Rimactan 300 mg - Kapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rimactan 150 mg – Kapseln

Rimactan 300 mg – Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rimactan 150 mg – Kapseln:

1 Kapsel enthält 150 mg Rifampicin (3-[[(4-methyl-1-piperazinyl)-imino]-methyl]-rifamycin SV) Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Kapsel enthält 25 mg Lactose-Monohydrat

Rimactan 300 mg – Kapseln:

1 Kapsel enthält 300 mg Rifampicin (3-[[(4-methyl-1-piperazinyl)-imino]-methyl]-rifamycin SV) Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Kapsel enthält 50 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Kapseln

Rimactan 150 mg – Kapseln: bräunlich-rot, undurchsichtig mit schwarzem Aufdruck „150“ auf dem Oberteil und „NG“ auf dem Unterteil. Das Pulver ist orange bis rötlich-braun.

Rimactan 300 mg – Kapseln: Oberteil: rötlich-braun, undurchsichtig mit schwarzem Aufdruck „300“; Unterteil: braun, undurchsichtig mit schwarzem Aufdruck „NG“. Das Pulver ist orange bis rötlich-braun.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Tuberkulose entsprechend den Richtlinien der Weltgesundheit­sorganisation (WHO).

Andere offizielle Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antituberkulotika sind ebenfalls zu berücksichtigen.

Rifampicin ist eines der wichtigsten Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose (alle Formen) und bestimmter opportunistischer mykobakterieller Infektionen. Bei der Behandlung der Tuberkulose ist Rifampicin immer mit anderen Antituberkulotika zu kombinieren. Rifampicin ist in Kombination mit Isoniazid, Streptomycin, Pyrazinamid, Ethambutol und der Mehrzahl der Second-Line-Drugs wirksam.

Rimactan wird angewendet bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Rifampicin soll unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Tuberkulose erfahrenen Arztes angewendet werden.

Die empfohlenen Dosis- und Dosierungsschemata für Rifampicin stützen sich auf WHO-Richtlinien; WHO Treatment of Tuberculosis Guidelines 4th Edition 2010

Die hier empfohlenen Dosis- und Dosierungsschemata können von den Empfehlungen anderer offizieller Richtlinien zur Anwendung von Antituberkulotika abweichen.

Behandlung der Tuberkulose und bestimmter opportunistischer mykobakterieller Infektionen Rifampicin ist immer in Kombination mit anderen Antituberkulotika anzuwenden, um das Auftreten resistenter Stämme zu verhindern.

Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen

10 (8–12) mg/kg KG täglich als Einzeldosis

Die übliche Dosierung ist: Patienten mit einem Gewicht von 50 kg und mehr sollen 600 mg, Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg 450 mg Rifampicin täglich erhalten.

Die Tagesgesamtdosis soll 600 mg nicht überschreiten.

Die zurzeit in der Kombinationsthe­rapie der Tuberkulose angewendeten gängigen Chemotherapeutika sind Rifampicin (Rimactan) (RMP), Isoniazid (INH), Pyrazinamid (PZA), Ethambutol (EMB), Streptomycin (STM).

Nach den Empfehlungen der WHO gelten folgende Dosierungen:

Präparat	Täglich			3mal wöchentlich
	mg/kg		max.mg	mg/kg	max.mg
	Kinder > 3 Monate	Erwachsene		Erwachsene
RMP	15 (10–20)	10	600	10 (8–12)	600
INH	10 (10–15)	5 (4–6)	300	10 (8–12)	900
PZA	35 (30–40)	25 (20–30		35 (30–40)
EMB	20 (15–25)	15 (15 20)		30 (25–30)
STM	20–30	15		15 (12–18)

Beim Umstellen von intermittierender auf tägliche Behandlung muss einschleichend dosiert werden. Man beginnt mit etwa 75–150 mg am ersten Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis soll innerhalb von 3–4 Tagen erreicht sein. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten sorgfältig zu überwachen. Kortikosteroide können zur Abschwächung allfälliger immunpathologischer Reaktionen nützlich sein.

Die Behandlung muss bei allen Patienten, unabhängig von der Art der Behandlung, unter Überwachung erfolgen (d.h. die Einnahme der antituberkulösen Medikation muss unter direkter Beobachtung erfolgen). Die Gesamtdauer der Behandlung variiert zwischen 6 und 9 Monaten.

Anwendung bei Säuglingen (> 3 Monate alt), Kleinkindern und Kindern

Zur Behandlung der Tuberkulose wird eine tägliche Einzeldosis von 15 (10 – 20) mg/kg KG empfohlen; die Tagesgesamtdosis soll 600 mg nicht überschreiten.

Die festen oralen Darreichungsformen von Rifampicin werden bei Kindern unter 6 Jahren wegen des Aspirationsrisikos nicht empfohlen.

Bei Kindern unter 3 Monaten kann aufgrund der fehlenden Daten keine Dosisempfehlung gemacht werden.

Anwendung bei älteren Patienten (ab 65 Jahren)

Ein besonderes Dosierungsschema ist nicht erforderlich. Eine möglicherweise bestehende Leberinsuffizienz ist jedoch zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshal­bwertszeit erst bei Dosen ab 600 mg pro Tag. Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin kontraindiziert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll eine Tagesdosis von 8 mg Rifampicin/kg Körpergewicht nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, soll Rimactan vorzugsweise auf nüchternen Magen eingenommen werden, d.h. mindestens 1/2 Stunde vor einer Mahlzeit unzerkaut geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Rifamycine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– arzneimittelin­duzierte Hepatitis in der Krankengeschichte und akute Lebererkrankungen unabhängig von der Genese, Ikterus

– Porphyrie

– gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol

– gleichzeitige Anwendung mit Saquinavir/Ri­tonavir bzw. Tipranavir/Ri­tonavir (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Gabe von Rifampicin zur Behandlung der Tuberkulose sollte unter der Aufsicht eines Lungenfacharztes oder einem anderweitig geeignet qualifizierten Arzt erfolgen.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Rifampicin sollte bei Auftreten akuter schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen wie Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen sofort abgesetzt werden, da es sich hierbei um Nebenwirkungen handelt, die in Ausnahmefällen durch Rifampicin ausgelöst werden können. Patienten, bei denen solche Reaktionen auftreten, dürfen nicht noch einmal mit Rifampicin behandelt werden.

Rifampicin sollte auch bei anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit wie Fieber oder Hautreaktionen abgesetzt werden. Aus Sicherheitsgründen sollte die Behandlung mit Rifampicin nicht fortgesetzt oder wieder aufgenommen werden.

Immunologische Reaktionen/Anap­hylaxie

Insbesondere bei intermittierender Therapie (weniger als 2 – 3 Dosen pro Woche) kann es zu „Flu-like Syndrom" und immunologischen Reaktionen einschließlich einer Anaphylaxie kommen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit diesem Behandlungsregime sollen deshalb engmaschig überwacht und angewiesen werden, bei Auftreten derartiger Beschwerden sofort einen Arzt zu verständigen.

Ein „Flu-like Syndrom“ tritt meist 3 – 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf. Die Symptome treten 1 – 2 Stunden nach der Rifampicin-Anwendung auf und dauern bis zu 8 Stunden an. Das „Flu-like Syndrom" kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Gabe zum Verschwinden gebracht werden. Corticoidschutz kann nützlich sein.

Die Patienten sind über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle zu informieren.

Da das vornehmlich bei intermittierender Behandlung auftretende grippeähnliche Syndrom („Flulike Syndrom“) ein Vorzeichen schwerwiegender Komplikationen wie Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaartige Anfälle, Schock und Nierenversagen sein kann, ist bei dessen Auftreten ein Umstellen auf tägliche Behandlung zu erwägen. Bei stärker ausgeprägtem „Flu-like Syndrom“ muss stets auf tägliche Behandlung umgestellt werden, und beim Auftreten der genannten schwerwiegenden Symptome ist das Präparat sofort und für immer abzusetzen.

Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Unterbrechung

Da bei Wiederaufnahme der Behandlung nach einem Intervall in seltenen Fällen schwere Reaktionen wie Schock und Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8) auftreten können, muss unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

DRESS

Schwere, systemische Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Todesfälle, wie das DRESS-Syndrom (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), wurden während der Behandlung mit Anti-Tuberkulosemitteln beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichke­it, wie Fieber, Lymphadenopathie oder biologische Anomalien (einschließlich Eosinophilie, Leberanomalien) vorhanden sein können, auch wenn kein Hautausschlag zu sehen ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorhanden sind, muss der Patient angehalten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen.

Rifampicin-Kapseln müssen abgesetzt werden, wenn keine alternative Ursache für die Symptome gefunden werden kann.

Schwere bullöse Reaktionen

Es wurden unter Rifampicin Fälle von schweren bullösen Reaktionen, wie das Steven-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolye (TEN), und akute generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP), berichtet. Wenn Symptome oder Anzeichen von AGEP, SJS, oder TEN auftreten, muss die Behandlung mit Rifampicin sofort beendet werden.

Überwachung der Blutparameter (insbesondere Leberfunktion)

Bei allen Tuberkulosepa­tienten ist vor Beginn der Behandlung ein Leberfunktionstest durchzuführen.

Vor der Tuberkulosebe­handlung von Erwachsenen sind die Leberenzyme (einschließlich Cholestasepara­meter, Bilirubin, Serumkreatinin) sowie das komplette Blutbild (einschließlich der Thrombozyten) zu bestimmen. Bei Kindern sind diese Untersuchungen dann notwendig, wenn erschwerende Umstände bekannt sind oder ein klinischer Verdacht darauf besteht.

Während der Behandlung sind regelmäßige Kontrollen der genannten Parameter erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist aufgrund der erhöhten Hepatotoxizität Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung angezeigt. Dies gilt vor allem bei der Kombinationsthe­rapie aus Isoniazid und/oder Pyrazinamid und/oder Protionamid und Rifampicin. Bei diesen Patienten werden niedrigere Dosen von Rifampicin empfohlen und die Leberfunktion, insbesondere Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), muss vor Beginn der Therapie, anschließend wöchentlich für 2 Wochen und dann alle zwei Wochen über die nächsten 6 Wochen sorgfältig kontrolliert werden. Bei Anzeichen einer schweren Einschränkung der Leberfunktion bzw. Leberzellschädigung ist Rifampicin abzusetzen.

Rifampicin sollte bei klinisch bedeutsamen Veränderungen der Leberfunktion abgesetzt werden. Andere Formen der antituberkulo­tischen Therapie und ein anderes Behandlungsregime sind in Erwägung zu ziehen. Ein Spezialist ist zu konsultieren. Wird die Behandlung mit Rifampicin nach Normalisierung der Leberwerte wieder aufgenommen, sollte die Leberfunktion täglich kontrolliert werden, bis die Erhaltungsdosis eingestellt ist. Anschließend sollten die Tests für 2 Wochen wöchentlich und dann für 6 Wochen zweiwöchentlich durchgeführt werden. Im Anschluss daran ist die Leberfunktion periodisch zu kontrollieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, älteren Patienten, unterernährten Patienten, chronischen Alkoholikern und möglicherweise Kindern unter zwei Jahren ist Vorsicht geboten und der therapeutische Nutzen der Behandlung mit Rifampicin gegen die möglichen Risiken abzuwägen. Insbesondere wenn Therapieregime eingeführt werden, in denen Isoniazid gleichzeitig mit Rifampicin verwendet werden soll.

Zeigt der Patient vor Beginn der Behandlung keine Anzeichen einer vorbestehenden Lebererkrankung und eine normale Leberfunktion, müssen Leberfunktionstests nur bei Auftreten von Fieber, Erbrechen, Gelbsucht oder anderen Verschlechterungen des Zustands des Patienten wiederholt werden.

Patienten sollen während der Behandlung mindestens einmal monatlich untersucht werden und besonders hinsichtlich möglicher Beschwerden in Bezug auf Nebenwirkungen befragt werden. Bei allen Patienten mit Anomalien sollen Folgeuntersuchungen durchgeführt werden, einschließlich Laborkontrollen, falls notwendig.

Bei einigen Patienten kann Hyperbilirubinämie (Konkurrenz zwischen Rifampicin und Bilirubin bei der Leberausscheidung) bzw. ein Transaminasenan­stieg am Beginn der Behandlung auftreten. Ein mäßiger Anstieg des Bilirubins und/oder der Transaminasenwerte allein erfordert keine Unterbrechung der Behandlung; die Entscheidung über einen Therapieabbruch sollte nach wiederholten Leberfunktion­stests, unter Berücksichtigung des Verlaufs der Werte im Hinblick auf den klinischen Zustand des Patienten erfolgen.

Enzyminduktion

Die enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin können den Metabolismus endogener Substrate, einschließlich adrenaler Hormone, Schilddrüsenhormone und Vitamin D erhöhen. In Einzelfällen wurde die Verschlimmerung einer Porphyrie mit der Verabreichung von Rifampicin in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.3).

Vitamin-K-abhängige Koagulopathie

Rifampicin kann eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie (Blutgerinnun­gsstörung) und schwere Blutungen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit besonderem Blutungsrisiko wird eine Überwachung des Auftretens von Koagulopathie empfohlen. Eine ergänzende Vitamin-K Verabreichung sollte gegebenenfalls in Erwägung gezogen werden (Vitamin-K-Mangel, Hypoprothrombinämi­e).

Verfärbungen von Körperflüssig­keiten

Vor Behandlungsbeginn sollen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass sich Zähne, Sputum, Schweiß, Urin und Tränen (daher auch weiche Kontaktlinsen permanent) durch Rifampicin gelb, orange, rot oder braun verfärben können (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Vorsicht ist geboten bei eingeschränkter Nierenfunktion, wenn die Dosis über 600 mg/Tag liegt (siehe Abschnitt 5.2).

Empfängnisver­hütung

Um während der Behandlung mit Rifampicin eine Schwangerschaft sicher zu verhindern, müssen nicht-hormonelle empfängnisver­hütende Mittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Resistenzentwic­klung

Um das Aufkommen resistenter Keime zu verhindern, muss Rifampicin zur Infektionsbehan­dlung immer mit mindestens einem anderen Antibiotikum/Che­motherapeutikum kombiniert werden.

Opticusneuritis

Bei Langzeittherapie sind wegen der Gefahr einer Opticusneuritis regelmäßige ophthalmoskopische Kontrollen erforderlich.

Pseudomembranöse Colitis

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine Antibiotika-bedingte pseudomembranöse Colitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Daher ist in diesen Fällen Rimactan sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Dosisanpassung von anderen Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln, vor allem bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die unter Rifampicin-Einfluss verstärkt metabolisiert werden, ist nach Beginn oder nach Absetzen einer Rifampicin-Therapie die Dosierung dieser Arzneimittel eventuell anzupassen.

Rimactan enthält Lactose-Monohydrat

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antacida mindern die Bioverfügbarkeit von Rifampicin. Um dieser Wechselwirkung vorzubeugen, sollte Rifampicin mindestens 1 Stunde vor einem Antacidum eingenommen oder angewendet werden.

Einfluss von Rifampicin auf andere Arzneimittel

Rifampicin ist ein potenter Induktor von bestimmten Enzymen und Transportern. Enzyme und Transporter, die von Rifampicin beeinflusst werden, schließen Cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4, UDP-Glucuronyltran­sferasen (UGT), Sulfotransferasen, Carboxylesterasen und Transporter, wie P-Glykoprotein (Pgp) und Multidrug Resistanceasso­ziiertes Protein 2 (MRP2), ein. Die meisten Arzneimittel sind Substrate für eines oder mehrerer dieser Enzyme oder Transporter. Rifampicin kann die Metabolisierung beschleunigen und die Aktivität von bestimmten, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln verringern. Rifampicin hat das Potenzial für klinisch relevant Arzneimittel-Wechselwirkungen mit vielen Substanzen und Substanzklassen. Um optimale therapeutische Blutspiegel zu erhalten, kann eine Anpassung der Dosierung zu Beginn oder Ende der gleichzeitigen Behandlung mit Rifampicin notwendig sein.

Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Rifampicin kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Ga­be.

Die Morphin-Plasmakonzentra­tionen können durch Rifampicin reduziert werden. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte während und nach der Behandlung mit Rifampicin überwacht und die Dosierungen von Morphin angepasst werden.

Kontraindizierte Kombinationen

– Die folgenden Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden: Voriconazol und die Kombination Saquinavir/Ri­tonavir (siehe Abschnitt 4.3), da ein potenzielles Risiko für Lebertoxizität besteht.

– Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Rifampicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Andere Wirkstoffe gegen Mykobakterien wie z. B. Rifabutin sind in Betracht zu ziehen.

Nicht empfohlen

– Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Antibiotika (z.B. Cefazolin und andere Cephalosporine mit N-methyl-Thiotetrazol Ketten), die eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie verursachen, sollte vermieden werden. Dies kann zu schweren Gerinnungsstörun­gen, eventuell mit tödlichem Ausgang (besonders bei hohen Dosen), führen.

– Die gleichzeitige Verabreichung mit antivirale Hepatitis-C Arzneimitteln (z. B. Daclatasvir, Simeprevir, Sofosbuvir, Telaprevir ist zu vermeiden.

– Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin wird nicht empfohlen.

– Rifampicin reduziert die systemische Verfügbarkeit von oralen Kontrazeptiva. Dadurch kann die Zuverlässigkeit der empfängnisver­hütenden Wirkung von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Es sollte der Patientin daher empfohlen werden, während der RifampicinBehan­dlung zusätzliche nicht hormonelle empfängnisver­hütende Maßnahmen anzuwenden.

Bekannte Wechselwirkungen

Bei der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Rifampicin sind Vorsichtsmaßnahmen wie die Kontrolle spezifischer Parameter oder eine klinische Überwachung notwendig:

– Analgetika (z.B. Methadon, narkotische Analgetika, Morphin, Etoricoxib, Refecoxib, Metamizol, Fentanyl, Alfentanil)

– Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainaid, Lorcainid)

– Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Clarithromycin, Dapson, Doxycyclin, Fluorquinolone wie Ciprofloxacin, Telithromycin, Linezolid, Para-Aminosalicylsäure, Pefloxacin, Metronidazol, Protionamid)

– Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, Phenprocoumon und andere Cumarine)

– Antidiabetika (z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Requaglinid, Nateglinid-Gliclazid, Glimepirid, Glibenclamid, Repaglinid oder andere Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon)

– Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Tiagabin, Carbamazepin, Lamotrigin)

– Antimykotika (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol [die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Rifampicin resultierte in verringerten Serumkonzentra­tionen beider Arzneimittel] Terbinafin, Caspofungin)

– antivirale Substanzen (z.B. Indinavir, Efavirenz, Amprenavir, Nelfinavir, Atazanavir, Lopinavir, Darunavir, Fosamprenavir, Zidovudin)

– Anxiolytika und Hypnotika (z.B. Diazepam, Alprazolam, Flurazepam, Midazolam, Nitrazepam, Triazolam, Buspiron, Benzodiazepine, Zopiclon, Zolpidem, Zaleplon)

– Neuroleptika (Risperidon, Clozapin, Quetiapin)

– Atovaquon (bei gleichzeitiger Gabe verringerte sich die Atovaquon- und erhöhte sich die Rifampicin-Konzentration im Serum)

– Barbiturate (z.B. Hexobarbital)

– Beta-Rezeptorenblocker (z.B. Bisoprolol, Propranolol, Metoprolol, Carvedilol, Nadolol, Teratolol (aufgrund seiner Anwendung bei Herzinsuffizienz und seiner geringen therapeutischen Breite für diese Indikation) möglicherweise auch Alprenolol, Atenolol, Celiprolol, Talinolol)

– Bunazosin

– Calciumkanalblocker (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil, Nimodipin, Isradipin, Nicardipin, Nisoldipin, Lercanidipin, Manidipin, Nilvadipin)

– Kortikosteroide

– Antirheumatika (Celecoxib, Etoricoxib, Diclofenac, Leflunomid, Sulfasalazin)

– Antipsychotika (z.B., Haloperidol, Aripiprazol)

– Herzglykoside (z.B. Digitoxin, Digoxin)

– Cimetidin

– Cinacalcet

– Clofibrat

– Clopidogrel

– Cotrimoxazol

– Codein

– Darifenacin

– Endothelinanta­gonisten (Bosentan)

– Zytostatika (z.B. Imatinib, Gefitinib, Irinotecan)

– Bexaroten

– Diuretika (z.B. Eplerenon)

– Östrogene, Gestagene

– Fexofenadin

– Halothan (die gleichzeitige Anwendung soll vermieden werden, da die Hepatotoxizität erhöht wird)

– Hormonersatzmittel (Antiöstrogene z.B. Tamoxifen, Toremifen, Gestrinon)

– Immunsuppressiva (wie Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Mycophenolat, Leflunomid, Azathioprin, Everolismus)

– Losartan, Imidapril, Enalapril (bei gleichzeitiger Anwendung mit Enalapril nahm die Konzentration des wirksamen Metaboliten Enalaprilat im Serum ab, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich)

– Lokalanästhetika (Ropivacain)

– Praziquantel

– Chinin

– Mefloquin, Hydrochloroquin

– Paracetamol

– Probenecid

– Riluzol

– selektive 5-HT3-Rezeptorantago­nisten (z.B. Ondansetron, Tropisetron)

– Statine, die durch CYP 3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin)

– Fluvastatin, Pravastatin

– systemische hormonelle Verhütungsmittel

– Theophyllin und -derivate

– Schilddrüsenhormone (z.B. Levothyroxin)

– trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin)

– Antidepressiva (Citalopram, Mirtazapin, Sertralin)

– Vitamin D

Diabetes kann schwieriger zu kontrollieren sein.

