisierer“) verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als „schnelle Metabolisierer“ bezeichnet, bei denen die systemische Clearance von Tolterodin ca. 30 l/ Stunde beträgt. Bei langsamen Metabolisierern führt die reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentra­tionen von Tolterodin (ca. 7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.

Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin äquipotent. Durch das unterschiedliche Proteinbindun­gsverhalten von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebundenem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.

Nach Gabe von [14C]-Tolterodin werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Faeces ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.

Im therapeutischen Dosisbereich verläuft die Pharmakokinetik linear.

Leberfunktion­sstörung:

Bei Patienten mit Leberzirrhose wird eine ca. zweifach höhere Konzentration an ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktion­sstörung:

Bei Patienten mit schwerer NierenfUnktion­sstörung (Inulin-Clearance GFR <30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu zwölffach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt. Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktion­sstörungen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

Kinder und Jugendliche:

Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Serumkonzentra­tionen des Wirkstoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren sind die durchschnittlichen Serumkonzentra­tionen ungefähr zweimal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitsphar­makologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels in Verbindung stehen.

Reproduktionsstu­dien wurden an Mäusen und Kaninchen durchgeführt.

Tolterodin zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Reproduktionsfun­ktion der Maus. Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) beobachtet, die 20– bzw. siebenfach höher lagen als jene, die bei behandelten Patienten gefunden werden.

Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet, auch wenn die Studien mit 20-bzw. dreifach höheren Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) durchgeführt wurden als jene, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.

Sowohl Tolterodin als auch seine beim Menschen vorkommenden aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotenzials (90 % Repolarisation) in den PurkinjeFasern des Hundes (14– bis 75-fache therapeutische Konzentrationen) und blockieren in geklonten hERG-Kanälen (human-ether-a-go-go-related-Gen-Kanäle) den K±Strom (0,5– bis 26,1-fache therapeutische Konzentrationen). Nach Verabreichung von Tolterodin und den beim Menschen vorkommenden Metaboliten (3,1– bis 61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose PH 102

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000

Talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC- Alu-Blister

Packungsgrößen:

Tolterodin Accord 1 mg und 2 mg Filmtabletten sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Blisterpackungen mit:

14 Filmtabletten (1 Blisterstreifen a 14 Filmtabletten) 28 Filmtabletten (2 Blisterstreifen a 14 Filmtabletten) 56 Filmtabletten (4 Blisterstreifen a 14 Filmtabletten) 20 Filmtabletten (2 Blisterstreifen mit 10 Filmtabletten) 50 Filmtabletten (5 Blisterstreifen mit 10 Filmtabletten) 100 Filmtabletten (10 Blisterstreifen mit 10 Filmtabletten) 30 Filmtabletten (3 Blisterstreifen mit 10 Filmtabletten oder 2 Blisterstreifen mit 15 Filmtabletten) 60 Filmtabletten (6 Blisterstreifen mit 10 Filmtabletten oder 4 Blisterstreifen mit 15 Filmtabletten) 90 Filmtabletten (9 Blisterstreifen mit 10 Filmtabletten oder 6 Blisterstreifen mit 15 Filmtabletten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht Niederlande

8. ZULASSUNGSNUM­MERN

1 mg: Z. Nr.: 1–31598

2 mg: Z. Nr.: 1–31599

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24.09.2012/ 05.04.2014

10. STAND DER INFORMATION

02/2022

Mehr Informationen über das Medikament Tolterodin Accord 2 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31599
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande