Skudexa 75 mg/25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Skudexa 75 mg/25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält: 75 mg Tramadolhydrochlo­rid und 25 mg Dexketoprofen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 33,07 mg Croscarmellose-Natrium und 1,83 mg Natriumstearyl­fumarat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Nahezu weiße bis leicht gelbliche, längliche Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung „M“ auf der gegenüber liegenden Seite. Die Maße einer Filmtablette betragen ca. 14 mm in der Länge und ca. 6 mm in der Breite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kurzfristige symptomatische Behandlung akuter mäßig starker bis starker Schmerzen bei erwachsenen Patienten, für deren Schmerzen eine Kombination von Tramadol und Dexketoprofen als notwendig erachtet wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette (entsprechend 75 mg Tramadolhydrochlo­rid und 25 mg Dexketoprofen). Falls erforderlich, können darüber hinausgehende Dosen in einem Abstand von mindestens 8 Stunden eingenommen werden. Die tägliche Gesamtdosis darf 3 Filmtabletten (entsprechend 225 mg Tramadolhydrochlo­rid und 75 mg Dexketoprofen) nicht überschreiten.

Skudexa ist nur für eine kurzfristige Anwendung vorgesehen; die Behandlung ist streng auf die Zeit, in der die Symptome auftreten, und in jedem Fall auf 5 Tage zu begrenzen. Die Umstellung auf ein Mono-Analgetikum sollte je nach Schmerzintensität und Ansprechen des Patienten in Erwägung gezogen werden.

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten Zeitraum, der für die Erreichung der Beschwerdefreiheit notwendig ist, minimiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Menschen:

Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis eine Filmtablette. Falls erforderlich können darüber hinausgehende Dosen in einem Abstand von mindestens 8 Stunden eingenommen werden. Die tägliche Gesamtdosis darf 2 Filmtabletten (entsprechend 150 mg Tramadolhydrochlo­rid und 50 mg Dexketoprofen) nicht überschreiten. Die Dosis darf erst auf die allgemein empfohlene Tagesdosis von maximal 3 Filmtabletten erhöht werden, wenn die Behandlung bis dahin nachgewiesenermaßen gut vertragen wurde.

Für Patienten über 75 Jahren sind nur begrenzte Daten verfügbar, daher darf Skudexa bei ihnen nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberinsuffizi­enz:

Patienten mit leichten bis mäßigen Leberinsuffizienz müssen die Behandlung mit einer reduzierten Anzahl Dosen beginnen (maximale Tagesdosis 2 Filmtabletten Skudexa) und streng überwacht werden.

Skudexa darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Niereninsuffi­zienz:

Zu Beginn der Behandlung ist die tägliche Gesamtdosis für Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 – 89 ml/min) auf maximal 2 Filmtabletten Skudexa zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Skudexa darf nicht bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 59 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skudexa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Skudexa ist mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) einzunehmen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsges­chwindigkeit des Wirkstoffs (siehe Abschnitt 5.2). Für einen schnelleren Wirkeintritt sind die Tabletten mindestens 30 Minuten vor den Mahlzeiten einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Die Gegenanzeigen, welche für die Einzelsubstanzen Dexketoprofen und Tramadol bekannt sind, sind zu berücksichtigen.

Dexketoprofen darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

– Überempfindlichkeit gegen Dexketoprofen, andere nichtsteroidale Analgetika/An­tirheumatika (NSAR) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Patienten, bei denen Stoffe mit ähnlicher Wirkung (z. B. Acetylsalicylsäure oder andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen, akute Rhinitis auslösen oder Nasenpolypen, Urtikaria oder Angioödem verursachen

– bekannte fotoallergische oder fototoxische Reaktionen während einer Behandlung mit Ketoprofen oder Fibraten

– Patienten mit aktiven peptischen Ulzera/gastro­intestinalen Blutungen oder bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen in der Anamnese

– Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in Verbindung mit einer vorangegangenen NSAR-Behandlung in der Anamnese

– Patienten mit chronischer Dyspepsie

– Patienten mit anderen aktiven Blutungen oder Blutungsstörungen

– Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa

– Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

– Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffi­zienz(Kreatinin-Clearance < 59 ml/min)

– Patienten mit schwerer Leberinsuffizi­enz(Child-Pugh-Score C)

– Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder anderen Koagulopathien

– Patienten mit schwerer Dehydratation (hervorgerufen z. B. durch Erbrechen, Durchfall oder unzureichende Flüssigkeitsau­fnahme)

Tramadol darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

– Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– akute Vergiftungen mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka

– Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe Abschnitt 4.5)

– Patienten mit Epilepsie, die nicht ausreichend therapeutisch kontrolliert wird (siehe Abschnitt 4.4)

– schwere Atemdepression

Skudexa ist kontraindiziert in der Schwangerschaft und während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, welche für die Einzelsubstanzen Dexketoprofen und Tramadol bekannt sind, sind zu berücksichtigen.

Dexketoprofen

Vorsichtig anwenden bei Patienten mit Allergien in der Anamnese.

Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen mit anderen NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern, ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche, niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 sowie gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Gastrointestinale Sicherheit

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf. Wenn bei Patienten, die Dexketoprofen erhalten, Blutungen oder Ulzera auftreten, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulcera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei älteren Menschen.

Wie bei allen NSAR muss nach jeglichen Hinweisen einer Ösophagitis, Gastritis und/oder eines Magen- und/oder Zwölffingerdar­mgeschwürs in der Vorgeschichte gesucht werden, um deren vollständige Heilung vor Therapiebeginn mit Dexketoprofen zu gewährleisten. Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Anamnese sind auf Funktionsstörungen des Gastrointesti­naltrakts zu kontrollieren, insbesondere auf gastrointestinale Blutungen.

NSAR dürfen bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationsthe­rapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpen­hemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere in höherem Alter, müssen jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden. Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko von Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z B. orale Kortikosteroide,

Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer oder Thrombozytenag­gregationshem­mer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Renale Sicherheit

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei diesen Patienten kann die Anwendung von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, zu Flüssigkeitsre­tention und zu Ödemen führen. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die Diuretika erhalten oder solchen, die eine Hypovolämie entwickeln können, da bei ihnen ein erhöhtes Nephrotoxizitätsri­siko besteht.

Eine ausreichende Flüssigkeitsau­fnahme ist während der Behandlung sicherzustellen, um einer Dehydratation und einer möglicherweise assoziierten erhöhten Nephrotoxizität vorzubeugen.

Wie alle NSAR kann Skudexa die Plasmaspiegel von Harnstickstoff und Kreatinin erhöhen. Wie andere Hemmstoffe der Prostaglandin­synthese kann es Nebenwirkungen im renalen System verursachen, die zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Papillennekrose, nephrotischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können.

Hepatische Sicherheit

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Wie andere NSAR kann Skudexa eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte und einen signifikanten Anstieg der Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST), auch Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) genannt, und Alanin-Aminotransferase (ALT), auch Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) genannt, bewirken. Im Fall eines deutlichen Anstiegs solcher Werte muss die Therapie abgebrochen werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Sicherheit

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitse­inlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei solchen mit früheren Episoden von Herzinsuffizienz, weil bei diesen ein erhöhtes Risiko einer erneuten Herzinsuffizienz besteht.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Dexketoprofen auszuschließen.

Folglich dürfen Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, manifester ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung nur nach sorgfältiger Abwägung mit Dexketoprofen behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Beginn einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) vorgenommen werden.

Alle nicht-selektiven NSAR können durch die Hemmung der Prostaglandin­synthese die Thrombozytenag­gregation hemmen und die Blutungszeit verlängern. Daher wird die

Anwendung von Dexketoprofen bei Patienten, die eine andere die Blutgerinnung beeinflussende Therapie erhalten, wie Warfarin oder andere Cumarine oder Heparine, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Hautreaktionen

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Auftreten von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion ist Dexketoprofen abzusetzen.

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patienten müssen die Behandlung daher mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.

Ältere Menschen leiden häufiger unter Beeinträchtigungen der Nieren, Herz-Kreislauf-bzw. Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Maskierung der Symptome der zugrunde liegenden Infektionen

Dexketoprofen kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn dieses Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollen einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

In Ausnahmefällen können schwere Haut- und Weichteilinfek­tionen durch Varizellen verursacht werden. Es kann bislang nicht ausgeschlossen werden, dass NSAR eine Rolle bei der Verschlechterung dieser Infektionen spielen. Daher wird empfohlen, Dexketoprofen bei einer Varizellen-Infektion nicht anzuwenden.

Weitere Informationen

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit

– einer angeborenen Störung des Porphyrinstof­fwechsels (z. B. akute intermittierende Porphyrie)

– Dehydratation

– direkt nach einem größeren operativen Eingriff

Schwere akute Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) sind in sehr seltenen Fällen beobachtet worden. Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn erste Anzeichen einer schweren Überempfindlichke­itsreaktion nach einer Einnahme von Dexketoprofen auftreten. Abhängig von den Symptomen müssen medizinisch notwendige Schritte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet werden.

Asthma-Patienten mit chronischem Schnupfen, chronischer Sinusitis und/oder Nasenpolypen haben ein höheres Allergierisiko gegenüber Acetylsalicylsäure und/oder NSAR als der Rest der Bevölkerung. Die Anwendung dieses Arzneimittels kann Asthmaanfälle oder Bronchospasmen verursachen, insbesondere bei Patienten, die allergisch gegen Acetylsalicylsäure oder NSAR sind (siehe Abschnitt 4.3).

Dexketoprofen ist nur mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Blutbildungsstörun­gen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skudexa bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Tramadol

Tramadol darf nur mit besonderen Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei Suchtpatienten, Patienten mit Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörun­gen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion, sowie bei Zuständen mit erhöhtem Hirndruck.

Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, ist das Arzneimittel nur mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit Atemdepression, oder wenn gleichzeitig ZNS-dämpfende Arzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn die empfohlene Tagesdosis deutlich überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), ist die Behandlung mit Vorsicht durchzuführen, da die Möglichkeit einer Atemdepression unter diesen Umständen nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tageshöchstdosis (400 mg) hinausgehen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sind nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol zu behandeln.

Es können sich eine Toleranz sowie eine mentale und physische Abhängigkeit entwickeln, und zwar insbesondere nach langfristiger Anwendung. Bei Patienten, die zu Arzneimittelmis­sbrauch oder Medikamentenab­hängigkeit neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol nur kurzfristig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen. Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Skudexa und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Skudexa zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Nebenniereninsuffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebennierenin­suffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Population	Prävalenz in %
Afrikanisch/Äthi­opisch	29 %
Afroamerikanisch	3,4 % bis 6,5 %
Asiatisch	1,2 % bis 2 %
Kaukasisch	3,6 % bis 6,5 %
Griechisch	6,0 %
Ungarisch	1,9 %
Nordeuropäisch	1 % bis 2 %

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ angewendetes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen geführt hat. Wenn Tramadol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, einschließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atemwegserkran­kungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität führen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung möglicher Auswirkungen von Arzneimittelwechsel­wirkungen auf das Sicherheitsprofil von Skudexa durchgeführt. Daher sind die bekannten Wechselwirkungen der Einzelsubstanzen Dexketoprofen und Tramadol zu berücksichtigen.

Dexketoprofen

Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für nichtsteroidale Analgetika/An­tirheumatika (NSAR):

Nicht empfehlenswerte Kombinationen:

– Andere NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern, sowie hohe Salicylat-Dosen (> 3 g/Tag): Die gleichzeitige Gabe verschiedener NSAR kann durch einen synergistischen Effekt das Risiko für gastrointestinale Ulzera und Blutungen erhöhen.

– Antikoagulanzien: NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin durch die hohe Plasmaprotein­bindung von Dexketoprofen, Hemmung der Thrombozytenfun­ktion und Schädigung der gastroduodenalen Mukosa verstärken. Wenn die Kombination zwingend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.

– Heparine: Erhöhtes Blutungsrisiko (durch Hemmung der Plättchenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Mukosa). Wenn die Kombination zwingend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.

– Glukokortikoide: Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzera oder Blutungen.

– Lithium (beschrieben für verschiedene NSAR): NSAR erhöhen die Lithiumspiegel im Blut, die toxische Werte erreichen können (verminderte renale Lithiumaussche­idung). Dieser Parameter muss daher zu Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung und bei Beendigung der Behandlung mit Dexketoprofen kontrolliert werden.

– Methotrexat bei Anwendung hoher Dosen von 15 mg/Woche und mehr: Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch Antiphlogistika im Allgemeinen.

– Hydantoine (inklusive Phenytoin) und Sulfonamide: Die toxischen Wirkungen dieser Stoffe können erhöht werden.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

– Diuretika, ACE-Hemmer, Aminoglykosid-Antibiotika und Angiotensin-II-Antagonisten: Dexketoprofen kann die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva vermindern. Die gemeinsame Gabe von Cyclooxygenase-Hemmstoffen mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Aminoglykosid-Antibiotika kann bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion) dazu führen, dass sich die Nierenfunktion weiter verschlechtert. Dieser Effekt ist in der Regel reversibel. Im Falle einer gemeinsamen Verordnung von Dexketoprofen und einem Diuretikum darf der Patient nicht hypovolämisch sein. Die Nierenfunktion ist zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Die gemeinsame Gabe von Dexketoprofen und kaliumsparenden Diuretika kann zu Hyperkaliämie führen. Die Kontrolle der Serum-Kalium-Spiegel ist erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

– Methotrexat bei Anwendung niedriger Dosen von weniger als 15 mg/Woche: Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch Antiphlogistika im Allgemeinen. Wöchentliche Kontrolle des Blutbildes während der ersten Wochen der Kombinationsthe­rapie. Intensivere Überwachung bei Vorliegen auch leichter Nierenfunktion­sstörungen und bei älteren Patienten.

– Pentoxifyllin: Erhöhtes Blutungsrisiko. Verstärkte klinische Überwachung und häufigere Überprüfung der Blutungszeit.

– Zidovudin: Eine Woche nach Beginn der NSAR-Behandlung kann eine schwere Anämie durch toxische Wirkung des Zidovudins auf die Erythropoese auftreten. Daher ist eine Kontrolle des kompletten Blutbildes und des Retikulozytenwertes 1 –2 Wochen nach Beginn der NSAR-Behandlung notwendig.

– Sulfonylharnstoffe: NSAR können die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen erhöhen, indem sie diese aus der Plasmaprotein­bindung verdrängen.

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:

– Betarezeptoren­blocker: Die Behandlung mit NSAR kann durch Hemmung der Prostaglandin­synthese die antihypertensive Wirkung vermindern.

– Ciclosporin und Tacrolimus: Durch NSAR kann aufgrund renaler Prostaglandin­Wirkungen die Nephrotoxizität verstärkt werden. Während der Kombinationsthe­rapie ist die Nierenfunktion zu überwachen.

– Thrombolytika: Erhöhtes Blutungsrisiko.

– Thrombozytenag­gregationshem­mer wie Acetylsalicylsäure und selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI): Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

– Probenecid: Die Plasmakonzentration von Dexketoprofen kann ansteigen. Diese Wechselwirkung kann auf eine Hemmung der renalen tubulären Sekretion und der Glucuronidierung zurückgeführt werden und erfordert eine Anpassung der Dexketoprofen-Dosis.

– Herzglykoside: NSAR können den Plasmaspiegel der Herzglykoside erhöhen.

– Mifepriston: Aufgrund des theoretischen Risikos, dass Prostaglandin­Synthesehemmer die Wirkung von Mifepriston verändern können, dürfen NSAR innerhalb von 8 – 12 Tagen nach der Mifepriston-Gabe nicht angewendet werden. Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von NSAR am Tag der Prostaglandingabe weder die Wirkung von Mifepriston oder des Prostaglandins im Hinblick auf Zervixreifung oder Uteruskontrak­tilität noch die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaf­tsabbruchs beeinflusst.

– Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass hohe Dosen von Chinolonen in Kombination mit NSAR das Risiko für das Auftreten von Krämpfen erhöhen.

– Tenofovir: Die gemeinsame Gabe mit NSAR kann Harnstoff-Stickstoff- und Kreatinin-Laborparameter erhöhen. Um eine mögliche gemeinsame Beeinflussung der Nierenfunktion gering zu halten, muss die Nierenfunktion überwacht werden.

– Deferasirox: Die gemeinsame Gabe mit NSAR kann das Risiko für gastrointestinale Toxizität erhöhen. Engmaschige klinische Überwachung ist erforderlich, wenn Deferasirox mit diesen Substanzen kombiniert wird.

– Pemetrexed: Durch gemeinsame Gabe mit NSAR kann die Elimination von Pemetrexed vermindert werden. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn höhere NSAR-Dosen angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) muss die Anwendung von NSAR in der Zeit von 2 Tagen vor bis 2 Tagen nach Pemetrexed-Gabe vermieden werden.

Tramadol

Nicht empfehlenswerte Kombinationen:

– Monoaminooxidase (MAO)-Hemmstoffe und Tramadol dürfen nicht miteinander kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor einer Gabe des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmstoffen behandelt wurden, sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen gesehen worden, die das Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Die gleichen Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen sind bei der Behandlung mit Tramadol nicht auszuschließen.

– Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten erhöhte INR-Werte mit schweren Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden.

– Die Kombination von gemischten Agonisten/Anta­gonisten der Opioidrezeptoren (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

– Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocan­nabinol) erhöhen.

– Die gleichzeitige therapeutische Anwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs), MAO-Hemmstoffen (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin, kann ein Serotoninsyndrom, einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

– Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:

– Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Arzneimitteln, die ebenfalls dämpfend auf das zentrale Nervensystem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer Verstärkung der ZNS-Effekte zu rechnen (siehe Abschnitt 4.8).

– Aufgrund der Ergebnisse bisheriger pharmakokinetischer Studien sind bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Cimetidin (Enzyminhibitor) klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

– Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) kann der analgetische Effekt vermindert und die Wirkdauer verkürzt sein.

– In einer begrenzten Anzahl an Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

– Andere CYP3A4-hemmende Wirkstoffe, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Während der klinischen Entwicklung traten keine Schwangerschaften unter Skudexa auf. Die Sicherheit von Skudexa während der Schwangerschaft ist nicht durch klinische Studien, welche in diesem Abschnitt einbezogen sind, erwiesen. Die bekannten Daten der Einzelsubstanzen Dexketoprofen und Tramadol sind zu berücksichtigen.

Dexketoprofen

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin-Synthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiale Missbildungen erhöhte sich von unter 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandin-Synthesehemmers zu erhöhtem Prä- und Postimplantati­onsverlust und embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Organogenese einen Prostaglandin-Synthesehemmer erhielten. Trotzdem zeigte sich in Tierstudien mit Dexketoprofen keine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft können alle Prostaglandin­Synthesehemmer den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie) Niereninsuffizienz, welche zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann

Am Ende der Schwangerschaft können die Mutter und das Kind folgenden Risiken ausgesetzt sein:

mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann Hemmung von Uteruskontrak­tionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs

Tramadol

Tierexperimentelle Studien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, das Knochenwachstum und die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Tramadol überwindet die Plazenta. Über die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor.

Tramadol beeinflusst – vor oder während der Geburt gegeben – nicht die Kontraktionsfähig­keit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, welche aber in der Regel klinisch nicht relevant sind. Dauerhafte Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Angesichts der oben genannten Risiken ist Skudexa in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt, ob Skudexa in die Muttermilch übergeht. Die bekannten Daten der Einzelsubstanzen Dexketoprofen und Tramadol sind zu berücksichtigen.

Dexketoprofen

Es ist nicht bekannt, ob Dexketoprofen in die Muttermilch übergeht.

Tramadol

Tramadol und seine Metaboliten werden in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Ca. 0,1 % der an die Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über. Im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt entspricht dies bei einer maternalen oralen Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mittleren vom gestillten Säugling aufgenommenen Tramadol-Menge von 3 % der maternalen, an das Körpergewicht angepassten Dosierung. Tramadol sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden. Alternativ sollte während der Behandlung mit Tramadol nicht gestillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramadol ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stillen zu unterbrechen.

Angesichts der oben genannten Risiken ist Skudexa in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Wie andere NSAR kann die Anwendung von Dexketoprofen die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, ist das Absetzen von Dexketoprofen in Betracht zu ziehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die bekannten Auswirkungen der Einzelsubstanzen von Skudexa gelten für die fixe Kombination.

Dexketoprofen

Dexketoprofen kann Schwindel/Benom­menheit und Schläfrigkeit verursachen und hat daher einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Tramadol

Auch bei bestimmungsgemäßer Anwendung kann Tramadol Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel/Benom­menheit hervorrufen und daher die Reaktionsfähigkeit von Verkehrsteilnehmern und Maschinenführern beeinträchtigen. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit anderen psychotrop wirkenden Substanzen und Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit Skudexa beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen zumindest der Verdacht eines Zusammenhangs mit der Einnahme des Arzneimittels bestand, sowie die bekannten Nebenwirkungen aus Fachinformationen von Dexketoprofen und Tramadol-haltigen Arzneimitteln (orale Darreichungsformen) sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet nachfolgend aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: > 1/10

Häufig: > 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: > 1/1 000 bis < 1/100

Selten: > 1/10 000 bis < 1/1 000

Sehr selten: < 1/10 000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

MedDRA SYSTEMORGANKLA SSE	Nebenwirkung	Häufigkeit
		Skudexa	Dexketoprofen	Tramadol
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombozytose	Gelegentlich
	Neutropenie		Sehr selten
	Thrombozytopenie		Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Angioödem)		Sehr selten	Selten
	anaphylaktische Reaktion, einschließlich anaphylaktischer Schock		Sehr selten	Selten
	Kehlkopfödem	Gelegentlich	Selten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Appetitstörung			Selten
	verminderter Appetit		Selten
	Hypoglykämie			Nicht bekannt
	Hypokaliämie	Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen	Angst		Gelegentlich	Selten
	kognitive Störung			Selten
	Verwirrtheitszus­tand			Selten
	Abhängigkeit			Selten
	Halluzination			Selten
	Schlaflosigkeit		Gelegentlich
	Stimmungsänderung			Selten
	Albtraum			Selten
	psychotische Störung	Gelegentlich
	Schlafstörung			Selten
Erkrankungen des Nervensystems	gestörte Koordination			Selten
	Schwindel/ Benommenheit	Häufig	Gelegentlich	Sehr häufig
	Epilepsie			Selten
	Kopfschmerzen	Gelegentlich	Gelegentlich	Häufig
	unwillkürliche Muskelkontraktionen			Selten
	Parästhesie		Selten	Selten
	Gefühlsstörung			Selten
	Serotoninsyndrom			Nicht bekannt
	Schläfrigkeit	Gelegentlich	Gelegentlich	Häufig
	Sprechstörung			Nicht bekannt
	Synkope		Selten	Selten
	Tremor			Selten
Augenerkrankungen	verschwommenes Sehen		Sehr selten	Selten
	Mydriasis			Nicht bekannt
	Miosis			Selten

	Periorbitalödem	Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Tinnitus		Sehr selten
	Vertigo	Gelegentlich	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Bradykardie			Selten
	Palpitationen		Gelegentlich	Gelegentlich
	Tachykardie	Gelegentlich	Sehr selten	Gelegentlich
Gefäßerkrankungen	Kreislaufkollaps			Gelegentlich
	Hitzegefühl (Flush)		Gelegentlich
	Hypertensive Krise	Gelegentlich
	Hypotonie	Gelegentlich	Sehr selten
	orthostatische Hypotonie			Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Bradypnoe		Selten
	Bronchospasmus		Sehr selten
	Dyspnoe		Sehr selten	Selten
	Atemdepression			Gelegentlich
	Schluckauf			Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Abdominale Beschwerden			Gelegentlich
	aufgetriebener Bauch	Gelegentlich		Gelegentlich
	Abdominalschmerz		Häufig
	Obstipation	Gelegentlich	Gelegentlich	Häufig
	Diarrhö		Häufig	Gelegentlich
	Mundtrockenheit		Gelegentlich	Häufig
	Dyspepsie	Gelegentlich	Häufig
	Flatulenz		Gelegentlich
	Gastritis		Gelegentlich

	Reizung des MagenDarm-Trakts		Gelegentlich
	Übelkeit	Häufig	Häufig	Sehr häufig
	Pankreatitis		Sehr selten
	Blutung eines peptischen Ulkus'		Selten
	Perforation eines peptischen Ulkus'		Selten
	peptisches Ulkus		Selten
	Brechreiz			Gelegentlich
	Erbrechen	Häufig	Häufig	Häufig
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Hepatitis		Selten
	hepatozelluläre Schädigung		Selten
	Leberenzyme erhöht (u. a. anormale Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte GammaGlutamyl­transferase)	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Akne		Selten
	Gesichtsödem	Gelegentlich	Sehr selten
	vermehrtes Schwitzen	Gelegentlich	Selten	Häufig
	Lichtempfindlichke­its reaktion		Sehr selten
	Pruritus		Sehr selten	Gelegentlich
	Ausschlag		Gelegentlich	Gelegentlich
	Stevens-Johnson- Syndrom		Sehr selten
	toxische epidermale Nekrolyse (Lyell Syndrom)		Sehr selten
	Urtikaria	Gelegentlich	Selten	Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Rückenschmerzen		Selten
	Schwäche			Selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Dysurie			Selten
	Hämaturie	Gelegentlich
	Miktionsstörungen			Selten
	Nephritis		Sehr selten
	nephrotisches Syndrom		Sehr selten
	Polyurie		Selten
	akutes Nierenversagen		Selten
	Harnverhalt			Selten
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Menstruationsstörung		Selten
	Prostataerkrankung		Selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie	Gelegentlich	Gelegentlich
	Schüttelfrost	Gelegentlich	Gelegentlich
	Unbehagen	Gelegentlich
	anormales Gefühl	Gelegentlich

	Entzugssyndrom (Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome: selten; Panikattacken, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome -z. B. Verwirrtheit, Wahn, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia)			Selten/Sehr selten
	Ermüdung		Gelegentlich	Häufig
	Unwohlsein		Gelegentlich
	periphere Ödeme		Selten
	Schmerzen		Gelegentlich
Untersuchungen	erhöhter Blutdruck	Gelegentlich	Selten	Selten
	alkalische Phosphatase im Blut erhöht	Gelegentlich
	Laktatdehydrogenase im Blut erhöht	Gelegentlich

Kombination aus Dexketoprofen und Tramadol

Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,9 %), Übelkeit (2,7 %) und Schwindel/Benom­menheit (1,1 % der Patienten).

Dexketoprofen

Gastrointestinal: Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, die manchmal tödlich verlaufen, besonders bei älteren Patienten, können auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Nach Anwendung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Teerstuhl, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis und die Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa und eines Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) berichtet worden. Weniger häufig wurde eine Gastritis beobachtet. Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Wie bei anderen NSAR können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Aseptische Meningitis, die insbesondere bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen vorkommen kann, und hämatologische Reaktionen (Purpura, aplastische und hämolytische Anämie, selten Agranulozytose und Knochenmarkshy­poplasie).

Sehr selten bullöse Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tramadol

Als häufigste Nebenwirkungen, bedingt durch Tramadol, treten bei jeweils über 10 % der Patienten Übelkeit und Schwindel/Benom­menheit auf.

Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosierungen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten.

Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.

Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach hoher Tramadol-Dosierung auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen können oder selbst zerebrale Krampfanfälle auslösen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Folgende Symptome ähnlich eines Drogenentzugssyn­droms wie bei Opiaten, können auftreten: Agitiertheit, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.

Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (z. B. Verwirrtheit, Wahn, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN, ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die bekannten Daten der Einzelsubstanzen Dexketoprofen und Tramadol sind zu berücksichtigen.

Symptome

Dexketoprofen

Die Symptome einer Überdosierung mit Dexketoprofen sind nicht bekannt. Bei Dexketoprofen-haltigen Arzneimitteln traten gastrointestinale (Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen) und neurologische Störungen (Schläfrigkeit, Vertigo, Desorientierung, Kopfschmerzen) auf.

Tramadol

Grundsätzlich tritt bei Überdosierungen mit Tramadol dieselbe Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioiden) auf. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum komatösen Zustand, Krämpfen und Atemdepression bis hin zur Atemlähmung zu rechnen. Auch das Serotoninsyndrom wurde gemeldet.

Therapiemaßnahmen

Dexketoprofen

Im Falle einer versehentlichen oder beabsichtigten Überdosierung ist eine sofortige symptomatische Therapie entsprechend der klinischen Verfassung des Patienten einzuleiten.

Wenn von einem Erwachsenen oder einem Kind mehr als 5 mg/kg Körpergewicht eingenommen wurden, sollte innerhalb einer Stunde Aktivkohle gegeben werden. Dexketoprofen ist dialysierbar.

Tramadol

Halten Sie die Atemwege frei (Aspiration vermeiden!) sowie Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik aufrecht. Bei Atemdepression ist Naloxon das Antidot. Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam intravenös angewendet werden.

Im Falle einer Vergiftung mit oralen Darreichungsformen wird eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle innerhalb der ersten zwei Stunden nach TramadolEinnahme empfohlen.

Tramadol kann durch Dialyse entfernt werden, allerdings wird es durch Hämodialyse und Hämofiltration nur in geringem Maße aus dem Serum eliminiert. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadol nicht geeignet.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Opioide in Kombination mit Nicht-Opioidanalgetika;

ATC-Code: N02AJ14

Wirkmechanismus

Dexketoprofen ist das Trometamolsalz der S-(+)-2-(3-Benzoylphenyl)pro­pionsäure, ein analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch wirkender Stoff, der zur Gruppe der nichtsteroidalen Analgetika/An­tirheumatika gehört (ATC-Code: M01AE).

Der Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Analgetika/An­tirheumatika beruht auf der Verminderung der Prostaglandin­synthese durch Hemmung der Cyclooxygenase. Insbesondere erfolgt eine Hemmung der Umwandlung von Arachidonsäure in die zyklischen Endoperoxide PGG2 und PGH2, aus denen die Prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2a, PGD2 und auch Prostacyclin (PGI2) und Thromboxane (TxA2 und TxB2) gebildet werden. Außerdem kann die Prostaglandin­synthesehemmung andere Entzündungsme­diatoren, beispielsweise die Kinine, beeinflussen und auf diese Weise eine indirekte Wirkung hervorrufen, die additiv zur direkten Wirkung wäre.

Bei Tieren und Menschen wurde gezeigt, dass Dexketoprofen die Cyclooxygenase­Isoenzyme COX-1 und COX-2 hemmt.

Tramadol ist ein zentralwirksames, synthetisches Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver partieller Agonist an li-. ö- und K-Opioidrezeptoren mit höherer Affinität für ^-Rezeptoren. Die Wirksamkeit als Opioid ist dabei sowohl durch eine gering-affine Bindung der Muttersubstanz als auch eine hoch-affine Bindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an l-Opioidrezeptoren bedingt. In Tiermodellen ist M1 bis zu 6-mal potenter als Tramadol bezogen auf die Analgesie, die Bindung am l-Opioidrezeptor ist 200-mal stärker. Tramadol-vermittelte Analgesie ist in mehreren Tierexperimenten nur teilweise durch den Opiatantagonisten Naloxon antagonisierbar gewesen. Der Anteil von Tramadol und M1 an der humanen Analgesie hängt von der jeweiligen Plasmakonzentra­tion ab.

Andere Mechanismen, die zur analgetischen Wirkung von Tramadol beitragen können, sind die wie bei anderen Opioidanalgetika in vitro nachgewiesene Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) derjenigen von Morphin angegeben.

Pharmakodynamische Wirkungen

In akuten und chronischen Entzündungsmodellen während präklinischer Studien wurde ein synergistischer Effekt der beiden Wirkstoffe festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass eine effektive Analgesie mit einer niedrigeren Dosis des jeweiligen Wirkstoffs erreicht werden kann.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien an verschiedenen Modellen für mäßige bis starke nozizeptive Schmerzen (darunter Zahnschmerzen, somatische und viszerale Schmerzen) zeigten, dass Skudexa eine effektive analgetische Wirkung besitzt.

In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Studie mit Mehrfachgabe, in die 606 Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen nach abdominaler Hysterektomie und einem mittleren Alter von 47,6 (Spanne von 25 bis 73) Jahren eingeschlossen waren, wurde die analgetische Wirksamkeit der Kombination gegen die Einzelkomponenten anhand der Summe der Schmerzintensität-Unterschiede über 8 Stunden (SPID8), beginnend mit der Erstdosis der Studienmedikation, untersucht. Die Schmerzintensität wurde mittels einer 100 mm visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Höhere SPID-Werte bedeuten stärkere Schmerzlinderung. Mit Skudexa ergab sich im Ergebnis eine signifikant größere analgetische Wirksamkeit als mit den Einzelkomponenten in gleicher Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) oder höherer Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (241,8), Dexketoprofen 25 mg (184,5), Tramadol 100 mg (157,3).

Innerhalb der ersten 8 Stunden nach Skudexa-Einnahme gaben Patienten eine signifikant reduzierte Schmerzintensität an (mittlerer VAS-Wert = 33,6). Der Unterschied gegenüber 25 mg Dexketoprofen (mittlerer VAS-Wert = 42,6) und 100 mg Tramadol (mittlerer VAS-Wert = 42,9) war statistisch signifikant (p < 0,0001). Eine überlegene Analgesie konnte auch über 56 Stunden nach Mehrfachgabe gezeigt werden, gemäß dem Behandlungsschema der Intent-to-treat-Gruppe (ITT), von der Patienten ausgeschlossen waren, die nicht aktiv mit der ersten Einmalgabe behandelt wurden. Der Unterschied zwischen Skudexa und 25 mg Dexketoprofen (- 8,4) bzw. 100 mg Tramadol (- 5,5) war statistisch signifikant (p < 0,0001).

Patienten, die mit Skudexa behandelt wurden, benötigten weniger Notfallmedikation, um ihre Schmerzen zu kontrollieren (11,8 % der Patienten) gegenüber 21,3 % (p = 0.0104) in der Behandlungsgruppe mit 25 mg Dexketoprofen bzw. gegenüber 21,4 % (p = 0,0097) in der Behandlungsgruppe mit 100 mg Tramadol. Wird der Effekt der Notfallmedikation mit hineingerechnet, wird die überlegene Analgesie durch Skudexa bei Mehrfachgabe über 56 Stunden noch deutlicher. Der Unterschied der VAS-Werte zugunsten Skudexa ist statistisch signifikant (p < 0,0001) gegenüber Dexketoprofen (- 11,0) bzw. Tramadol (- 9,1).

In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Studie mit Mehrfachgabe, in die 641 Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen nach Hüfttotalendo­prothese und einem mittleren Alter von 61,9 (Spanne von 29 bis 80) Jahren eingeschlossen waren, wurde die analgetische Wirksamkeit der Kombination gegen die Einzelkomponenten über 8 Stunden (SPID8), beginnend mit der Erstdosis der Studienmedikation, untersucht. Mit Skudexa ergab sich im Ergebnis eine signifikant größere analgetische Wirksamkeit als mit den Einzelkomponenten in gleicher Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) oder höherer Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (246,9), Dexketoprofen 25 mg (208,8), Tramadol 100 mg (204,6).

Innerhalb der ersten 8 Stunden nach Skudexa-Einnahme gaben Patienten eine signifikant reduzierte Schmerzintensität an (mittlerer VAS-Wert = 26,3). Der Unterschied gegenüber 25 mg Dexketoprofen (mittlerer VAS-Wert = 33,6) und 100 mg Tramadol (mittlerer VAS-Wert = 33,7) war statistisch signifikant (p < 0,0001). Eine überlegene Analgesie konnte auch über 56 Stunden nach Mehrfachgabe gezeigt werden, gemäß dem Behandlungsschema der Intent-to-treat-Gruppe (ITT), von der Patienten ausgeschlossen waren, die nicht aktiv mit der ersten Einmalgabe behandelt wurden. Der Unterschied zwischen Skudexa und 25 mg Dexketoprofen (- 8,1) bzw. 100 mg Tramadol (- 6,3) war statistisch signifikant (p < 0,0001).

15,5 % der Patienten, die mit Skudexa behandelt wurden, benötigten Notfallmedikation, um ihre Schmerzen zu kontrollieren gegenüber 28,0 % (p = 0.0017) in der Behandlungsgruppe mit 25 mg Dexketoprofen bzw. gegenüber 25,2 % (p = 0,0125) in der Behandlungsgruppe mit 100 mg Tramadol. Wird der Effekt der Notfallmedikation mit hineingerechnet, wird die überlegene Analgesie durch Skudexa bei Mehrfachgabe über 56 Stunden noch deutlicher. Der Unterschied der VAS-Werte zugunsten Skudexa ist statistisch signifikant (p < 0,0001) gegenüber Dexketoprofen (- 10,4) bzw. Tramadol (- 8,3).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Skudexa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung mäßig starker bis starker akuter Schmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gemeinsame Anwendung von Dexketoprofen und Tramadol hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der Einzelsubstanzen bei gesunden Probanden.

Bei normalen, gesunden Erwachsenen werden die höchsten Plasmakonzentra­tionen von Dexketoprofen nach ca. 30 min (Spanne von 15 bis 60 min) und von Tramadol nach ca. 1,6 bis 2 Stunden erreicht.

Dexketoprofen

Resorption

Nach oraler Verabreichung von Dexketoprofen an Menschen wird Cmax nach ca. 30 min (Spanne von 15 bis 60 min) erreicht.

Wenn Dexketoprofen-Trometamol zusammen mit der Nahrung aufgenommen wird, verändern sich die AUC-Werte nicht, jedoch sinken die Cmax-Werte und die Resorptionsges­chwindigkeit ist verringert (vergrößerte tmax).

Verteilung

Die Verteilungs- bzw. die Eliminationshal­bwertszeit für Dexketoprofen beträgt 0,35 bzw. 1,65 Stunden. Wie bei anderen Stoffen mit einer hohen Plasmaprotein­bindung (99 %) liegt das mittlere Verteilungsvolumen unter 0,25 l/kg.

In pharmakokinetischen Studien mit Mehrfachgabe wurde gezeigt, dass die AUC-Werte nach der letzten Gabe des Arzneimittels nicht größer waren als nach Einmaldosierung, woraus sich ergibt, dass eine Akkumulation nicht stattfindet.

Biotransformation und Elimination

Nach Verabreichung von Dexketoprofen wird im Harn nur das S-(+)-Enantiomer gefunden, wodurch dargelegt ist, dass beim Menschen keine Inversion in das R-(-)-Enantiomer erfolgt.

Die Elimination von Dexketoprofen erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung und anschließende renale Ausscheidung.

Tramadol

Resorption

Nach oraler Gabe wird Tramadol zu über 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.

Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol liegt wahrscheinlich an einem geringfügigen First-Pass-Effekt. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30 %.

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %.

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg Tramadol als Kapseln oder Tabletten an junge, gesunde Probanden fanden sich messbare Plasmaspiegel nach ca. 15 bis 45 Minuten, die maximale Plasmakonzentration Cmax betrug im Mittel 280 bis 208 ug/l in einem Zeitraum tmax von 1,6 bis 2 Stunden.

Verteilung

Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).

Biotransformation

Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierun­gsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2 – 4. Seine Halbwertszeit t%, ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (Spanne von 5,4 – 9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie Tramadol.

Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit ti/2, ß beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlänger­t sein.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung beträgt 90 % der Gesamtradioak­tivität der verabreichten Dosis. Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeiten gerechnet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminations-Halbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 Stunden (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 Stunden (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 Stunden bzw. 36 Stunden bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 bzw. 16,9 ± 3 Stunden, im Extremfall 19,5 bzw.

43,2 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.

Die Relation zwischen Serumkonzentra­tionen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100 – 300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kombination aus Tramadolhydrochlo­rid und Dexketoprofen

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Kombination von Dexketoprofen und Tramadol zeigte in In-vitro und In-vivo-Tests keinen signifikanten Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System. Mit der Kombination wurde ein geringerer Einfluss auf den gastrointestinalen Transit beobachtet als mit Tramadol allein.

Eine 13-wöchige Studie zur chronischen Toxizität bei Ratten ergab eine Höchstdosis Dexketoprofen, bei der keine Nebenwirkungen auftraten (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), von 6 mg/kg/Tag und für Tramadol ein NOAEL von 36 mg/kg/Tag (in den höchsten getesteten Dosierungen), sowohl bei Einzelgabe als auch in Kombination. Die Exposition am NOAEL nach Einzeldosen (AUC-basiert) entspricht einer 25,1fachen bzw. 1,38-fachen humanen Exposition (bezogen auf eine Einzeldosis 25 mg Dexketoprofen bzw. 75 mg Tramadol).

Es wurden keine weiteren (neuen) Toxizitäten beobachtet als schon für Dexketoprofen oder Tramadol bekannt sind.

Dexketoprofen

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität und Immunpharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Dexketoprofen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur chronischen Toxizität bei Mäusen und Affen ergaben einen No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 3 mg/kg/Tag. Als Hauptnebenwirkungen nach Verabreichung hoher Dosen wurden gastrointestinale Erosionen und Ulzera beobachtet, die sich dosisabhängig entwickelten.

Tramadol

Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Hinweis für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme.

Reaktionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal.

Bei Ratten verursachten Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg/Tag maternaltoxische Effekte und führten zu einem Anstieg der Neugeborenenster­blichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörun­gen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg pro Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternaltoxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf solche Effekte.

Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlo­rid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

– Mikrokristalline Cellulose

– Vorverkleisterte Maisstärke

– Croscarmellose-Natrium

– Natriumstearyl­fumarat

– Hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid

Filmüberzug:

– Opadry II weiß 85F18422 bestehend aus:

Polyvinylalkohol

Titandioxid

Macrogol 3350 Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen von drei verschiedenen Materialvarianten verpackt:

PA/Aluminium/PVCA­luminium-Blister

PVC/PE/PVDCAlu­minium-Blister PVC/PVDC//Aluminium-Blister

Packungsgrößen mit 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 Filmtabletten oder Bündelpackungen mit 500 (5 × 100) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Luxemburg

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 137257

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. November 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Dezember 2020

10. STAND DER INFORMATION

12.2021

Mehr Informationen über das Medikament Skudexa 75 mg/25 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137257
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg, Luxemburg