Sitagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/850 mg Filmtabletten

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Sitagliptinhy­drochlorid-Monohydrat entsprechend 50 mg Sitagliptin und 850 mg Metforminhydrochlo­rid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 27,6 mg Natrium und 13,7 mg Lactose (als Monohydrat).

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Sitagliptinhy­drochlorid-Monohydrat entsprechend 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 32,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/850 mg Filmtabletten

Ovale, bikonvexe, pinkfarbene Filmtablette mit einer Größe von ca. 20,5 mm x 9,5 mm und der Prägung „S476“ auf einer Seite.

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Ovale, bikonvexe, braune Filmtablette mit einer Größe von ca. 21,5 mm x 10 mm und der Prägung „S477“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Für erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus:

Sitagliptin/Met­formin STADA ist zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten indiziert, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt oder die bereits mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt werden.

Sitagliptin/Met­formin STADA ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (z.B. als Dreifachtherapie) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken.

Sitagliptin/Met­formin STADA ist als Dreifachtherapie in Kombination mit einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma(PPARY)-Agonisten (d.h. einem Thiazolidindion) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen die jeweils höchste vertragene Dosis von Metformin und einem PPARY-Agonisten nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken.

Sitagliptin/Met­formin STADA ist auch zusätzlich zu Insulin (d.h. als Dreifachtherapie) indiziert als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Sitagliptin/Met­formin STADA muss individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten, je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Sitagliptin zu überschreiten.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR >90 ml/min)

Patienten, die mit der vertragenen Maximaldosis einer Metforminmonot­herapie unzureichend eingestellt sind:

Die übliche Anfangsdosis hat sich bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert ist, aus Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) sowie der bisherigen Metformindosierung zu ergeben.

Patienten, die von einer Kombination der jeweiligen Einzelwirkstoffe Sitagliptin und Metformin umgestellt werden:

Bei den Patienten, die bereits eine Kombination der jeweiligen einzelnen Wirkstoffe Sitagliptin und Metformin erhalten haben, hat die Umstellung auf Sitagliptin/Met­formin STADA initial mit den bisher eingenommenen Dosierungen von Sitagliptin und Metformin zu erfolgen.

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie bestehend aus der vertragenen Maximaldosis Metformin und einem Sulfonylharnstoff unzureichend eingestellt

sind:

Die Dosierung hat Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht, zu enthalten. Falls Sitagliptin/Met­formin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wird, kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erforderlich sein, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie bestehend aus der vertragenen Maximaldosis Metformin und einem PPARY-Agonisten unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung hat Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht, zu enthalten.

Patienten, die durch eine Zweifachtherapie bestehend aus Insulin und der maximal vertragenen Dosis Metformin unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung hat Sitagliptin in einer Dosis von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) zu enthalten und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen entspricht. Wenn Sitagliptin/Met­formin in Kombination mit Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Insulindosis erforderlich sein, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Um die verschiedenen Dosen von Metformin zu erreichen, ist die Kombination von Sitagliptin und Metformin in Stärken mit 50 mg Sitagliptin und jeweils 850 mg Metforminhydrochlo­rid oder 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid erhältlich.

Alle Patienten müssen ihre empfohlene Diät mit einer angemessenen Verteilung der Kohlenhydratzufuhr während des Tages fortführen.

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] >60 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich ist die GFR zu ermitteln. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktion­sstörung und bei älteren Patienten muss die Nierenfunktion häufiger, z.B. alle 3 – 6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin ist möglichst auf 2 – 3 Dosen pro Tag aufzuteilen. Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR <60 ml/min erwogen wird, müssen Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Sitagliptin/Met­formin STADA erhältlich ist, sind statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen anzuwenden.

Leberfunktion­sstörung

Sitagliptin/Met­formin darf nicht bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Menschen

Da Metformin und Sitagliptin renal eliminiert werden, ist Sitagliptin/Met­formin mit zunehmendem Alter der Patienten mit vermehrter Vorsicht anzuwenden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist angezeigt, um eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern, insbesondere bei älteren Menschen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Sitagliptin/Met­formin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit verfügbare Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Sitagliptin/Met­formin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht.

Zum Einnehmen.

Sitagliptin/Met­formin STADA ist zweimal täglich zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

Sitagliptin/Met­formin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

– Dehydratation,

– schwere Infektionen,

– Schock,

– intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4).

– Herz- oder Lungeninsuffizienz,

– kürzlich erlittener Myokardinfarkt,

– Schock.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise

Sitagliptin/Met­formin soll nicht bei Typ-1-Diabetikern eingesetzt werden und darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4 Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sind zu informieren, dass anhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne supportive Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sind Sitagliptin/Met­formin sowie andere potenziell eine Pankreatitis verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der Bestätigung einer akuten Pankreatitis ist die Therapie mit Sitagliptin/Met­formin nicht wieder aufzunehmen.

Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespira­torischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsau­fnahme) ist Metformin vorübergehend abzusetzen und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z.B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) soll bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktion­sstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer müssen auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (<7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (>5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Nierenfunktion

Die GFR ist vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen zu ermitteln (siehe Abschnitt 4.2). Sitagliptin/Met­formin darf bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min nicht angewendet und muss in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypoglykämien

Bei Patienten, die Sitagliptin/Met­formin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin erhalten, kann das Risiko einer Hypoglykämie bestehen. Daher kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder Insulins notwendig sein.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Nach Markteinführung wurde von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, berichtet, einschließlich anaphylaktischer Schock, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson-Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn mit Sitagliptin auf; einigen Berichten zufolge bereits nach der ersten Dosis. Falls eine Überempfindlichke­itsreaktion vermutet wird, ist Sitagliptin/Met­formin abzusetzen, andere potentielle Ursachen für diese Reaktion sind abzuklären und eine alternative Diabetes-Behandlung ist einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).

Bullöses Pemphigoid

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin über das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoid besteht, ist Sitagliptin/Met­formin abzusetzen.

Chirurgische Eingriffe

Sitagliptin/Met­formin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinaloder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmitte­linduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Sitagliptin/Met­formin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Veränderung im klinischen Zustand von Patienten, deren Typ-2-Diabetes mellitus bisher unter Kontrolle war

Wenn ein Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus, der unter Sitagliptin/Met­formin bereits gut eingestellt war, abnorme Laborwerte oder klinische Erkrankungen entwickelt (insbesondere unklare oder schlecht zu definierende Krankheiten), muss er umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Dazu sind die Serum-Elektrolyte, Ketone, der Blutzucker sowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Bluts, der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zu bestimmen. Sobald eine Azidose vorliegt, in jeglicher Form, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden und andere entsprechende korrektive Maßnahmen sind zu ergreifen.

Sonstige Bestandteile

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/850 mg Filmtabletten

Dieses Arzneimittel enthält 27,6 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 1,38% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Dieses Arzneimittel enthält 32,5 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 1,63% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität bei hohen Dosen von Sitagliptin gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die begrenzten Daten, die vorliegen, lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert ist. Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine schädlichen Effekte auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe auch Abschnitt 5.3).

Sitagliptin/Met­formin wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wenn eine Patientin einen Kinderwunsch hat oder schwanger wird, soll die Behandlung unterbrochen werden und die Patientin so schnell wie möglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden.

Stillzeit

Es wurden keine Studien zu säugenden Tieren mit der Kombination der Wirkstoffe dieses Arzneimittels durchgeführt. In tierexperimentellen Studien, die zu den einzelnen Wirkstoffen durchgeführt wurden, wurde jedoch gezeigt, dass sowohl Sitagliptin als auch Metformin in die Milch säugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher darf Sitagliptin/Met­formin während der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung mit Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim Menschen liegen nicht vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sitagliptin/Met­formin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch ist bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit unter Sitagliptin berichtet wurde.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass bei Einnahme von Sitagliptin/Met­formin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein Risiko für eine Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mit Sitagliptin/Met­formin-Filmtabletten wurden keine klinischen Therapiestudien durchgeführt. Es wurde jedoch die Bioäquivalenz von Sitagliptin/Met­formin mit gleichzeitiger Anwendung von Sitagliptin und Metformin nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit Sulfonylharnstoffen (13,8%) und Insulin (10,9%) berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sitagliptin und Metformin

Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß der MedDRA-Terminologie nach Organklassen und der absoluten Häufigkeit (Tabelle 1) angegeben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von Sitagliptin und Metformin allein in placebokontro­llierten klinischen Studien und nach Markteinführung

* Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.

t Siehe Abschnitt 4.4.

t Siehe unten: TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin und Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika als in Studien über eine Anwendung von Sitagliptin und Metformin allein beobachtet. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien (Häufigkeit: sehr häufig zusammen mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin), Obstipation (häufig mit Sulfonylharns­toffen), periphere Ödeme (häufig mit Pioglitazon) sowie Kopfschmerzen und Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin).

Sitagliptin

In Monotherapiestudien unter 100 mg Sitagliptin einmal täglich im Vergleich zu Placebo wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Kopfschmerzen, Hypoglykämie, Obstipation und Schwindel.

Unter diesen Patienten traten ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit dem Arzneimittel bei mindestens 5% der Patienten Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis auf. Darüber hinaus wurde gelegentlich über Osteoarthrose und Schmerzen in den Extremitäten berichtet (die Häufigkeit unter Sitagliptin lag >0,5% über der in der Kontrollgruppe).

Metformin

Gastrointestinale Symptome wurden sehr häufig in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Metformin berichtet. Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Schmerzen im Oberbauch und Appetitverlust treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück. Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Metformin umfassen metallischen Geschmack (häufig); Laktatazidose, Leberfunktion­sstörungen, Hepatitis, Urtikaria, Erythem und Pruritus (sehr selten). Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer Verminderung der Vitamin-B12-Resoprtion in Verbindung gebracht, die sehr selten zu einem klinisch relevanten Vitamin-B12-Mangel (z.B. megaloblastäre Anämie) führen kann. Die Häufigkeiten basieren auf den verfügbaren Informationen aus der Produktinformation von Metformin in der EU.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien mit Sitagliptin/Met­formin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil im Allgemeinen mit dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar. Die Anwendung von Sitagliptin war bei Kindern und Jugendlichen ungeachtet einer Hintergrundme­dikation mit Insulin mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko verbunden.

TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) schloss in der „Intention-to-Treat Population“ 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn bei >30 und <50 ml/min/1,73 m2 lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin und den Patienten unter Placebo ähnlich.

In der „Intention-to-Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten, die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten 2,7% unter Behandlung mit Sitagliptin und 2,5% unter Behandlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss weder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1,0% unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7% unter Behandlung mit Placebo. Die Inzidenz medizinisch bestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3% unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,2% bei Patienten unter Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Dosisfindungsstu­dien der Phase I wurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen von Sitagliptin bei Dosierungen bis zu 600 mg täglich über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich über Zeiträume bis zu 28 Tagen beobachtet.

Bei starker Überdosierung von Metformin (oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren für eine Laktatazidose) kann es zu einer Laktatazidose kommen, einem medizinischen Notfall, der stationär behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.

In klinischen Studien wurden ca. 13,5% einer Dosis während einer 3– bis 4stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch Peritonealdialyse zu entfernen ist.

Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen supportiven Maßnahmen zu ergreifen, z.B. nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointesti­naltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen (einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungen einleiten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika

ATC-Code: A10BD07

Sitagliptin/Met­formin enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern: Sitagliptinphos­phat, ein Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor, und Metforminhydrochlo­rid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Sitagliptin

Wirkmechanismus

Sitagliptinphosphat ist ein oral wirksamer, potenter und hoch selektiver Inhibitor des Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Enzyms zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus. Die DPP-4-Inhibitoren sind eine Substanzklasse, die als Inkretinverstärker wirken. Durch die Hemmung von DPP-4 erhöht Sitagliptin die Spiegel von zwei bekannten aktiven Inkretinhormonen: Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) und Glucose-dependent insulinotropic Polypeptid (GIP). Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutzuckerspiegel normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas. Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas und führt so zu einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Wenn die Blutzuckerspiegel niedrig sind, ist die Insulinfreisetzung nicht erhöht und die Glucagonsekretion wird nicht unterdrückt. Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9. Sitagliptin hat eine andere chemische Struktur und eine andere pharmakologische Wirkung als GLP-1-Analoga, Insulin, Sulfonylharnstoffe oder Meglitinide, Biguanide, PPARy-(Peroxisomen Proliferator aktivierter Rezeptor gamma) Agonisten, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren und Amylin-Analoga.

In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1-Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationen in ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und Metformin hatte eine additive Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven GIP-Konzentrationen, nicht aber Metformin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkon­trolle, wenn es als Monotherapie oder in einer Kombinationsbe­handlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet wurde.

In klinischen Studien führte die Monotherapie mit Sitagliptin zu einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle mit einer signifikanten Erniedrigung von HbA1c, Nüchternblutzuc­kerwerten und postprandialen Blutzuckerwerten. Eine Reduktion der Nüchternblutzuc­kerwerte (fasting plasma glucose FPG) wurde nach 3 Wochen, dem Zeitpunkt der ersten FPG-Messung, beobachtet. Bei den Patienten unter Sitagliptin wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo beobachtet. Im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin nicht. Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, einschließlich HOMA-ß (homeostasis model assessment-ß), das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin und Messungen der Beta-ZellSensibilität auf Basis des häufig, mittels standardisierter Mahlzeit erhobenen Glukose-Toleranz-Tests wurden beobachtet.

Studien mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin

In einer 24-wöchigen placebokontro­llierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin einmal täglich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin verbesserte Sitagliptin signifikant die glykämischen Parameter im Vergleich zu Placebo. Die Veränderungen des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei

Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, waren vergleichbar zur Placebogruppe. In dieser Studie wurde eine vergleichbare Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Sitagliptin oder Placebo behandelt wurden, berichtet.

In einer 24-wöchigen placebokontro­llierten faktoriellen Studie zur Initialtherapie mit der Kombination 50 mg Sitagliptin zweimal täglich und Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) kam es zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zur Monotherapie. Die Gewichtsabnahme unter der Kombination Sitagliptin/Met­formin war ähnlich wie unter Metformin allein oder unter Placebo; unter Sitagliptin allein veränderte sich das Gewicht nicht im Vergleich zum Ausgangswert. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff Das Design einer 24-wöchigen placebokontro­llierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu Glimepirid (allein oder in Kombination mit Metformin). Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter. Bei den Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme (+ 1,1 kg) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem PPARy-Agonisten

Das Design einer 26-wöchigen placebokontro­llierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen glykämischer Parameter. Bei den Patienten unter Sitagliptin kam es zu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Placebo. Die Inzidenz von Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls der unter Placebo ähnlich.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin Eine 24-wöchige placebokontro­llierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosis über mindestens 10 Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediär oder lang wirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Daten von 73% der Patienten, die ebenfalls Metformin einnahmen, sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutparameter. Es kam in keiner der beiden Gruppen zu nennenswerten Gewichtsveränd­erungen im Vergleich zum Ausgangswert.

* Alle behandelten Patientengruppen (Intent-to-treat-Analyse)

t Least square mean/adjustierte Mittelwerte: vorher angepasst an eine

antihyperglykämis­che Therapie und den Ausgangswert

i p <0,001 im Vergleich zu Placebo oder zu Placebo in Kombinationsthe­rapie D HbA1c (%) in Woche 24.

H HbAic (%) in Woche 26.

§ Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Insulin-Anwendung bei Visite 1 (Mischinsulin vs. ungemischtes Insulin [intermediär oder lang wirksam]) und Ausgangswerten.

In einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metforminmonot­herapie erzielte Sitagliptin ähnliche Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA1c-Wertes (-0,7% mittlere Veränderung des HbA1c nach 52 Wochen bei einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 7,5% in beiden Gruppen). Die durchschnittliche Glipiziddosis der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40% der Patienten eine Glipiziddosis von <5 mg/Tag während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn (-1,5 kg), während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam +1,1 kg). In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der Sitagliptin-Gruppe (4,9%) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0%).

Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) während einer Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige placebokontro­llierte Studie mit 660 Patienten angelegt. Bei den Patienten unter Metformin lag der HbA1c-Ausgangswert bei 8,70% und die Insulinausgan­gsdosis bei 37 I.E./Tag. Die Patienten wurden angewiesen, ihre Insulin glargin Dosis entsprechend ihrer Nüchternblutglu­kosewerte (Blutglukosebes­timmung nach Stich in die Fingerbeere) zu titrieren. Bei den Patienten unter Metformin wurde in Woche 24 die tägliche Insulindosis bei den Patienten mit Sitagliptin um 19 I.E./Tag erhöht und bei den Patienten mit Placebo um 24 I.E./Tag. Die Reduktion des HbA1c bei Patienten unter Sitagliptin, Metformin und Insulin betrug –1,35% im Vergleich zu –0,90% bei Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin, was einer Differenz von –0,45% [95% KI: –0,62; –0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug bei den Patienten unter Sitagliptin, Metformin und Insulin 24,9% im Vergleich zu 37,8% bei den Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin. Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,1% vs. 19,8%) in der Placebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.

Metformin

Wirkmechanismus

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten, mittel- und langfristigen klinischen Studien nachgewiesen: Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Bei der Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metformin behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der „Intention-to treat Population“ mit einem HbA1c-Wert von >6,5 bis 8,0% und manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die zusätzlich zur

Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei >30 und <50 ml/min/1,73 m2 lag) oder mit Placebo

(7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einer eGFR von <30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulation schloss 2.004 Patienten >75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m­2) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29% (0,01), 95% KI (-0,32; –0,27); p <0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall oder Krankenhausein­weisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der Einzel-Komponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Krankenhausein­weisung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhausein­weisung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nicht erhöhte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher sekundärer Endpunkte

* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 x (Gesamtanzahl der Patienten mit >1 Ereignis innerhalb des in Frage kommenden Expositionsze­itraums pro Gesamt-Patientenjahre des Nachbeobachtun­gszeitraums).

t Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.

t Die Analyse der Krankenhausein­weisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich Herzinsuffizienz in der Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen von Studien mit dem Sildagliptin/Met­formin-haltigen Referenzarzne­imittel in allen pädiatrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Im Rahmen von zwei 54-wöchigen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin, mit oder ohne Insulin, untersucht. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin (als Sitagliptin + Metformin oder Sitagliptin + retardiertes Metformin („XR“) gegeben) wurde mit der zusätzlichen Gabe von Placebo zu Metformin bzw. Metformin XR verglichen.

Obwohl für Sitagliptin + Metformin / Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Überlegenheit hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studien inkonsistent. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirksamkeit von Sitagliptin + Metformin bzw. Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in Woche 54 nicht beobachtet. Daher darf Sitagliptin/Met­formin bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 hinsichtlich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sitagliptin/Met­formin

Eine Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigte die Bioäquivalenz der Sitagliptin/Met­forminhydrochlo­rid-Kombinationsta­bletten mit Sitagliptinphosphat und Metforminhydrochlo­rid bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Sitagliptin/Met­formin beschrieben.

Sitagliptin

Resorption

Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasma­konzentrationen (mediane Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 pM^h, die Cmax 950 nM. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Da die gleichzeitige Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann Sitagliptin unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24h wurde keine Dosisproporti­onalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24h weniger als dosisproporti­onal an).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38%).

Biotransformation

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. Ca. 79% von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer [14C]-markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität als Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedoch nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften. In-vitro -Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwor­tliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.

In-vitro -Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Elimination

Nach Gabe einer [14C]-markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100% der angewendeten Radioaktivität in den Fäzes (13%) oder im Urin (87%) innerhalb einer Woche nach Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t/2) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin ist beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (human organic anionic transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auch ein Substrat des p-Glykoproteins, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, die renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT-2-, OAT-1– oder PEPT-1/2-vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten Plasmakonzentra­tionen weder den OAT-3– (IC50 = 160 pM), noch den p-Glykoprotein- (bis zu 250 pM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentra­tionen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin p-Glykoprotein leicht hemmen könnte.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im Allgemeinen ähnlich.

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten Einzeldosis von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen Nierenfunktion­sstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktion­sstörungen sowie dialysepflichtige Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus wurden die Auswirkungen der Nierenfunktion­sstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (einschließlich ESRD) mittels populationsphar­makokinetischer Analysen untersucht.

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (GFR >60 bis <90 ml/min) zu einem ca. 1,2fachen und bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (GFR >45 bis <60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (GFR >30 bis <45 ml/min) kam es zu einem ca. 2-fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR <30 ml/min) einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu einem ca. 4-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5% durch 3– bis 4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde).

Leberfunktion­sstörung

Für Sitagliptin ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score <9) keine Dosisanpassung nötig. Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score >9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiert wird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktion­sstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht beeinflussen wird.

Ältere Patienten

Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die Plasmakonzentra­tionen von Sitagliptin ca. 19% höher als bei jüngeren Personen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurde bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-Dosis ca. 18% niedriger. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahren durchgeführt.

Weitere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) ist nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Metformin

Resorption

Nach einer oralen Dosis Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg-Metformintablette beträgt bei gesunden Probanden ca. 50 – 60%. Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht absorbierte und über den Fäzes ausgeschiedene Anteil 20 – 30%.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscha­rakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist. Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsinter­vallen von Metformin werden die Steady-State -Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 24 – 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 pg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 pg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentra­tion, eine Senkung der AUC um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskom­partiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankte zwischen 63 – 276 Liter.

Biotransformation

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshal­bwertszeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, so dass die Eliminationshal­bwertszeit verlängert wird und die Metforminkonzen­tration im Plasma steigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit Sitagliptin/Met­formin wurden keine Tierstudien durchgeführt.

In 16-wöchigen Studien, in denen Hunde Metformin allein oder eine Kombination von Metformin mit Sitagliptin erhielten, wurden keine weiteren schädigenden Wirkungen, die der Kombination zuzuschreiben waren, beobachtet. Die No-Effect-Dosis (NOEL) wurde in diesen Studien bei einer systemischen Sitagliptinex­position, die ca. 6-mal höher lag als beim Menschen, und einer systemischen Metforminexpo­sition, die ca. 2,5-mal höher lag als beim Menschen, beobachtet.

Die folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die individuell mit Sitagliptin oder Metformin durchgeführt wurden.

Sitaglipin

Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition entsprach, wobei die No-Effect-Dosis (NOEL) dem 19-Fachen der humantherapeu­tischen Expositionsdosis entsprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosis beobachtet. Die No-Effect-Dosis (Schwellenwert) für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde entsprach dem 58-Fachen der humantherapeu­tischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung, wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23-fachen humantherapeu­tischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-EffectDosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen der humantherapeu­tischen klinischen Expositionsdosis.

Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen und -karzinomen bei der ca. 58fachen humantherapeu­tischen Expositionsdosis. Da bei Ratten nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne (19Faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine Relevanz beim Menschen zugemessen.

Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten Nebenwirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu Nebenwirkungen. Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis Muttermilch/Plas­ma: 4:1).

Metformin

Nach den präklinischen Daten besteht aufgrund der konventionellen Studien hinsichtlich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und Reproduktionsto­xizität keine besondere Gefahr für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Natriumdodecyl­sulfat

Natriumstearyl­fumarat

Filmüberzug:

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/850 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Hypromellose E 464

Titandioxid E 171

Triacetin

Eisenoxid rot E 172

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) E 1203

Macrogol E 1521

Talkum E 5553b

Titandioxid E 171

Eisenoxid rot E 172

Eisenoxid schwarz E 172

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen

Behältnis aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE-Flaschen) und Polypropylen (PP)-Schraubkappe mit Originalitätsring und Silicagel-Trockenmittel in der PP-Kappe.

Packungsgröße: 100 Filmtabletten.

Blister

Opake Aluminium/PVC/PVDC-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 14, 28, 30, 56, 60, 196 und 210 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/850 mg Filmtabletten: Z. Nr.:

Sitagliptin/Met­formin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten: Z. Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

September 2021

Mehr Informationen über das Medikament Sitagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140867
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Stada Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich