Somatuline Autogel 120 mg - Injektionslösung in einer Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

60 mg, 90 mg, 120 mg Lanreotid, als Acetat

Jede Fertigspritze enthält eine übersättigte Lanreotidaceta­tlösung entsprechend einer Konzentration von 0,246 mg Lanreotidbase/mg Lösung, so dass eine Menge von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Lanreotid pro Injektion gewährleistet ist.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Weiße bis blassgelbe, viskose, übersättigte Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Somatuline Autogel wird angewendet zur

langfristigen Behandlung der Akromegalie, wenn nach einer chirurgischen Behandlung und/oder Radiotherapie die GH- (Wachstumshormon-) und/oder IGF-1-Spiegel anormal bleiben oder bei Patienten mit Akromegalie, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich einem chirurgischen Eingriff und/oder einer Radiotherapie zu unterziehen. Behandlung klinischer Symptome bei neuroendokrinen Tumoren. Behandlung von gastroenteropan­kreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET G1 und einer Teilgruppe G2 (Ki67-Index bis zu 10 %)) mit Ursprung im Mitteldarm, Pankreas oder unbekannter Primärlokalisation (Enddarm ausgeschlossen) bei erwachsenen Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Akromegalie und Behandlung von Symptomen bei neuroendokrinen Tumoren

Somatuline Autogel ist in drei Wirkungsstärken mit 60 mg, 90 mg und 120 mg Lanreotid erhältlich.

Für Patienten, die erstmals mit Somatostatin-Analoga behandelt werden, wird eine Anfangsdosierung von 60 bis 120 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Danach wird die Dosis je nach Ansprechen des Patienten, beurteilt anhand der Besserung der Symptome und/oder Reduktion der GH- und/oder IGF-1-Spiegel, angepasst.

Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nicht erreicht wird, kann die Dosis erhöht werden.

Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel niedriger als

1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome), kann die Dosis verringert werden.

Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 oder 56 Tage behandelt werden.

Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage behandelt werden.

Eine Langzeitüberwachung der Symptome sowie der GH- und IGF-1-Spiegel ist durchzuführen, soweit klinisch angezeigt.

Gastroenteropan­kreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET G1 und Teilgruppe G2 (Ki67-Index bis zu 10 %)) mit Ursprung im Mitteldarm, Pankreas oder unbekannter Primärlokalisation (Enddarm ausgeschlossen) bei erwachsenen Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung

Das empfohlene Dosierungsintervall ist eine Injektion Somatuline Autogel 120 mg alle

28 Tage. Zur Tumorkontrolle ist die Behandlung mit Somatuline Autogel solange wie nötig fortzusetzen.

Nieren-/Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist aufgrund der großen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist aufgrund der großen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somatuline Autogel bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Somatuline Autogel wird tief subkutan in den oberen äußeren Quadranten des Gesäßes oder in den oberen Abschnitt der Oberschenkelau­ßenseite injiziert.

Patienten, die eine gleichbleibende Dosis Somatuline Autogel erhalten, können sich nach einem angemessenen Training durch das medizinische Fachpersonal das Arzneimittel selbst injizieren oder von einer entsprechend unterwiesenen Person verabreichen lassen. Im Fall einer Selbstinjektion hat die Injektion in den oberen Abschnitt der Oberschenkelau­ßenseite zu erfolgen.

Die Entscheidung, ob die Injektion durch den Patienten selbst oder eine entsprechend unterwiesene Person verabreicht werden kann, liegt beim Arzt.

Unabhängig von der Injektionsstelle, soll die Haut bei der Injektion nicht gefaltet werden und die Injektionsnadel zügig in ihrer gesamten Länge, senkrecht zur Haut, eingeführt werden.

Folgeinjektionen sollen abwechselnd in die rechte oder linke Seite erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Somatuline Autogel sollte nicht verordnet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Somatostatin, ähnliche Peptide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern und zur Bildung von Gallensteinen führen, daher sollten Patienten regelmäßig überwacht werden.

Es wurde nach Markteinführung über Gallensteine berichtet, die zu Komplikationen führten, einschließlich Cholezystitis, Cholangitis sowie Pankreatitis, die eine Cholezystektomie bei Patienten erforderten, die Lanreotid einnahmen. Bei Verdacht auf Komplikationen der Cholelithiasis setzen Sie Lanreotid ab und behandeln die Cholelithiasis entsprechend.

Pharmakologische Studien bei Tieren und Menschen zeigen, dass Lanreotid, wie auch Somatostatin und andere Somatostatin-Analoga, die Insulin- und Glucagon-Sekretion hemmt. Daher kann bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, Hypoglykämie oder Hyperglykämie auftreten. Der Blutzuckerspiegel sollte zu Beginn der Lanreotid-Behandlung oder bei Änderung der Dosierung kontrolliert werden. Bei Diabetikern sollte die Diabetesbehandlung entsprechend angepasst werden.

Während der Lanreotid-Behandlung von Akromegalie-Patienten wurde ein leichtes Absinken der Schilddrüsenfun­ktion beobachtet, wobei eine klinisch manifeste Hypothyreose selten ist. Falls klinisch erforderlich, sollten Schilddrüsenfun­ktionstests durchgeführt werden.

Lanreotid kann bei Patienten ohne vorbestehendes Herzproblem zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne notwendigerweise die Schwelle zur Bradykardie zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Herzerkrankungen leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten. Bei Patienten mit Bradykardie ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die pharmakologisch-gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können eine Reduktion der intestinalen Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel einschließlich Ciclosporin zur Folge haben.

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Lanreotid kann die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern, wodurch eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein kann, um den Therapiespiegel aufrechtzuerhalten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmabindung sind aufgrund der mäßigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine unwahrscheinlich.

Wenige publizierte Daten deuten an, dass eine gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z. B. Betablocker) kann eine zusätzliche Wirkung auf die mit Lanreotid in Verbindung gebrachte geringe Herabsetzung der Herzfrequenz haben. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Arzneimittel kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Die wenigen verfügbaren publizierten Daten deuten an, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, für die bekannt ist, dass sie von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert werden. Dies kann mit der Unterdrückung des Wachstumshormons in Zusammenhang stehen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lanreotid diesen Effekt haben könnte, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z. B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Präklinische Daten

Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Befund von teratogenen Wirkungen im Zusammenhang mit Lanreotid während der Organogenese.

Klinische Daten

Daten einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren zeigen keine Nebenwirkungen von Lanreotid auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Bislang sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.

Da tierexperimentelle Studien nicht immer aussagekräftig bezüglich des Ansprechens beim Menschen sind, darf Lanreotid bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, dass dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Da viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Lanreotid während der Stillzeit angewendet wird.

Fertilität

Verminderte Fertilität wurde bei weiblichen Ratten aufgrund der Hemmung der GH-Ausschüttung bei Dosen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Obwohl kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nachgewiesen wurde, wurde unter Anwendung von Somatuline Autogel über Schwindel berichtet. Wenn ein Patient davon betroffen ist, sollte er keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien von Akromegalie- und GEP-NET-Patienten unter Lanreotid-Behandlung berichtet wurden, werden unter der entsprechenden Systemorganklasse gemäß folgenden Kategorien aufgeführt:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten erwarteten unerwünschten Wirkungen nach Behandlung mit Lanreotid sind Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (am häufigsten wurde von Diarrhoe und abdominalen Schmerzen, die gewöhnlich mild oder mäßig und vorübergehend waren, berichtet), Cholelithiasis (oft ohne Symptome) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Knötchen und Verhärtung).

Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Indikationen ähnlich.