Kombination mit anderen Antituberkulotika

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Isoniazid, Pyrazinamid und Rifampicin üblich und von therapeutischem Wert ist, kann dadurch die Lebertoxizität erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Isoniazid kann bei Patienten, die bereits vor der Behandlung eine Leberschädigung aufwiesen, häufiger und ausgeprägter zu Leberfunktion­sstörungen führen. Deshalb sind diese Patienten sorgfältig auf Lebertoxizität zu überwachen.

Wenn P-Aminosalicylsäure und Rifampicin beide in das Behandlungsschema eingeschlossen sind, sollten sie nicht weniger als acht Stunden auseinander eingenommen werden, um einen zufriedenstellenden Blutspiegel zu gewährleisten.

Wechselwirkungen mit Labortests und Diagnosemittel

Mikrobiologische Bestimmungen von Folsäure und Vitamin B12 sind bei Vorliegen therapeutischer Rifampicin-Serumspiegel nicht verwertbar. Daher müssen andere Testsysteme verwendet werden.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophta­leinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktion­sstörung vortäuschen. Der Bromsulfophtalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Rifampicin kann die biliäre Ausscheidung von Röntgenkontras­tmitteln, die für die Darstellung der Gallenblase verwendet werden, verzögern. Diese Tests sollen daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Täglicher Genuss von Alkohol scheint eine höhere Inzidenz von Rifampicin-induzierter Hepatotoxizität und einen erhöhten Metabolismus von Rifampicin herbeizuführen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep­tion

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5). Nach Beendigung der Behandlung soll die Kontrazeption 3 Monate lang weitergeführt werden.

Schwangerschaft

Bei sehr hohen Dosen zeigte Rifampicin in Tierstudien einen teratogenen Effekt. Es gibt keine ausreichenden Studien mit Rifampicin bei schwangeren Frauen. Obwohl darüber berichtet wurde, dass Rifampicin die Plazentaschranke überwindet und im Nabelschnurblut nachweisbar ist, ist die Auswirkung von Rifampicin alleine oder in Kombination mit anderen Antituberkulo­semitteln auf den menschlichen Foetus nicht bekannt. Daher ist Rifampicin bei schwangeren Frauen oder Frauen, die schwanger werden können, nur zu geben, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Ungeborene überwiegt.

Die Anwendung von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann bei der Mutter und beim Neugeborenen postnatale Blutungen auslösen. Deshalb kann eine Behandlung mit Vitamin-K-Präparaten erforderlich sein.

Stillzeit

Rifampicin tritt in die Muttermilch über. Patientinnen, die Rifampicin erhalten, sollen nicht stillen, bis nach der Beurteilung durch einen Arzt der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Ungeborene überwiegt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Durch Nebenwirkungen, wie Sehstörungen oder Schwindel, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystemen und ihrer Häufigkeit gemäß folgender Einteilung geordnet:

Sehr häufig: (> 1/10)

Häufig: (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich: (> 1/1.000, < 1/100)

Selten: (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen, die bei kontinuierlich täglicher und intermittierender Behandlung auftreten können:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt: Influenza (= „Flu-like Syndrom“: Episoden von Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel erscheinen am häufigsten während des 3. bis zum 6. Behandlungsmo­nat. Die Häufigkeit des Syndroms variiert, kann aber bei bis zu 50% der Patienten, die einmal wöchentlich mit 25 mg/kg Rifampicin oder mehr behandelt werden, auftreten.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura, tritt bei intermittierender Behandlung

häufiger auf als bei kontinuierlicher, täglicher Verabreichung, wo sie nur sehr selten in Erscheinung treten)

Gelegentlich: Leukopenie

Selten: Eosinophilie, Agranulozytose

Nicht bekannt: Hämolyse, hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie, Vitamin-K-abhängige Gerinnungsstörungen

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichke­itsreaktionen (z.B. Fieber, Erythema exsudativum multiforme)

Selten: schwere Überempfindlichke­itsreaktionen (Atemnot, Lungenödem, sonstige Ödeme

und anaphylaktischer Schock)

Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenksschmerzen, Nachweis antinukleärer Antikörper

Endokrine Erkrankungen

Selten: Induktion einer Krise bei Addison-Patienten (siehe Abschnitt 4.5)

Nicht bekannt: adrenale Insuffizienz bei Patienten mit beeinträchtigter Nebennierenfunktion

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: geistige Verwirrtheit, Psychosen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel

Selten: Ataxie

Sehr selten: Schmerzen in den Extremitäten und Taubheitsgefühl

Nicht bekannt: Hirnblutungen und Todesfälle wurden berichtet, wenn die Verabreichung von Rifampicin nach dem Auftreten einer Purpura fortgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen

Häufig: Rötung der Augen, dauerhafte Verfärbung weicher Kontaktlinsen

Selten: Sehstörungen mit schwerer Symptomatik wie z.B. exsudative Konjunktivitis, Vi­sus

verlust, Optikusneuritis

Nicht bekannt: Verfärbung der Tränen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: leukozytoklastische Vaskulitis, Schock, Hitzegefühl (Flush)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Atemnot, Keuchen, Verfärbung des Sputums

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Anorexie, Nausea, Abdominalschmerzen, Meteorismus, Erbrechen

Selten: Diarrhoe, vereinzeltes Auftreten einer erosiven Gastritis und pseudomembranösen

Kolitis, Pankreatitis

Nicht bekannt: Verfärbung des Speichels, Zahnverfärbungen (möglicherweise permanent)

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis und Ikterus, Induktion einer Porphyrie (siehe Abschnitt 4.3), Hepatomegalie,

hepatorenales Syndrom

Nicht bekannt: Hyperbilirubinämie (siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Selten: Muskelschwäche, Myopathie

Nicht bekannt: Knochenschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Juckreiz mit oder ohne Exanthem, Urtikaria

Selten: schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und

Dermatitis exfoliativa

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolye (TEN), akute generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP), DRESS-Syndrom (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), allergische Dermatitis, Verfärbung des Schweißes, pemphigoide Reaktionen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: erhöhte BUN (Blut-Harnstoff-Stickstoff)-Werte und Harnsäurewerte im Serum,

Nicht bekannt: akutes Nierenversagen (aufgrund von Hämoglubinurie, Hämaturie, akuter Tubulusnekrose oder akuter interstitieller Nephritis), Verfärbung des Harns

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt: postnatale Hämorrhagien, fötal-mütterliche Blutpassage, Verfärbung der Muttermilch

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Menstruationsstörun­gen (im Extremfall Amenorrhoe)

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt: Porphyrie (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Kollaps

Nicht bekannt: Ödeme

Untersuchungen

Häufig: Blut-Bilirubin erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase

erhöht

Nicht bekannt: Abnahme des Blutdrucks, Blutkreatinin erhöht, Leberenzyme erhöht

Nebenwirkungen, die vornehmlich bei intermittierender Behandlung oder bei Wiederaufnahme der Behandlung nach vorübergehender Unterbrechung auftreten

Bei Patienten, die Rifampicin nicht täglich anwenden oder die Behandlung nach einer vorübergehenden Unterbrechung wiederaufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das sehr wahrscheinlich immunpathologischer Genese ist. Das Syndrom äußert sich in Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, unter Umständen Kopfschmerzen, Schwindel, Schmerzen des Bewegungsapparates. In seltenen Fällen kann es im Anschluss an dieses Syndrom zu Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, hämolytischer Anämie, Schock, und akutem Nierenversagen kommen. Diese schwerwiegenden Symptome können aber auch unvermittelt, ohne vorangehendes „Flu-like Syndrom“ auftreten, vor allem wenn nach vorübergehender Unterbrechung die Behandlung wieder aufgenommen wird oder wenn Rifampicin in hohen Dosen (25 mg/kg oder mehr) nur 1mal pro Woche verabreicht wird.

Wenn Rifampicin in niedrigeren Dosen (600 mg) 2–3 mal wöchentlich gegeben wird, tritt das „Flu-like Syndrom“ nur selten auf, wobei die Inzidenz mit derjenigen bei täglicher Verabreichung vergleichbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Juckreiz, Kopfschmerzen und zunehmende Lethargie können bereits kurz nach Einnahme einer Überdosis auftreten. Liegt eine schwere Lebererkrankung vor, kann es zu Bewusstlosigkeit kommen. Eine vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme und/oder von Bilirubin kann auftreten. Haut, Harn, Schweiß, Speichel, Tränen und der Stuhl des Patienten kann sich proportional zur angewendeten Menge Rifampicin braun-rot verfärben. Bei pädiatrischen Patienten wurden faciale und periorbitale Ödeme berichtet. Bei einigen tödlich verlaufenden Fällen kam es zu Blutdruckabfall, Sinustachykardie, ventrikulären Arrhythmien, Krämpfen und Herzstillstand.

Eine minimale akute tödliche oder toxische Dosis ist nicht bekannt. Nicht-letale akute Überdosierung bei Erwachsenen wurden allerdings für Dosierungen von 9 – 12 g Rifampicin berichtet. Überdosierungen mit Todesfolge reichten von 14 – 60 g. Alkohol oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte war bei einigen tödlichen und nicht-tödlichen Berichten beteiligt.

Bei Kindern (1–4 Jahre) wurden nicht-letale Überdosierungen von 100 mg/kg (1–2 Dosen) berichtet.

Therapiemaßnahmen

Intensive unterstützende Maßnahmen und eine individuelle Behandlung je nach auftretenden Symptomen sollten durchgeführt werden. Da Übelkeit und Erbrechen meistens auftreten, ist möglicherweise eine Magenspülung gegenüber dem Herbeiführen von Erbrechen vorzuziehen. Nach Entleerung des Mageninhalts kann die Verabreichung von Aktivkohle dazu beitragen, verbliebenen Wirkstoff aus dem Gastrointesti­naltrakt zu eliminieren. Eine antiemetische Behandlung zur Kontrolle von schwerem Erbrechen bzw. schwerer Übelkeit kann erforderlich sein. Aktive Diurese (unter Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr und der Ausscheidung) unterstützt die Exkretion von Rifampicin. Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentra­tionen erzielt. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykobakterielle Therapeutika, Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose, Antibiotika.

ATC-Code: J04A B02.

Wirkmechanismus

Rifampicin ist ein Rifamycin-Antibiotikum, das in vitro und in vivo auf Mycobacterium tuberculosis bakterizid wirkt, während es andere, atypische Mycobacteriumarten unterschiedlich beeinflusst.

In vivo entfaltet es seine bakterizide Wirkung nicht nur auf extrazellulär, sondern auch auf intrazellulär angesiedelte Keime. Klinisch bedeutsam ist überdies sein sterilisierender Effekt. Rifampicin hemmt die DNS-abhängige RNS-Polymerase der empfindlichen Bakterienstämme, ohne das entsprechende Säugerenzym zu beeinflussen.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Rifampicin zeigt gegenüber M. tuberculosis einen konzentration­sabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentra­tion ab.

Resistenzmecha­nismen

Rifampicin führt im Einstufenmecha­nismus relativ rasch zur Entwicklung resistenter Keime (One-Step-Selektion), weshalb es zur Behandlung manifester Infektionen nicht als Monotherapie angewendet werden darf.

Bei M. tuberculosis z. B. ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit dem rpoB-Gen. Dieses Gen kodiert für die Beta-Untereinheit der bakteriellen RNA-Polymerase. Eine Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen, nicht mit anderen Tuberkulostatika.

In neuerer Zeit finden sich insbesondere in den USA multiresistente Stämme von M. tuberculosis, die neben Rifampicin auch gegen Isoniazid sowie oft auch weitere Tuberkulostatika resistent sind.

Die Prävalenz von Resistenzen kann für bestimmte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Vor allem bei der Behandlung schwerer Infektionen sind daher Informationen zur lokalen Resistenzsituation wünschenswert.

Mikrobiologische Empfindlichkeit

In Konzentrationen von 0,005–0,2 pg/ml hemmt Rifampicin das Wachstum von M. tuberculosis in vitro.

Grenzwerte

Die von EUCAST empfohlenen MHK-Grenzwerte für Rifampicin, die empfindliche von mäßig empfindlichen Erregern, sowie mäßig empfindliche Erreger von resistenten Erregern trennen, sind in der Tabelle für MHK-Testung (mg/l) dargestellt.

Klinische MHK-Grenzwerte für Rifampicin nach EUCAST

H. influenzae, M. catarrhalis: S < 0,5 mg/l – R > 0,5 mg/l

N. meningitidis: S < 0,25 mg/l – R > 0,25 mg/l1

1 nur zur Prophylaxe. Es wird auf nationale Richtlinien zur Prophylaxe der bakteriellen Meningitis hingewiesen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Rifampicin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Rifampicin anzustreben.

Tuberkulose

Die Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose am AGES-Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Wien, gibt in ihrem Bericht für Österreich Resistenzraten von 0,0 % im Jahr 2013 für Tuberkulose monoresistent an. Die Häufigkeit von XDR-Tuberkulose wird mit 2,6 % in 2012, 0,7 % in 2013 und 0,5 % in 2014 angegeben. Der Anteil der MDR-TB in den Jahren 2012, 2013 und 2014 wird mit 4,3 %, 2,9 % und 4,3 % angegeben.

Nichttuberkulöse Mykobakterien

Aufgrund der geringen Anzahl von Fällen sind keine Daten zur Überwachung der Resistenzsituation nichttuberkulöser Mykobakterien verfügbar.

Basierend auf Empfehlungen der American Thoracic Society (ATS) zur Diagnose, Behandlung und Prävention nichttuberkulöser, mykobakterieller Erkrankungen sowie auf Fallstudien wird Rifampicin in der Kombinationsthe­rapie von Infektionen durch folgende nichttuberkulöse Mykobakterien eingesetzt:

- Mycobacterium avium Komplex

- Mycobacterium haemophilum

- Mycobacterium kansasii

- Mycobacterium malmoense

- Mycobacterium marinum

- Mycobacterium szulgai

- Mycobacterium ulcerans

- Mycobacterium xenopi

- Mycobacterium genavense

Eine natürliche Resistenz gegen Rifampicin weisen die folgenden nichttuberkulösen Mykobakterien auf:

- Mycobacterium abscessus

- Mycobacterium chelonae

- Mycobacterium fortuitum

- Mycobacterium gordonae

- Mycobacterium lentiflavum

- Mycobacterium mucogenicum

- Mycobacterium simiae

- Mycobacterium smegmatis

- Mycobacterium terrae (Komplex)

Für Mycobacterium leprae sind aufgrund der geringen Fallzahl keine Angaben zur nationalen Resistenzsituation verfügbar. Die statistischen Daten der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) belegen jedoch, dass es sich bei M. leprae um eine gegen Rifampicin üblicherweise empfindliche Spezies handelt.

Extrapulmonale Tuberkulose

Die Behandlung der extrapulmonalen Tuberkulose mit kurzzeitiger Chemotherapie wird von der WHO, der IUATLD (Internationale Union gegen Tuberkulose und Lungenkrankheiten) und einer Reihe anderer nationaler Gremien wie die American Thoracic Society empfohlen, obwohl für die Behandlung der extrapulmonalen Tuberkulose keine hinsichtlich der Sorgfalt vergleichbaren Studien wie für die Lungentuberkulose vorliegen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Der Wirkstoff wird aus Kapseln und Dragees rasch und vollständig resorbiert. Er erreicht innerhalb von 2–3 Stunden nach einmaliger Einnahme von 600 mg Rifampicin auf nüchternen Magen maximale Serumkonzentra­tionen von ca. 10 p,g/ml. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption von Rifampicin beeinträchtigen.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg bei Erwachsenen und 1,1 l/kg bei Kindern. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 84–91%.

Der Wirkstoff dringt rasch in die verschiedenen Körperflüssigkeiten und -gewebe einschließlich Knochengewebe ein. Rifampicin durchdringt die Blut-Hirn-Schranke nur, wenn die Meningen entzündet sind, doch die Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis können bei kontinuierlicher, oraler Behandlung mit 600 mg pro Tag bis zu 2 Monate lang oberhalb der gegen Mycobacterium tuberculosis wirksamen MHK bleiben.

Rifampicin überwindet beim Menschen die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ein gestilltes Kind würde aber nicht mehr als 1 % nur einen Bruchteil der üblichen therapeutischen Dosis von Rifampicin aufnehmen.

Biotransformation

Rifampicin wird in der Leber hauptsächlich zum mikrobiologisch aktiven 25–0-Desacetylrifampicin metabolisiert, das auch mikrobiologisch wirksam ist und, wie unverändertes Rifampicin, einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.

Rifampicin induziert seinen eigenen Metabolismus.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshal­bwertszeit von Rifampicin nimmt mit steigernder Dosierung zu, nach einmaliger Verabreichung von 300 mg beträgt sie ca. 2,5 Stunden, nach 600 mg 3–4 Stunden und nach 900 mg 5 Stunden.

Bei täglicher Einnahme vermindert sich die Bioverfügbarkeit nach einigen Tagen und die Halbwertszeit sinkt nach wiederholter Gabe von 600 mg auf 1–2 Stunden.

Durch seine enzyminduzierende Wirkung in der Leber beschleunigt Rifampicin seinen eigenen Metabolismus, so dass die systemische Clearance, die nach der ersten Gabe rund 6 l pro Stunde beträgt nach wiederholter Gabe auf etwa 9 l pro Stunde ansteigt.

Die Elimination erfolgt zum großen Teil via Galle, wobei der Metabolit Desacetylrifampicin rund 80% der biliär ausgeschiedenen Substanzmenge ausmacht.

Die Ausscheidung im Urin ist dosisabhängig und beläuft sich nach Gabe von 150–900 mg für unverändertes Rifampicin auf 4–18% der verabreichten Do­sis.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshal­bwertszeit erst bei Dosen ab 600 mg pro Tag. Bei einer Dosierung von 900 mg wurde bei anurischen Patienten ein Anstieg der Halbwertszeit auf ca. 11 Stunden beschrieben. Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.

Rifampicin wird unter Peritonealdialyse und Hämodialyse nicht eliminiert. Während der Dialysebehandlung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentra­tionen leicht erhöht und die Eliminationshal­bwertszeit etwas verlängert. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis eventuell anzupassen.

HIV-Patienten

Zur Resorption von Rifampicin bei HIV-Patienten liegen widersprüchliche Befunde vor. Während in einigen Untersuchungen bei HIV-Patienten deutlich niedrigere Serumspiegel gefunden wurden als bei Nicht-HIV-Patienten, wurde dieser Effekt in anderen Untersuchungen nicht beobachtet.

CF-Patienten

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei CF-Patienten bei Verabreichung der empfohlenen Dosierung aufgrund von Malabsorption subtherapeutische Wirkspiegel entstehen. Ein therapeutisches Drug Monitoring ist empfehlenswert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus Tierversuchen liegen begrenzte Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Rifampicin vor. Bei weiblichen Mäusen eines Stammes, der empfänglich für Hepatome ist, wurde eine signifikante Steigerung der Rate dieser Tumoren nach 1 Jahr Behandlung mit Rifampicin bei Gabe des 2–10fachen der maximalen klinischen Dosis beobachtet.

Bei Mäusen eines anderen Stammes wurde unter 1jähriger Behandlung und bei Ratten unter 2jähriger Behandlung keine signifikante Steigerung der Inzidenz von Tumoren allgemein beobachtet. Studien mit verschiedenen Säugetiermodellen sowie mit Bakterien ergaben keinen Hinweis auf einen mutagenen Effekt von Rifampicin.

In Tagesdosen von 150–250 mg/kg erwies sich Rifampicin bei Mäusen und Ratten insoweit als teratogen, als dass ein erhöhtes Auftreten von Spina bifida und Gaumenspalten beobachtet wurde. Bei Kaninchen hatte Rifampicin keinen teratogenen Effekt. Bei allen drei Tierarten traten unter Dosen > 150 mg/kg unspezifische embryotoxische Effekte auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Rimactan 150 mg – Kapseln: Calciumstearat, Lactose-Monohydrat, Eisenoxid rot (E-172), Titandioxid (E-171), Gelatine, Drucktinte.

Rimactan 300 mg – Kapseln: Calciumstearat, Lactose-Monohydrat, Eisenoxid rot, schwarz und gelb (E-172), Titandioxid (E-171), Gelatine, Drucktinte.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Rimactan 150 mg – Kapseln:

16 Stück: Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

100 Stück: Nicht über 30°C lagern. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Rimactan 300 mg – Kapseln:

8 Stück: Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

100 Stück: Nicht über 30°C lagern. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Rimactan 150 mg – Kapseln:

Packung zu 16 Stück (Durchdrückpackung aus PVC/PE/PVDC/A­luminiumfolie);

Packung zu 100 Stück (PP-Behältnis mit LDPE-Verschluss).

Rimactan 300 mg – Kapseln:

Packung zu 8 Stück (Durchdrückpackung aus PVC/PE/PVDC/A­luminiumfolie);

Packung zu 100 Stück (PP-Behältnis mit LDPE-Verschluss).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Rimactan 150 mg – Kapseln: 14105

Rimactan 300 mg – Kapseln: 14573

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Rimactan 150 mg – Kapseln:

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.04.1969

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.04.2015

Rimactan 300 mg – Kapseln:

Datum der Erteilung der Zulassung: 11.09.1970

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.04.2015

10. STAND DER INFORMATION

April 2020

Mehr Informationen über das Medikament Rimactan 300 mg - Kapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 14573
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich