Tensan retard 8 mg - Kapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tensan retard 8 mg – Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Kapsel enthält 8 mg Nilvadipin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapseln, retardiert.

Braun-rosa, undurchsichtige Kapsel mit weißem Aufdruck „Nv8“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der arteriellen Hypertonie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Die Therapie sollte individuell nach dem Ansprechen des Blutdrucks festgelegt werden. Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

Die Behandlung wird mit 1mal täglich 8 mg begonnen. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis nach etwa 4 Wochen auf 1mal täglich 16 mg erhöht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Leberzirrhose) ist die Tagesdosis auf 8 mg zu begrenzen, da der Abbau des Medikamentes verzögert sein kann.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit milder bis moderater Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, Dialysepatienten) sollte die Anwendung von Nilvadipin unter besonderer Vorsicht und engmaschiger Kontrolle erfolgen, da bislang noch unzureichende Erfahrungen bei stark eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre ist nicht erwiesen. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten kann der Nilvadipin-Plasmaspiegel höher sein als bei jüngeren Patienten, daher sollte die Dosiserhöhung bei älteren Patienten nur unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin sollte die Tagesdosis 1mal 8 mg Nilvadipin nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung:

Tensan retard 8 mg soll morgens unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden.

Tensan retard 8 mg kann nach dem Frühstück eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Herz-Kreislauf-Schock

– ausgeprägte Aortenstenose

– instabile Angina pectoris (siehe Abschnitt 4.4)

– bei und innerhalb der ersten 4 Wochen nach akutem Myokardinfarkt

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tensan retard 8 mg sollte mit Vorsicht angewendet werden bei

– Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2).

– Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, Dialyse-Patienten), da noch keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen

– Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz

Patienten mit leichter Bradykardie, AV Block I. Grades oder verlängertem PR-Intervall sollten genau beobachtet werden.

Bei älteren Patienten sowie bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen.

Cimetidin und in geringerem Maße andere Histamin H2-Antagonisten können zu einer Erhöhung der Nilvadipin-Plasmakonzentration führen.

Nilvadipin wird durch das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert. Daher sollte eine Kombination mit

Arzneimitteln, die CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Aus demselben Grund ist die gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gelegentlich zum Auftreten von Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schwere der Anfälle kommen.

Sehr selten ist über das Auftreten von Myokardinfarkten berichtet worden.

Bei Patienten mit instabiler Angina Pectoris kann Nilvadipin die Ausweitung der myokardialen Ischämie begünstigen und zu einer Linksherzinsuf­fizienz beitragen. (siehe Abschnitt 4.3)

Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Bei Langzeittherapie und/oder Organvorschädigung sind Leber- und Nierenparameter, Blutbild, Elektrolyte und ggf. Digoxinspiegel zu kontrollieren.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Nilvadipin wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die antihypertensive Wirkung von Nilvadipin kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel oder trizyklische Antidepressiva verstärkt werden. Obwohl bisher in klinischen Prüfungen keine Hinweise auf eine negativ-inotrope Wirkung beobachtet wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Nilvadipin und Beta-Rezeptorenblockern eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt, da bei kombinierter Gabe eine Herzinsuffizienz auftreten kann.

Bestimmte strukturverwandte Arzneimittel können die negativ-inotrope Wirkung von Antiarrhythmika wie Amiodaron und Chinidin verstärken. In Einzelfällen wurde bei gleichzeitiger Therapie mit anderen Arzneimitteln der gleichen Wirkstoffgruppe ein Abfall des Chinidin-Plasmaspiegels beobachtet, so dass bei kombinierter Therapie die Kontrolle des Chinidin-Plasmaspiegels empfohlen wird. Über Nilvadipin liegen hierzu keine Beobachtungen vor.

Von anderen Calciumantagonisten der Dihydropyridin­gruppe wurde berichtet, dass sie die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin und Tacrolimus erhöhen. Bis weitere klinische Daten bezüglich der gleichzeitigen Gabe von Nilvadipin und Ciclosporin verfügbar sind, wird empfohlen, dass Ciclosporin-Plasmaspiegel während der Komedikation von Nilvadipin und Ciclosporin kontrolliert werden.

In vitro Studien zeigen, dass Nilvadipin durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird. Da Nilvadipin durch das Enzym Cytochrom P450 in der Leber metabolisiert wird, können andere medikamentöse Substanzen oder auch Nahrungsbestan­dteile, die dieses System anregen oder unterdrücken, die Plasmakonzentration von Nilvadipin beeinflussen:

– Die gleichzeitige Anwendung von Nilvadipin mit CYP3A4-Inhibitoren kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nilvadipin führen.

Nilvadipin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es gleichzeitig mit CPY3A4-Inhibitoren verwendet wird, wie: Antiproteasen (z.B. Ritonavir, Saquinavir), Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin und Clarithromycin, Tacrolimushydrat, Ciclosporin, Rifampicin. Obgleich keine Erfahrungen mit Nilvadipin in dieser Hinsicht vorliegen, wird empfohlen, bei Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung von Nilvadipin mit diesen Substanzen den Patienten sorgfältig zu überwachen.

– Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren kann eine höhere Dosis von Nilvadipin erforderlich sein.

Von Antikonvulsiva, die Cytochrom P450 induzieren, wurde berichtet, dass sie die Bioverfügbarkeit von Dihydropyridinen verringern. Obgleich in dieser Hinsicht keine Erfahrung mit Tensan retard 8 mg vorliegt, wird empfohlen, Nilvadipin nicht bei Patienten anzuwenden, die gleichzeitig mit enzyminduzierenden Antikonvulsiva behandelt werden, wie Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital.

Die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und in geringerem Ausmaß anderen strukturverwandten Stoffen führte in einer spezifischen Interaktionsstudie im Durchschnitt zu einer Verdoppelung des NilvadipinPlas­maspiegels. Daher sollte die tägliche Dosierung von 1mal 8 mg Nilvadipin bei gleichzeitiger Anwendung von Nilvadipin und Cimetidin nicht überschritten werden.

Bei der gemeinsamen Gabe von Nilvadipin mit Grapefruitsaft wurde, wie bei anderen Calciumantagonisten der Dihydropyridin­gruppe, über stärker ansteigende Blutkonzentrationen von Nilvadipin berichtet als bei der Gabe mit Wasser.

Nilvadipin kann in seltenen Fällen eine Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken, so dass die Kontrolle dieses Plasmaspiegels empfohlen wird.

In einer Tierstudie trat bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil und intravenösem Dantrolen eine Hyperkaliämie auf, begleitet von ventrikulärem Flimmern und Kreislaufkollaps. Die Relevanz dieser Ergebnisse für Nilvadipin ist nicht bekannt, es kann jedoch ein Risiko nicht ausgeschlossen werden, dass diese Ereignisse klinisch auftreten, wenn Nilvadipin zusammen mit Dantrolen verabreicht wird.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Nilvadipin während der Schwangerschaft vor. In Tierstudien zeigte Nilvadipin das Potential, den Geburtsvorgang zu verlängern (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sollte Nilvadipin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für die Mutter überwiegt.

Stillzeit:

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass der Wirkstoff Nilvadipin (oder seine Metaboliten) in die Muttermilch übertritt. Daher sollte abgestillt werden, wenn während der Stillzeit eine Behandlung mit Nilvadipin notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Fertilität

Es wurden keine klinischen Studien zur Fertilität durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (wie z.B. Schwindel) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dieses gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig	>1/10
Häufig	>1/100, <1/10
Gelegentlich	>1/1.000, <1/100
Selten	>1/10.000, <1/1.000
Sehr selten	<1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der Daten nicht abschätzbar

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung beobachtet und sind entsprechend der aktuellen MedDRA-Terminologie aufgeführt. Begleitersche­inungen können insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten.

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Anämie	Leukopenie, Thrombozytope nie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n			Appetitstörung
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen , Schwindel	Tremor, Müdigkeit, weitere zentralnervöse Beschwerden wie z.B. Nervosität, Schlaflosigkeit	Parästhesie
Augenerkrankunge n			erhöhter Augendruck, Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen		Tachykardie, Palpitationen, Angina pectoris*		Herzinfarkt
Gefäßerkrankungen	Hitzegefühl (Flush)	Kreislauffehlre­gulatio n (Hypotension, hypertensive Krise)		peripheres Kältegefühl
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe, Nasenbluten, Druckgefühl im Brustbereich
Erkrankungen des Gastroinstesti­naltra kts		Übelkeit, abdominale Beschwerden, aufgetriebener Bauch, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Diarrhoe	Erbrechen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Mundtrockenheit	Zahnfleischhype rplasie,	Zahnfleischhypert rophie
Leber- und Gallenerkrankung		Leberfunktion­sstörun gen (Transaminase­nanstie g, Anstieg der alkalischen Phosphatase)
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Ausschlag (Rash)	Hautüberempfin­dlichkeitsreak­tionen, Wärmegefühl, Pruritus, Erytheme		Haarausfall
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kun gen		Myalgie, Arthralgie, Schweregefühl	Nackenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Pollakisurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Potenzstörungen	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Ödeme, periphere Ödeme		Hyperhidrose

*Gelegentlich kann es, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zum Auftreten von Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen.

**vor allem zu Beginn der Behandlung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Im Allgemeinen entwickeln sich klinische Symptome einer Überdosierung mit Calciumantagonisten innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme einer Dosis, die fünf- bis zehnfach höher liegt als die therapeutische Do­sis.

a) Symptome der Intoxikation

Erfahrungen bei akuten Überdosierungen liegen nicht vor. In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung können theoretisch erwartet werden: Hypotonie, elektrophysio­logische Auswirkungen (Sinusbradykardie, verlängerte AV-Überleitung, AV-Block II. und III. Grades, reflektorische Tachykardie können auch festgestellt werden), Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Benommenheit, Verwirrung und selten Krampfanfälle), gastrointestinale Symptome (Übelkeit und Erbrechen), Kopfschmerzen, Flush und metabolische Wirkungen (Hyperglykämie).

b) Therapie von Intoxikationen

Bei einer Intoxikation ist eine Behandlung im Krankenhaus notwendig. Symptomatische Behandlung und fortlaufende EKG-Überwachung sind erforderlich.

Da kein spezifisches Antidot bekannt ist, sollte sich die Therapie nach der klinischen Symptomatik richten. Wird die Intoxikation rechtzeitig erkannt, sind die sofortige Gabe von Kohle und eine Magenspülung zu empfehlen.

Bei der Gabe von Laxantien ist allerdings die Hemmung der Darmmuskulatur bis zur Darmatonie unter Calciumantagonisten zu beachten.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Nilvadipin nicht sinnvoll, eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbin­dung, relativ kleines Verteilungsvolumen) wird jedoch empfohlen.

Eine intravenöse (Dosierung 0,2 ml/kg Körpergewicht) Injektion von Calcium (vorzugsweise 10 ml einer Calciumchlori­dlösung 10%) sollte über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben werden bis zu einer Gesamtdosis von 10 ml 10%. Dadurch werden Myokardkontrak­tilität, Sinusrhythmus und atrioventrikuläre Überleitung verbessert. Die Behandlung kann alle 15 bis 20 Minuten (bis zu einer Gesamtmenge von vier Dosen) basierend auf dem Ansprechen des Patienten wiederholt werden.

Bradykarde Herzrhythmusstörun­gen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathikomimetika behandelt, bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist eine temporäre Schrittmacher­therapie erforderlich.

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Calcium (1 –2 g Calciumgluconat intravenös), Dopamin (bis 25 pg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 pg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung.

Der Serum-Calciumspiegel soll kontrolliert werden und hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden.

Die zusätzliche Flüssigkeits- oder Volumenzufuhr sollte wegen der drohenden kardialen Überlastung unter hämodynamischer Kontrolle zurückhaltend erfolgen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Calciumantago­nisten; ATC-Code: C08CA10

Nilvadipin gehört zu der Gruppe der Dihydropyridine (DHP) der 2. Generation, welche eine höhere Bioverfügbarkeit, langsameren Wirkbeginn und längere Wirkdauer aufweisen.

Nilvadipin hemmt selektiv den Einstrom von Ca+2 in die Zellen der glatten Gefäßmuskulatur und bewirkt dadurch eine blutdrucksenkende Wirkung. Der myogene Gefäßwandtonus wird verringert und der periphere Gefäßwiderstand herabgesetzt. Dies wiederum führt zur Senkung eines erhöhten Blutdrucks.

Nilvadipin beeinflusst im therapeutischen Dosisbereich nicht die Erregungsleitung im Herzen.

Bei Hypertonikern führt Nilvadipin etwa 2 Stunden nach oraler Gabe zu einer dosisabhängigen Blutdrucksenkung. In der Dauertherapie wird die maximale Drucksenkung nach 3 – 4 Wochen erreicht.

Klinische Studien

Bei Verabreichung einer täglichen oralen Dosis von 4 – 8 mg war Nilvadipin in 242 von 315 Patienten mit Hypertonie wirksam (Wirksamkeitsrate: 76,8 %). Die Eignung dieses Produktes wurde in einer doppelblinden Vergleichsstudie gezeigt. Nach 2 Wochen senkt Nilvadipin wirksam den Blutdruck und stabilisiert den blutdrucksenkenden Effekt nach 6 bis 8 Wochen der Anwendung. Zudem bleibt die blutdrucksende Wirkung über ein Jahr konstant. Dieses Produkt verursacht keine Blutdruckschwan­kungen bei Haltungsänderungen.

Der Effekt von zwei verschieden Stärken Nilvadipin (8 mg; 16 mg, jede Dosierungsgruppe n=22) auf das Blutdruckprofil wurde über 24h in einer doppelblinden parallelen Studie mit einer PlazeboKontro­llgruppe (n=21) untersucht. Die ambulanten Patienten mit moderater Hypertension wurden über einen Zeitraum von 10 Tagen behandelt. Die Daten zeigten, dass Nilvadipine 16 mg die am höchsten ausgeprägte antihypertensive Wirkung hat, die sich signifikant von Plazebo unterscheidet. In 36 % der Fälle blieb der Blutdruck der Patienten innerhalb von 24 h im normalen Bereich. In der 8 mg Testgruppe normalisierte sich der Blutdruck bei nur 18% der Patienten nach 24 h, was darauf hinweisen könnte das diese Dosierung für diese Studiengruppe nicht ausreichend war. Dieses Ergebnis steht in Kontrast mit allen anderen klinischen Prüfungen, in welchen 8 mg Nilvadipin als effektive Tagesdosis bei der Mehrheit der Patienten belegt wurde. Der Grund für eine verringerte Wirksamkeit von Nilvadipin in dieser Studie könnte eine selektive Auswahl von Patienten mit schwer zu stabilisierendem Bluthochdruck sein, die vor Beginn der Studie schon mehrmals eine Polytherapie benötigten. Die Herzfrequenz wird von Nilvadipin nicht signifikant beeinflusst.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Nilvadipin im Menschen wurde in verschiedenen Studien untersucht. Diese umfassten gesunde Freiwillige, Patienten mit essentieller Hypertonie, ältere Patienten (gefastet und nicht-gefastet), Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Leberinsuffizienz. Einzeldosen von Nilvadipine wurden oral als Pellet-Formulierung in Hart-Gelatinekapseln (Nilvadipin retard-Kapseln) oder als Tablette oder Lösung in Weich-Gelatine-Kapseln verabreicht. Studien mit Mehrfachdosierung beinhalteten Behandlungen von 6– 21 Tagen bei einer täglichen einmaligen bis zweimaligen Dosis von retard-Kapseln oder Tabletten.

Resorption

Nach einer einmaligen oralen Einnahme von Nilvadipin in gesunden männlichen Probanden lagen Tmax und Cmax bei 1,5 ± 0,84 h und 1,48 ± 0,47 pg/mL für 2 mg, 1,08 ± 0,49 h und 3,48 ± 0,53 pg/mL für 4 mg. Die Spitzenplasmawerte nach oraler Gabe von 8 mg Nilvadipin retard-Kapseln in gesunden Probanden wurden nach 2,0 bis 2,15 h erreicht. Nach Gabe von 16 mg wurde eine Peak-Konzentration von 6,6 – 10,6 pg/l mit Tmax Werten von 2,2 bis 2,5 h gemessen.

Verteilung

In einer Einzeldosis-Studie mit 8 gesunden Probanden wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vc/f) von 390 l gemessen. Das Fließgleichgewicht (Vss/f) betrug 1566 l, berechnet nach kompartimenteller Analyse nach einer Einzeldosis 12 mg Nilvadipine Lösung.

Verteilung in die Muttermilch

In säugenden Ratten die mit einer oralen Dosis von 10 mg/kg 14C markiertem Nilvadipin gefütterten wurden, erreichte die Nilvadipin Konzentration nach einer Stunde den Maximalwert. Dieser war 19mal höher als im Plasma.

Biotransformation

Der metabolische Hauptabbauweg dieses Produktes ist Oxidation des Dihydropyridinrings durch das in der Leber wirkende Enzym CYP3A4, gefolgt von einer Esterhydrolyse und Hydroxylierung der Methylgruppe. Nilvadipine wird primär in der Leber metabolisiert. Höhere Bioverfügbarkeit bei Patienten mit Lebererkrankungen wurden besonders bei Patienten mit hohen Werten und Hypotonie beobachtet.

Elimination

Durch die umfangreiche Biotransformation werden nur 0,1 % der oralen Dosis (als Suspension) unverändert im Urin und weniger als 0,2 % im Stuhl gefunden.

Bei radioaktiv markierten Abbauversuchen wurden 65 % der verbreichten Dosis (als Tablette) als polare Metaboliten entsprechend den drei beschriebenen Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 32 Stunden im Urin wiedergefunden. Nach 120 h wurden 67 % der verabreichten Dosis einer oralen Lösung im Harn und 16 % im Kot mit einer durchschnittlichen Wiederfindungsrate von 83 % – 99 % gemessen.

Vergleichende Mengen von Metaboliten im Harn wurden unabhängig flüssiger oder fester Verabreichung gefunden was darauf schließen lässt, dass die Eliminierung von der Darreichungsform unabhängig ist. Die gesamte orale Aufnahme von Nilvadipin aus dem Plasma beträgt 326 – 786 l/h. Bei einer Bioverfügbarkeit von 15 % sinken diese Werte auf 49 – 118 l/h.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die orale LD50 von Nilvadipin beträgt für Hunde 480 mg/kg. Bei Mäusen liegt sie um mehr als das Doppelte und bei Ratten um mehr als das Dreifache höher.

Nach einer pharmakodynamisch durch periphere Gefäßerweiterung bedingten Rötung an Mundschleimhäuten, Conjunctiva, sowie unbehaarten Körperteilen (Ohren, Bauchhaut) traten bei den Hunden folgende Vergiftungser­scheinungen auf: Hyperpnoe, Streckbewegungen, Speichelfluss, Erbrechen, Diarrhö und Kollaps. Nach hohen Dosen (ab 320 mg/kg) außerdem Ptosis, Nickhautdilatation und Schleimhautblässe. Tödlich vergiftete Tiere starben nach 6 Stunden bis zu 3 Tagen nach Anwendung.

b) Chronische Toxizität

In mehreren Versuchen an Ratten und Hunden mit Laufzeiten von bis zu 53 Wochen zeigten sich lediglich nach extremer Überdosierung vereinzelt Hinweise auf überhöhte pharmakodynamische Effekte oder Gegenregulationen. Bei Hunden treten bei Gabe von Nilvadipin dosisabhängig Hämorrhagien, Entzündungen und Fibrosen am rechten Herzvorhof auf. Die Dosis 40 mg/Hund (etwa 9 mg/kg) wurde schädigungslos vertragen. Ein Vergleich der Serumkonzentration ergibt bei Anwendung der maximalen humantherapeu­tischen Dosis (16 mg/Tag) einen 31-fachen Sicherheitsabstand. Besondere toxische Wirkungen fehlten an beiden Spezies. Nach langfristiger Applikation von Nilvadipin in hohen Dosierungen aufgetretene Gingivahyperpla­sien, wie sie auch nach anderen Calcium-Antagonisten und nach Hydantoin-Verbindungen an Mensch und Tier beobachtet wurden, waren nach Absetzen der Medikation reversibel.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Ausführliche Mutagenitätsun­tersuchungen an mehreren Systemen verliefen negativ.

Untersuchungen an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein tumorigenes Potential von Nilvadipin. Bei der Maus traten im Bereich des Urogenitaltraktes dosisabhängig entzündliche Prozesse und Blutungen auf.

d) Reproduktionsto­xizität

Embryotoxizitätsun­tersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.

Bei Ratten traten nach Gabe von 10 mg/kg/KG/Tag am Ende der Trächtigkeit Tragzeit-veränderungen und Dystokie auf. Als Folge davon wurde bei den Neugeborenen eine erhöhte Sterblichkeit beobachtet.

Untersuchungen an der Ratte haben keine Anhaltspunkte für Fertilitätsstörun­gen ergeben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, mikrokristalline Zellulose, Povidon K25, Croscarmellose-Natrium, Gelatine, Eisenoxid schwarz, rot und gelb (E 172), Titandioxid (E 171), Schellack, Propylenglycol, gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25° C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30 Stück zu jeweils 10 Kapseln pro PVC/PVDC-Blister

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Arcana Arzneimittel GmbH, A-1140 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–20584

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. August 1994

Datum der letzen Verlängerung der Zulassung: 16. August 2006

10. STAND DER INFORMATION

Jänner 2015

Mehr Informationen über das Medikament Tensan retard 8 mg - Kapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20584
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Arcana Arzneimittel GmbH, Hütteldorfer Straße 299, 1140 Wien, Österreich