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen				Abszess an der Injektionsstelle
Untersuchungen		ALAT erhöht*, ASAT abnorm*, ALAT abnorm*, Bilirubinspiegel erhöht*, Blutzuckerspiegel erhöht*, glykosyliertes Hämoglobin erhöht*, Gewichtsabnahme, pankreatisches Enzym erniedrigt*	ASAT erhöht, alkalische Phosphatase erhöht*, Bilirubinspiegel abnorm*, Natriumspiegel erniedrigt*
Herzerkrankungen		Sinusbradykardie
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhoe, weiche Stühle, Schmerzen im Bauchraum	Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Flatulenz, abdominale Distension, abdominales Unbehagen, Dyspepsie, Steatorrhoe*	Entfärbter Stuhl	Pankreatitis
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Alopezie, Hypotrichose*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen		Hypoglykämie, verringerter Appetit, Hyperglykämie, Diabetes mellitus
Gefäßerkrankungen			Hitzewallungen*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Asthenie, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Verdickung, Verhärtung, Knötchen, Pruritus)

Leber- und Gallenerkrankun­gen	Cholelithiasis	Biliäre Dilatation*		Cholezystitis, Cholangitis
Psychiatrische Erkrankungen			Insomnie*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen		Schmerzen des Bewegungsapparates , Myalgie
Erkrankungen des Immunsystems				Allergische Reaktionen (einschließlich Angioödem, Anaphylaxie und Überempfindlichke­it)

* Basiert auf Studien (Pool) mit Akromegalie-Patienten

* * Basiert auf Studien (Pool) mit GEP-NET-Patienten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Websit

4.9 Überdosierung

Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte sie symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga; Somatostatin und Analoga

ATC-Code: H01CB03

Wirkmechanismus

Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen SomatostatinRe­zeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine geringe Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den humanen Rezeptoren SSTR 2 und 5 ist als der primäre Wirkmechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen. Lanreotid ist aktiver als das natürliche Somatostatin und zeigt eine längere Wirkdauer.

Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastric inhibitory peptide) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinaussche­idung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindoles­sigsäure) in GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Tumormarker. Lanreotid hemmt deutlich den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid senkt die durch Prostaglandin-E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.

In einer nicht kontrollierten Studie wurden 90 zuvor unbehandelte Patienten mit Akromegalie und diagnostiziertem Makroadenom der Hypophyse mit Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage über 48 Wochen behandelt. Patienten, für die voraussichtlich eine HypophysenOperation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.

In Woche 48 wurde in der ITT-Population bei 56/89 (63 %, 95 % CI: 52 % – 73 %) der Patienten eine Reduktion des Tumorvolumens von > 20 % beobachtet. In Woche 48 waren die GH-Spiegel bei 49/63 (77,8 %) der Patienten unter 2,5 pg/L und die IGF-1-Spiegel bei 31/62 (50 %) der Patienten normalisiert.

Eine auf 96 Wochen zeitlich festgelegte randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropan­kreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage (n = 101) oder Placebo (n = 103). Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandensein­s/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3–6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.

Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable, lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mäßig differenzierten Tumoren, die primär in Bauchspeicheldrüse (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (35,8 %), Enddarm (6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.

69 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67 < 2 % (50,5 % der gesamten Patientenpopu­lation) oder einen Mitoseindex < 2 Mitosen/10 HPF (18,5 % der gesamten Patientenpopu­lation). 30 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index > 2 % – < 10 %). Der Tumorgrad war für 1 % der Patienten nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellprolifera­tionsindex (Ki67-Index > 10 % – < 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren aus der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt hatten 52,5 % der Patienten eine hepatische Tumorlast von < 10 %, 14,5 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 10 % und < 25 % und 33 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 25 %.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung mittels RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Phase-III-Studie

Medianes progressionsfreies Überleben (Wochen)		Hazard Ratio (95 % CI)	RisikoReduktion bezügl. Progression oder Tod	p-Wert
Somatuline Autogel (n = 101)	Placebo (n = 103)
> 96 Wochen	72,00 Wochen (95 % CI: 48,57; 96,00)	0,470 (0,304; 0,729)	53 %	0,0002

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben

Die vorteilhafte Wirkung von Somatuline Autogel auf die Risiko-Reduktion bezüglich des Fortschreitens der Erkrankung oder Todes war durchgehend unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors, der hepatischen Tumorlast, früheren Chemotherapien, dem Ki67 (Baseline), Tumorgrad oder anderen zuvor festgelegten Eigenschaften, siehe Abbildung 2.

Ein klinisch-relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg wurde bei Patienten mit Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Mitteldarms und anderer/unbekannter Primärlokalisation gesehen, wie auch in der gesamten Studienpopulation.

Die begrenzte Anzahl von Patienten mit Tumoren im Enddarm (14/204) führte zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse in dieser Untergruppe. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass Lanreotid bei diesen Patienten nicht von Nutzen ist.

Abbildung 2: Ergebnisse der Cox-Proportional-Hazard-Kovarianten-Analyse des PFS

Alter

Chromogranin A (Baseline)

Ki67 (Baseline)

Body Mass Index

Tumorgrad

hepatische Tumorlast

Lokalisation Primärtumor vorangegangene Chemotherapie vorangegangene OP für Primärtumor ethnische Gruppe

Geschlecht

Zeit seit Diagnose

Hazard Ratio (95 % CI)

Hinweis: Die HRs gesamt sind der relative Hazard für Somatu I ine Autogel versus Placebo. Die Ergebnisse für die Kovarianten basieren auf separaten Cox-Proportional-Hazards-Modellen mit Bezug auf Behandlung, Progression (Baseline), vorangegangene Therapie zu Beginn der Behandlung und Kriterien, die auf der vertikalen Achse gelistet sind.

In der Verlängerungsstudie erfolgte bei 45,6 % (47/103) der Patienten ein Crossover von Placebo auf Open-Label-Somatuline Autogel.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Akromegalie und hypophysärem Gigantismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Gastroenteropan­kreatische neuroendokrine Tumoren (nicht eingeschlossen Neuroblastom, Ganglioneuroblas­tom, befinden sich auf der „Freistellungslis­te“ der Europäischen Arzneimittel-Agentur.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Parameter von Lanreotid nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden zeigten eine begrenzte Verteilung außerhalb der Gefäße, mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fließgleichgewicht. Die Gesamtclearance betrug 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.

In Eliminationsstudien wurde weniger als 5 % Lanreotid über den Urin ausgeschieden und weniger als 0,5 % unverändert im Stuhl nachgewiesen, was auf eine biliäre Ausscheidung schließen lässt.

Nach tief subkutaner Anwendung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden steigen die Lanreotidkonzen­trationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentra­tionen von 4,25, 8,39 und 6,79 ng/ml. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Anwendung nach 8, 12 und 7 Stunden (Mediane) erreicht. Nach Erreichen der maximalen Lanreotid-Serumspiegel fallen die Konzentrationen langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen

Eliminationshal­bwertszeit von 23,3, 27,4 und 30,1 Tagen; vier Wochen nach der Anwendung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 73,4, 69,0 und 78,4 %.

Nach tief subkutaner Anwendung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten steigen die Lanreotidkonzen­trationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentra­tionen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Anwendung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht. Nach Erreichen der maximalen Lanreotid-Serumspiegel fallen die Konzentrationen langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung; vier Wochen nach der Anwendung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml.

Das Fließgleichgewicht der Lanreotid-Serumspiegel wurde im Mittel nach 4 Injektionen im 4-wöchigen Abstand erreicht. Nach wiederholter Anwendung alle vier Wochen lagen die mittleren Cmax-Werte im Fließgleichgewicht bei 3,8, 5,7 und 7,7 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg, wobei die mittleren Cmin-Werte 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml betrugen. Der Peak-Trough-Fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108 %.

Nach tief subkutaner Anwendung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten wurden lineare pharmakokinetische Freisetzungsprofile beobachtet. Die Minima der Lanreotid-Serumspiegel nach 3 tief subkutanen Injektionen von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg alle 28 Tage gleichen den Minima der Lanreotid-Serumspiegel im Fließgleichgewicht bei Akromegalie-Patienten, bei denen zuvor 30 mg Lanreotid in Form von Retardmikropar­tikeln alle 14 bzw. 10 oder 7 Tage intramuskulär appliziert wurden.

In der Populationen-PK-Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Somatuline Autogel 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,49 ± 7,58 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten.

Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,44 ng/ml und die mittleren Trough-Serumspiegel 6,56 ± 1,99 ng/ml. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 49,8 ± 28,0 Tage.

Nieren-/Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung zeigt sich eine ungefähr zweifache Verringerung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC.

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung wurde eine Abnahme (30 %) der Clearance beobachtet. Das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer stiegen bei Patienten mit Leberinsuffizienz aller Grade an.

In der Populationen-PK-Analyse der mit Somatuline Autogel behandelten 165 GEP-NET-Patienten mit milder und moderater Nierenbeeinträchti­gung (106 bzw. 59) wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchti­gung wurden nicht untersucht.

Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberbeeinträchti­gung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.

Es ist nicht notwendig, bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentra­tionen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentra­tionen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

Ältere Patienten

Ältere Menschen zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer.

Es ist nicht notwendig, bei älteren Patienten die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentra­tionen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentra­tionen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

In der Populationen-PK-Analyse mit 122 GEP-NET-Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren wurde keine Auswirkung des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen, beobachtet. Dies deutet auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.

In Bioassay-Studien zur Kanzerogenität an Ratten und Mäusen wurden keine systemischen neoplastischen Änderungen bei Dosen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet. Ein erhöhtes Auftreten von subkutanen Tumoren wurde an den Injektionsstellen, aufgrund der häufigeren Anwendung (täglich) bei Tieren im Vergleich zur monatlichen Dosierung beim Menschen, beobachtet und ist deshalb möglicherweise nicht klinisch relevant.

Lanreotid zeigte in der Standardbatterie von in vitro- und in vivo- Untersuchungen kein genotoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke und Eisessig (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Öffnen des Beutels muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Produkt kann im versiegelten Beutel zur weiteren Lagerung und Anwendung in den Kühlschrank zurückgelegt werden (die Anzahl der Temperaturschwan­kungen darf „3-mal“ nicht überschreiten), wenn es nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht länger als insgesamt 24 Stunden bei unter 40°C gelagert wurde.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Somatuline Autogel wird in einer Polypropylen-Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem, mit Kolbenstopfen (Brombutylgummi) und einer Injektionsnadel (nichtrostender Stahl) mit Nadelschutz aus Plastik geliefert.

Jede Fertigspritze befindet sich in einer Plastikschale und ist in einem beschichteten Beutel und einer Faltschachtel verpackt.

Somatuline Autogel 60 mg / 90 mg / 120 mg:

Faltschachtel mit einer 0,5 ml-Fertigspritze und einer Injektionsnadel (1,2 mm x 20 mm).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Injektionslösung in der Fertigspritze ist gebrauchsfertig.

Nach dem ersten Öffnen zur sofortigen und einmaligen Anwendung.

Es ist wichtig, dass die Injektion des Arzneimittels entsprechend den Anwendungshinweisen in der Gebrauchsinfor­mation erfolgt.

Nicht anwenden, wenn der beschichtete Beutel beschädigt oder geöffnet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Abacus Medicine A/S

Vesterbrogade 149

DK-1620 Kopenhagen V

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–25023-P1 (Somatuline Autogel 60 mg)

1–25025-P1 (Somatuline Autogel 90 mg)

1–25024-P1 (Somatuline Autogel 120 mg)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Somatuline Autogel 60mg – Datum der Erteilung der Zulassung: 20.10.2016

Somatuline Autogel 90mg – Datum der Erteilung der Zulassung:07.12­.2016

Somatuline Autogel 120mg – Datum der Erteilung der Zulassung:29.01­.2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 00.00.0000

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2019

Mehr Informationen über das Medikament Somatuline Autogel 120 mg - Injektionslösung in einer Fertigspritze

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25024-P1
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Abacus Medicine A/S, Kalvebod Brygge 35-37, 1560 Copenhagen V, Dänemark