Ropivacainhydrochlorid Kabi 5 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ropivacainhydrochlo­rid Kabi 5 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Injektionslösung enthält 5 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Jede 10 ml Ampulle enthält 50 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10 ml Ampulle enthält 1,38 mmol (oder 31,7 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert von 4,0 bis 6,0 und einer Osmolalität zwischen 255 und 305 mosmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ropivacainhydrochlo­rid Kabi 5 mg/ml Injektionslösung ist indiziert bei Erwachsenen

zur intrathekalen Anwendung zur Anästhesie in der Chirurgie

Bei Kleinkindern ab 1 Jahr und bei Kindern bis einschließlich 12 Jahre zur Behandlung akuter Schmerzzustände (peri- und postoperativ):

Einfache periphere Nervenblockade

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ropivacainhydrochlo­rid Kabi 5 mg/ml Injektionslösung soll nur von, oder unter der Aufsicht von, Ärzten angewendet werden, die in der Durchführung von Regionalanästhesien erfahren sind.

Intrathekale Anwendung zur Anästhesie in der Chirurgie

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre):

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für die intrathekale Blockade bei Erwachsenen. Es soll die kleinste Dosis, die eine wirksame Blockade hervorruft, angewendet werden. Die Entscheidung für eine bestimmte Dosis beruht auf der klinischen Erfahrung des Anwenders und auf dem Status des Patienten.

Tabelle 1 Dosierung für intrathekale Blockade bei Erwachsenen

	Konzentration mg/ml	Volumen ml	Dosis mg	Beginn Minuten	Dauer Stunden
CHIRURGISCHE ANÄSTHESIE Intrathekale Anwendung Chirurgie	5,0	3–5	15–25	1–5	2–6
Die Dosierungen, die in der Tabelle angegeben sind, werden als nötig angesehen, um eine wirksame Blockade zu erreichen und sollten als Richtlinien zur Anwendung bei Erwachsenen betrachtet werden. Individuelle Abweichungen hinsichtlich Einsetzen und Dauer der Blockade treten auf. Die Angaben in der Spalte “Dosis” geben die erwarteten durchschnittlichen Dosisbereiche an. Für besondere Blockadetechniken und individuelle Patientenanfor­derungen sollte entsprechende Fachliteratur zu Rate gezogen werden.

Erkrankung der Nieren

Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Erkrankung der Leber

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Verminderung der Dosierung zur Anpassung an die verzögerte Ausscheidung erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kinder

Die intrathekale Anwendung wurde bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern nicht untersucht.

Art der Anwendung

Eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion zur Vermeidung einer intravaskulären Injektion wird empfohlen. Eine versehentliche intravaskuläre Injektion kann sich durch eine vorübergehend erhöhte Herzfrequenz bemerkbar machen.

Eine Aspiration sollte vor und während der Verabreichung der Hauptdosis wiederholt werden. Die Hauptdosis sollte langsam injiziert werden mit einer Rate von 25 – 50 mg/min, während die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Bei Auftreten toxischer Symptome sollte die Injektion sofort gestoppt werden.

Die intrathekale Injektion sollte erst verabreicht werden, nachdem sichergestellt ist, dass sich die Spinalnadel im Subarachnoidalraum befindet, indem klarer Liquor aus der Spinalnadel austritt oder aspiriert werden kann.

Einfache Injektion zur peripheren Nervenblockade

Kinder (< 12 Jahre)

Dosierung bei Kleinkindern und Kindern ab 1 Jahr bis einschließlich 12 Jahren

	Konzentration mg/ml	Volumen ml/kg	Dosis mg/kg
	5,0 mg/ml	0,5–0,6 ml/kg	2,5–3,0 mg/kg

BEHANDLUNG VON AKUTEN SCHMERZEN (peri- und postoperativ) Einfache Injektion zur peripheren Nervenblockade (z.B.: Blockade des Nervus ilioinguinalis, Blockade des Plexus brachialis)
Die Dosierungen, die in der Tabelle angegeben sind, sollten als Richtlinien zur Anwendung bei Kindern betrachtet werden. Individuelle Abweichungen kommen vor. Bei Kindern mit hohem Körpergewicht ist oft eine graduelle Reduktion der Dosierung notwendig, die auf dem idealen Körpergewicht basieren sollte. Bezüglich Faktoren, die spezifische Blockadetechniken beeinflussen, und individuelle Patientenanfor­derungen sollte entsprechende Fachliteratur zu Rate gezogen werden.

Die Dosierungsangaben für die periphere Nervenblockade bei Kleinkindern und Kindern stellen einen Richtwert für Kinder ohne schwere Erkrankungen dar. Bei Kindern mit schweren Erkrankungen werden geringere Dosierungen und enge Überwachung empfohlen.

Ropivacain Kabi 5mg/ml ist nicht für die Anwendung bei Kindern < 1 Jahr zugelassen; die Anwendung von Ropivacain bei frühgeborenen Kindern wurde nicht dokumentiert.

Art der Anwendung

Eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion zur Vermeidung einer intravaskulären Injektion wird empfohlen. Die vitalen Funktionen des Patienten sind während der Injektion streng zu überwachen. Bei Auftreten toxischer Symptome sollte die Injektion sofort gestoppt werden.

Eine Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums wird empfohlen.

Bei Ultraschall-Techniken können geringere Dosen nötig sein (siehe Abschnitt 5.2)

Bei Verabreichung von Ropivacain 5 mg/ml in Dosen von 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) wurden hohe Gesamtplasmakon­zentrationen ohne Auftreten von systemischen toxischen Ereignissen beobachtet. Es wird empfohlen, eine niedrigere Ropivacain-Konzentration für Blockaden zu verwenden, bei denen große Volumina mit einer Dosis über 3 mg/kg (0,6 ml/kg) benötigt werden (z.B. beim Fascia iliaca compartment-Block).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Regionalanästhesie sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden Intravenöse Regionalanästhesie Paracervikalanästhe­sie in der Geburtshilfe Große Leitungsblockaden sind kontraindiziert bei Patienten mit Hypovolämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und mit entsprechend ausgebildetem Personal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für eine notfallmäßige Wiederbelebung sollten bereitgestellt se­in.

Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in optimaler Verfassung sein und schon vor Beginn der Blockade eine i.v. Kanüle gelegt bekommen.

Der verantwortliche Arzt sollte die notwendigen Vorkehrungen treffen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2), entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse über Diagnose und Behandlung von unerwünschten Wirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen verfügen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Aufgrund der niedrigen verabreichten Dosis ist nach der intrathekalen Verabreichung keine systemische Toxizität zu erwarten. Eine zu hoch dosierte Verabreichung in den Subarachnoidalraum kann eine totale Spinalblockade verursachen (siehe Abschnitt 4.9).

Herz und Kreislauf

Bei Patienten, die mit Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sollte eine sorgfältige Überwachung und EKG-Kontrolle in Betracht gezogen werden, da sich die kardialen Wirkungen addieren können.

Überempfindlichkeit

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika des Amidtyps sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypovolämie

Patienten mit Hypovolämie können aus irgendeinem Grund während einer intrathekalen Anästhesie, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln..

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, sei es als Folge des Alters oder im Zusammenhang mit anderen Ursachen, wie teilweisem oder vollständigem Herzblock, schwerer Lebererkrankung oder stark eingeschränkter Nierenfunktion, sollten besonders genau beobachtet werden, wenn auch bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie besonders häufig angezeigt ist.

Patienten mit beeinträchtigter Leber- und Nierenfunktion

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung sollte die Dosis als Folge der verzögerten Ausscheidung vermindert werden. Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaprotein­konzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die Gefahr einer systemischen Toxizität.

Akute Porphyrie

Ropivacainhydrochlo­rid Kabi Injektionslösung ist wahrscheinlich porphyrinogen und soll nur an Patienten mit akuter Porphyrie verschrieben werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht. Geeignete Vorsichtsmaßnahmen sind im Fall gefährdeter Patienten entsprechend der Standardliteratur und/oder nach Rücksprache mit Experten auf diesem Gebiet zu treffen.

Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 0,138 mmol (oder 3,17 mg) Natrium pro ml. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter, natriumreduzierter Diät zu berücksichtigen.

Länger dauernde Verabreichung

Eine länger dauernde Verabreichung von Ropivacain ist bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder

Die intrathekale Anwendung ist bei Säuglingen, Kleinkindern oder Kindern nicht dokumentiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 5mg/ml in der peripheren Nervenblockade wurde bei Kindern <1 Jahr nicht ermittelt.

Die Anwendung von Ropivacain 5 mg/ml bei Kindern <1 Jahr ist nicht zugelassen. Bei Neugeborenen ist besondere Vorsicht aufgrund eines noch nicht vollständig ausgebildeten Metabolismus geboten. Die während klinischer Studien bei Neugeborenen beobachteten großen Schwankungen der Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain zeigen, dass es möglicherweise ein erhöhtes Risiko für systemische Toxizität in dieser Altersgruppe gibt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ropivacainhydrochlo­rid Kabi sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arzneimittel erhalten, die strukturell mit Anästhetika vom Amidtyp verwandt sind (z.B. bestimmte wie Lidocain und Mexiletin), da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacainhydrochlo­rid Kabi und Allgemeinanästhe­tika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-) Wirkungen verstärken. Es sind keine spezifischen Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) durchgeführt worden, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Das Cytochrom-P-450 (CYP) 1A2 ist beteiligt an der Bildung von 3-Hydroxyropivacain, dem Hauptmetaboliten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem selektiven und wirksamen CYP1A2-Hemmer, war die Plasmaclearance von Ropivacain in vivo um bis zu 77 % vermindert. Somit können starke CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Enoxacin, wenn sie während einer längeren Anwendung von Ropivacainhydrochlo­rid Kabi gleichzeitig gegeben werden, Wechselwirkungen mit Ropivacain haben. Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten, die begleitend mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol, einem selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmer, wurde die Plasmaclearance von Ropivacain in vivo um 15 % vermindert. Die Hemmung dieses Isoenzyms ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

In vitro ist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, jedoch hemmt es dieses Isoenzym offensichtlich nicht bei klinisch erreichten Plasmakonzentra­tionen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Mit Ausnahme der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es gibt keine Informationen zum Übertritt von Ropivacain in die Muttermilch beim Menschen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Dosis kann jedoch ein geringer Einfluss auf mentale Funktion und Koordination erwartet werden. Auch wenn sonst keine deutlichen Zeichen einer ZNS-Toxizität vorhanden sind, können die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vorübergehend vermindert sein.

4.8 Nebenwirkun­gen

Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain Kabi ist ähnlich dem anderer langwirksamer Lokalanästhetika des Amidtyps. Nebenwirkungen sind von physiologischen Wirkungen durch die Nervenblockade selbst, z.B. Hypotonie und Bradykardie während der intrathekalen Anästhesie, und von durch den Nadeleinstich verursachten Wirkungen (z.B. Spinalhämatom, Kopfschmerzen nach einer Lumbalpunktion, Meningitis und Epiduralabszess) zu unterscheiden. Viele der am häufigsten berichteten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie sind generell sehr häufig während Anästhesie und Chirurgie, und es ist nicht möglich, durch die klinische Situation hervorgerufene und durch das Arzneimittel oder die Blockade verursachte Nebenwirkungen voneinander zu unterscheiden.

Eine totale Spinalblockade kann mit allen Lokalanästhetika auftreten, wenn eine zu hohe intrathekale Dosis oder eine epidurale Dosis ungewollt intrathekal verabreicht wurde. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacain Kabi treten für gewöhnlich durch exzessive Dosierung, rasche Resorption oder ungewollte intravaskuläre Injektion auf. Aufgrund der niedrigen Dosierung für die intrathekale Anästhesie sind jedoch systemische toxische Wirkungen nicht zu erwarten.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die verwendeten Häufigkeitsangaben in der Tabelle in Abschnitt 4.8 sind wie folgt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Angst
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Parästhesie, Schwindel, Kopfschmerzenc
	Gelegentlich	Symptome einer ZNS Toxizität (Konvulsionen, Grand-mal Konvulsionen, epileptische Anfälle, Benommenheit, periorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzuckungen, Tremor)*, Hypoästhesiec
	Nicht bekannt	Dyskinesie
Herzerkrankungen	Häufig	Bradykardiec, Tachykardie
	Selten	Herzstillstand, Herzrhythmusstörun­gen
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotoniea
	Häufig	Hypertonie
	Gelegentlich	Synkopec
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dyspnoec
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig	Übelkeit
	Häufig	Erbrechen'1–0
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Harnretentionc
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Temperaturerhöhung, Schüttelfrost
	Gelegentlich	Hypothermie0

	Selten	Allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem und Urtikaria)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Rückenschmerzen. Rigor

a Eine Hypotonie kommt bei Kindern seltener vor (>1/100).

b Erbrechen tritt bei Kindern häufiger auf (>1/10).

C Diese Reaktionen treten häufiger als angegeben nach intrathekaler Verabreichung auf

*Diese Symptome treten normalerweise aufgrund versehentlicher intravasaler Injektion, Überdosierung oder schneller Absorption auf (siehe Abschnitt 4.9).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Verletzung des Rückenmarks (z. B. Arteria spinalis anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda equina Syndrom) wurden mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht und können in seltenen Fällen zu bleibenden Schäden führen. Diese Komplikationen sind unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum.

Totale spinale Blockade

Eine totale Spinalblockade kann bei Verabreichung einer zu hohen intrathekalen Dosis auftreten.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravasalen Injektion, Überdosierung oder außergewöhnlich schnellen Absorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

ZNS-Toxizität

Bei toxischen Wirkungen auf das ZNS können Stufen mit Symptomen und Anzeichen ansteigenden Schweregrades unterschieden werden. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, leichte Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Muskelsteifigkeit und Muskelzuckungen sind schwerwiegender und gehen einem Anfall von generalisierten Krämpfen voraus. Solche Anzeichen dürfen nicht als ein neurotisches Verhalten missverstanden werden. Bewusstlosigkeit und tonisch-klonische Krämpfe können folgen, die einige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten zusammen mit Respirationsstörun­gen während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität rasch auf. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Die Regeneration folgt auf die Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und der anschließenden Metabolisierung und Ausscheidung. Die Regeneration kann schnell erfolgen, es sei denn, es wurden große Mengen injiziert.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die Symptome der kardiovaskulären Toxizität sind schwerwiegender. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die i.v.-Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im Allgemeinen ZNS-Toxizitätssymptome voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate stark sediert.

Kinder

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme von Hypotension, die bei Kindern weniger häufig (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger (> 1 von 10) auftritt.

Bei Kindern können frühe Anzeichen einer lokalen Toxizität des Anästhetikums schwer erkennbar sein, da sie ggf. nicht in der Lage sind, diese verbal adäquat auszudrücken (siehe auch Abschnitt 4.4).

Behandlung von akuter systemischer Toxizität Siehe Abschnitt 4.9.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Akzidentelle intravaskuläre Injektionen von Lokalanästhetika können unmittelbare (innerhalb von Sekunden bis einigen Minuten) systemische toxische Reaktionen hervorrufen. Im Falle einer Überdosierung können die Spitzenplasma­konzentrationen in Abhängigkeit von der Injektionsstelle erst in ein bis zwei Stunden erreicht werden, und Toxizitätsanzeichen können daher verzögert auftreten. (Siehe Abschnitt 4.8)

Aufgrund der niedrigen verabreichten Dosis ist nach der intrathekalen Verabreichung keine systemische Toxizität zu erwarten. Eine zu hoch dosierte Verabreichung in den Subarachnoidalraum kann eine totale Spinalblockade verursachen.

Behandlung

Wenn Symptome akuter systemischer Toxizität auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden. Bei ZNS Symptomen (Konvulsionen, ZNS Depression) muss sofort eine entsprechende Behandlung mit geeigneter Unterstützung der Atmung und der Verabreichung krampflösender Arzneimittel erfolgen.

Sollte ein Herz-Kreislaufstillstand erfolgen, müssen umgehend kardiopulmonale

Wiederbelebun­gsmaßnahmen ergriffen werden. Es sind sowohl optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung, Kreislaufunter­stützung als auch Behandlung der Azidose von lebenswichtiger Bedeutung. Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) ist eine geeignete Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, einem Vasopressor und/oder inotropen Mitteln in Erwägung zu ziehen. Sollte ein Herzstillstand eintreten, können für einen erfolgreichen Ausgang Reanimationsmaßnah­men über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide, ATC-Code: N01BB09

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden (Analgesie) mit begrenzter und nichtprogressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermea­bilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisation­sgeschwindigke­it und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt schließlich zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Besonders charakteristisch für Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Latenzzeit und Wirkdauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab. Durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin [Epinephrin]) kann die Wirkdauer nicht verlängert werden. Weitere Informationen zu Latenzzeit und Wirkdauer von Ropivacainhydrochlo­rid Kabi, siehe Abschnitt 4.2.

Gesunde Probanden vertrugen eine i.v.-Infusion mit Ropivacain bei geringen Dosen sehr gut und bei den maximal tolerierten Dosen mit den erwarteten ZNS-Symptomen. Die klinischen Erfahrungen mit Ropivacain deuten auf eine große therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Ropivacain besitzt ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist hoch fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch von wesentlich geringerem Ausmaß und von kürzerer Dauer als Ropivacain selbst.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Applikation und der Vaskularisierung des Gewebes der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain wird vollständig und zweiphasig aus dem Epiduralraum resorbiert. Die Halbwertszeiten für die schnelle und die langsame Phase des biphasischen Prozesses liegen bei Erwachsenen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Eliminierung von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene terminale Halbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach i.v.-Verabreichung.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasmacle­arance von 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach i.v.-Verabreichung. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsver­hältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein (AAG) gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Bei kontinuierlicher epiduraler Infusion wurde im Zusammenhang mit einem postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet.

Schwankungen der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakon­zentration.

Bei Kindern im Alter zwischen 1 und 12 Jahren ist die Pharmakokinetik von Ropivacain nach Regionalanästhesie unabhängig vom Alter. Bei dieser Gruppe hat Ropivacain eine Gesamtplasmacle­arance im Bereich von 7,5 mi/miirkg. eine ungebundene Plasmaclearance von 0,15 i/miirkg. ein Verteilungsvolumen im Steady State von 2,4 l/kg, eine ungebundene Fraktion von 5% und eine terminale Halbwertszeit von 3 Stunden. Ropivacain zeigt eine zweiphasige Resorption aus dem Caudalraum. Die Clearance bezogen auf das Körpergewicht in dieser Altersgruppe ist ähnlich jener bei Erwachsenen.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht, und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentration im Plasma ein. Das Ausmaß der Plasmaprotein­bindung im Fötus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fötus zu geringeren Gesamtplasmakon­zentrationen führt als bei der Mutter.

Biotransformation und Eliminierung

Ropivacain wird extensiv metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Insgesamt werden nach i.v.-Verabreichung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, jedoch nur ca. 1 % als unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist das 3-Hydroxy-Ropivacain (ca. 37 %), das hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten (PPX) und dem 4-Hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1 – 3 % der Dosis. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat wenig bis gar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale PPX-Clearance korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Das Fehlen der Korrelation zwischen der Gesamt-Exposition, die als AUC dargestellt wird, und der Kreatinin-Clearance deutet darauf hin, dass für die vollständige Elimination von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung ein nicht renaler Eliminationsweg von Bedeutung ist. Einige Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition aufweisen, die auf eine reduzierte nicht renale Elimination zurückzuführen ist. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Auswirkungen bei einer Kurzbehandlung als geringfügig angesehen. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine regelmäßige Dialysebehandlung bekommen, wurden nicht untersucht.

Es gibt keinen Hinweis auf eine in vivo Razemisierung von Ropivacain.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacain und des PPX sowie das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab. Danach hängt die Clearance vorwiegend vom Körpergewicht ab. Dies ist anscheinend für das ungebundene Ropivacain mit 3 Jahren der Fall, für PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion des Ropivacain mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance (Clu) des ungebundenen Ropivacain erreichte bei Kindern über 6 Monaten Werte, die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in untenstehender Tabelle aufgeführten Werte der totalen Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des AAG beeinflusst.

Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter aus der gepoolten pädiatrischen PK Analyse

Altersgruppe	Körpergewicht a kg	Cl u b (l/h/kg)	Vu c (l/kg)	CL d (l/h/kg)	t 1/2 e (h)	t 1/2ppx (h)
Neugeborene	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 Monat	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7

6 Monate	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 Jahr	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 Jahre	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 Jahre	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

a Mittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäß WHO Datenbank

b Clearance des ungebundenen Ropivacain

c Verteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacain

d Totale Ropivacainclearance

e Terminale Halbwertszeit von Ropivacain

f Terminale Halbwertszeit von PPX

Die nach einer Kaudal-Blockade kalkulierten mittleren maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cumax) waren bei Neugeborenen höher, und die Zeit bis Cumax (tmax) erreicht war, nahm mit zunehmendem Alter ab. Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentra­tionen nach 72-stündiger epiduraler Infusion in den empfohlenen Dosierungen lagen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cu max nach einmaliger Kaudal-Blockade

Altersgruppe	Dosis (mg/kg)	Cu max a (mg/l)	t max (h)	Cu max c (mg/l)
0–1 Monate	2,00	0,0582	2,00	0,05 – 0,08 (n=5)
1–6 Monate	2,00	0,0375	1,50	0,02 – 0,09 (n=18)
6–12 Monate	2,00	0,0283	1,00	0,01 – 0,05 (n=9)
1–10 Jahre	2,00	0,0221	0,50	0,01 – 0,05 (n=60)

a Ungebundene maximale Plasmakonzentration

bZeit bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist

cBeobachtete und dosisangepasste ungebundene maximale Plasmakonzentra­tionen

Mit 6 Monaten, der Altersgrenze für die Veränderung der empfohlenen Dosis für die epidurale Infusion, hat die Clearance von ungebundenem Ropivacain 34%, die von ungebundenem PPX 71% ihrer Werte im Reifezustand erreicht. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen höher und bei Kindern zwischen 1 und 6 Monaten etwas höher im Vergleich zu älteren Kindern, was mit der noch nicht ausgereiften Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch teilweise durch die 50% niedrigere Dosisempfehlung für die kontinuierliche Infusion bei Kindern unter 6 Monaten kompensiert.

Simulationen über die Summe der Plasmakonzentra­tionen von ungebundenem Ropivacain und PPX, basierend auf den PK-Parametern und deren Abweichungen in der Populations-Analyse zeigen, dass die für einen einfachen Caudal-Block empfohlene Dosis um den Faktor 2,7 in der Gruppe der Jüngsten und um den Faktor 7,4 in der Gruppe der 1– bis 10-jährigen erhöht werden muss, damit die obere prognostizierte Grenze des 90% Konfidenzintervalls die Schwelle zur systemischen Toxizität erreicht. Entsprechende Faktoren für die kontinuierliche Epiduralinfusion sind 1,8 bzw. 3,8.

In einer Studie mit Kindern im Alter von 1–12 Jahren (n=22) mit einer einzelnen ilioinguinale­niliohypogastris­chen Nervenblockade unter Verwendung von 3mg/kg Ropivacain 5mg/l wurden durch eine rasche Ropivacain-Resorption die Plasma-Spitzen-Konzentrationen 15–64 Minuten nach Beginn der Injektion erzielt. Gesamt betrug für Ropivacain der mittlere Cmax-Wert 1,5 ± 0,9 mg/l (mit 4,8 mg/l als höchsten Wert) mit einer mittleren Eliminations-Halbwertszeit von 2,0 ± 1,7 Stunden. Die berechnete ungebundene Plasmakonzentration nach 30 Minuten betrug 0,05 ± 0,03 mg/l und der Bereich der Cmax 0,02 – 0,136 mg/l.

Simulationen über die Summe der ungebundenen Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain und PPX, basierend auf den PK-Parametern und deren Varianz in der Populationsanalyse zeigen, dass bei 1 – bis 12 – jährigen Kleinkindern und Kindern, die eine einzige (ilioinguinale) Nervenblockade zu 3 mg/kg erhalten, der Median der ungebundenen Peak-Konzentration nach 0,8 h 0,0347 mg/l beträgt, ein Zehntel der Toxizitätsschwelle (0,34 mg/l). Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,074 mg/l, ein Fünftel der Toxizitätsschwelle.

In einer veröffentlichten Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik einer einzelnen Injektion von Ropivacain 5mg/ml bei einer ilioinguinaler-iliohypogastriscer Nervenblockade mittels Ultraschallversus landmarkenori­entierten Technik ergab die Ultraschall-Technik eine Steigerung von 45–56% des Cmax und AUC Niveaus und eine Zeitreduktion um 19%, um die maximale Plasmakonzentration zu erreichen. Aus diesem Grund können mit Ultraschall-Technik geringere Dosierungen verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2.)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, mutagenem Potential und lokaler Verträglichkeit ließen sich keine Risiken für den Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die auf Grund des Wirkmechanismus bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z. B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen und Kardiotoxizität).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 6,0 schwer löslich ist.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit vor dem Öffnen

3 Jahre

Nach dem Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar verwendet werden. Wird es nicht unmittelbar verwendet, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders; diese sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zu den Lagerungsbedin­gungen des Arzneimittels nach dem ersten Öffnen siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml transparente Polypropylen-Ampulle.

Die Polypropylen-Ampullen sind geeignet für den Gebrauch mit Luerlock- und Luer-Spritzen.

Packungsgrößen:

1, 5, 10 Ampullen in Blisterpackungen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Ropivacainhydrochlo­rid Kabi enthält keine Konservierungsstof­fe und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung verwerfen.

Das Arzneimittel sollte vor der Anwendung visuell überprüft werden. Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn sie klar und praktisch frei von Partikeln und das Behältnis unversehrt ist.

Das noch nicht geöffnete Behältnis darf nicht nochmals autoklaviert werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Austria GmbH

Hafnerstraße 36

8055 Graz

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2021

Mehr Informationen über das Medikament Ropivacainhydrochlorid Kabi 5 mg/ml Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141073
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, 8055 Graz, Österreich