Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Pram 40 mg - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Pram 20 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Pram 40 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Pram 20 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
0,5 ml Konzentrat enthalten 20 mg Citalopram als Hydrochlorid.
Pram 40 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
1 ml Konzentrat enthält 40 mg Citalopram als Hydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: geringe Mengen Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, durchsichtige Lösung ohne sichtbare Partikel pH-Wert: 5,4–6,8
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung einer Major Depression.
Pram-Konzentrat ist nur zur Anfangsbehandlung bei Patienten anzuwenden, bei denen der Vorteil einer Infusionsbehandlung gerechtfertigt ist (siehe Abschnitt 4.2).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Einmal täglich 20 mg.
Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden.
Die Behandlung kann bei entsprechender Indikation mit einer Infusionstherapie über 10 bis 14 Tage gestartet werden, bevor die Behandlung oral fortgesetzt wird.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist auf die Hälfte der empfohlenen Dosis zu reduzieren (d.h. die Anfangsdosis ist einmal täglich 10 mg, die Maximaldosis ist einmal täglich 20 mg).
Kinder und Jugendliche
Citalopram soll nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht belegt ist (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor, hier ist daher besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird für die ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht und besonders sorgfältige Dosistitration angebracht. Diese Patienten sind klinisch zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit verminderter CYP2C19-Metabolisierung
Bei Patienten mit einer bekanntermaßen verminderten Metabolisierung in Bezug auf CYP2C19 wird während der ersten zwei Wochen der Behandlung eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Pram wird einmal täglich verabreicht; die Infusion kann zu jeder Tageszeit gegeben werden.
Pram-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird mit 250 ml 0,9% steriler Kochsalzlösung oder 5% steriler Glukoselösung gemischt und als intravenöse Infusion über eine Dauer von mindestens einer Stunde pro 20 mg verabreicht. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Infusionslösung sofort zu verwenden.
Pram-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht als Injektion, weder i.v. noch i.m., verabreicht werden.
Behandlungsdauer
Die Dauer der Infusionsbehandlung beträgt in der Regel 10 bis 14 Tage, bevor die Behandlung oral fortgesetzt wird.
Die antidepressive Wirkung tritt üblicherweise nach 2 bis 4 Wochen ein. Die Behandlung mit Antidepressiva ist symptomatisch und muss daher über einen angemessenen Zeitraum – in der Regel bis zu 6 Monate nach der Genesung – fortgesetzt werden, um einen Rückfall zu verhindern. Bei Patienten mit einer wiederkehrenden (unipolaren) Depression muss die Erhaltungstherapie möglicherweise über einige Jahre fortgeführt werden, um das Auftreten neuer Episoden zu verhindern.
Beendigung der Therapie
Ein plötzliches Absetzen ist zu vermeiden. Die Dosis wird schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1–2 Wochen verringert, um das Risiko von Entzugserscheinungen zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nicht tolerierbare Symptome beim Verringern der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung auftreten, ist eine Behandlung mit der vorhergehenden Dosis in Erwägung zu ziehen. Anschließend kann die Dosis in sehr langsamen Schritten weiter reduziert werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Kombination mit MAO-Hemmern (Monoaminoxidase-Hemmer, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
– In einigen Fällen ähnelten die Symptome einem Serotonin-Syndrom.
– Citalopram darf Patienten, die gleichzeitig Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) erhalten, einschließlich des selektiven MAO-B-Hemmers Selegilin in täglichen Dosen, die 10 mg überschreiten, nicht gegeben werden. Eine Behandlung mit Citalopram darf erst 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers begonnen werden. Nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (RIMA), z.B. Moclobemid, muss die in der entsprechenden Fachinformation des RIMA vorgeschriebene Zeit eingehalten werden. Eine Behandlung mit MAO-Hemmern darf erst 7 Tage nach dem Absetzen von Citalopram begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).
– Kombination mit Linezolid, es sei denn es besteht die Möglichkeit für eine genaue Beobachtung und Überwachung des Blutdrucks (siehe Abschnitt 4.5).
– Citalopram ist bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder angeborenem „Long-QT-Syndrom“ kontraindiziert.
– Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Pimozid (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Hinweise für die Behandlung von älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion siehe Abschnitt 4.2.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Antidepressiva sind nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren einzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Suizidales Verhalten (Suizidversuche und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei Kindern und Jugendlichen beobachtet, die mit Antidepressiva behandelt wurden, als bei der Vergleichsgruppe, die mit Placebo behandelt wurde.
Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Paradoxe Angstsymptome
Bei einigen Patienten mit Panikstörungen treten zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva verstärkt Angstsymptome auf. Diese paradoxe Reaktion lässt normalerweise im Laufe von 2 Wochen bei fortgesetzter Behandlung nach. Es wird eine niedrige Anfangsdosis empfohlen, um die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines paradoxen anxiogenen Effektes zu vermindern (siehe Abschnitt 4.2).
Hyponatriämie
Hyponatriämie, wahrscheinlich aufgrund des Syndroms inadäquater ADH-Sekretion (SIADH), wurde als seltene Nebenwirkung bei der Verwendung selektiver Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI) berichtet und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Ältere Patienten (und hier vor allem Frauen) scheinen ein besonders hohes Risiko zu haben.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depression ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidalen Ereignissen) verbunden.
Dieses Risiko dauert an, bis es zu einer signifikanten Besserung der Symptome der Depression kommt. Da die Besserung der Symptomatik nicht während der ersten Wochen der Behandlung auftritt, sollen Patienten bis zum Eintritt der Besserung engmaschig überwacht werden. Es ist eine generelle klinische Erfahrung, dass das Suizidrisiko in den frühen Stadien einer Besserung steigt.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Citalopram verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für suizidale Ereignisse einhergehen. Zusätzlich können diese Ereignisse zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten.
Bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen sollen daher die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden, wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Diese Patienten sollen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte bei Patienten, die jünger als 25 Jahre sind, ein erhöhtes Suizidrisiko verglichen mit Placebo.
Eine sorgfältige Überwachung der Patienten, vor allem bei jenen Patienten, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, ist im Speziellen bei Therapiebeginn und bei Dosisänderungen durchzuführen. Patienten (und deren Betreuer) sollen auf die Notwendigkeit aufmerksam gemacht werden, jede klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensänderungen sorgsam zu überwachen und bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat zu suchen.
Akathisie/psychomotorische Unruhe
Bei der Anwendung von SSRIs/SNRIs wurde über das Auftreten von Akathisie, die durch eine subjektiv unangenehme und belastende Ruhelosigkeit gekennzeichnet ist und oft mit einem Bewegungsdrang mit dem Unvermögen ruhig zu sitzen oder zu stehen einhergeht, berichtet.
Diese Symptome können sich am ehesten während der ersten Behandlungswochen entwickeln. Eine Dosiserhöhung ist bei solchen Patienten zu vermeiden.
Manie
Citalopram muss bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei manisch-depressiven Patienten kann ein Wechsel zur manischen Phase eintreten. Sollte der Patient in eine manische Phase geraten, muss Citalopram abgesetzt werden.
Krampfanfälle
Krampfanfälle sind ein potenzielles Risiko bei Gabe von Antidepressiva. Citalopram muss bei jedem Patienten mit Krampfanfällen sofort abgesetzt werden. Citalopram soll bei Patienten mit instabiler Epilepsie vermieden werden und Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollen sorgfältig überwacht werden. Citalopram soll abgesetzt werden, wenn es zu einem Anstieg der Anfallsfrequenz kommt.
Diabetes
Bei Patienten mit Diabetes kann die Behandlung mit einem SSRI die Blutzuckerkontrolle beeinflussen. Die Dosierung von Insulin und/oder oraler Antidiabetika muss eventuell angepasst werden.
Serotonin-Syndrom
In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten mit SSRIs berichtet. Eine Kombination von Symptomen wie Unruhe, Zittern, Myoklonie und Hyperthermie kann auftreten, welche einen Hinweis auf die Entwicklung des Zustandes geben. Die Behandlung mit Citalopram soll sofort abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Serotonerge Arzneimittel
Citalopram ist nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit serotonergen Wirkungen wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Tryptophan und Oxitriptan anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Buprenorphin hat mit Vorsicht zu erfolgen.
Hämorrhagie
Es liegen Berichte über eine Verlängerung der Blutungszeit und/oder Abnormitäten wie Ekchymosen, gynäkologische Blutungen, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen bei SSRI-Anwendung vor (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die SSRIs einnehmen/anwenden, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinflussen oder anderen Wirkstoffen, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie auch bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Blutungsstörungen (siehe Abschnitt 4.5).
SSRI/SNRI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).
Elektrokrampftherapie
Zur gleichzeitigen Behandlung mit SSRIs und Elektrokrampftherapie liegen nur wenige klinische Erfahrungen vor, daher ist Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.5).
Psychose
Die Behandlung von psychotischen Patienten mit depressiven Episoden kann die psychotischen Symptome verstärken.
Verlängerung des QT-Intervalls
Bei Citalopram wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt.
Es wurden Fälle von QT-Intervall-Verlängerungen und ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes während der Post-Marketing-Phase, vorwiegend bei weiblichen Patienten, Patienten mit Hypokaliämie und Patienten mit bereits bestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen berichtet (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).
Bei Patienten mit signifikanter Bradykardie, rezentem akuten Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für schwere Arrhythmien und sind vor Behandlungsbeginn mit Citalopram zu korrigieren.
Bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung ist vor Beginn der Behandlung ein EKG durchzuführen. Wenn während der Behandlung mit Citalopram kardiale Arrhythmien auftreten, ist die Behandlung zu beenden und ein EKG durchzuführen.
Engwinkelglaukom
SSRIs, einschließlich Citalopram, können eine Wirkung auf die Pupillengröße haben, die in Mydriasis resultiert. Diese mydriatische Wirkung kann den Augenwinkel verengen, was in erhöhtem intraokulärem Druck und Engwinkelglaukom resultiert, vor allem bei prädisponierten Patienten. Daher ist Citalopram bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Glaukom in der Vorgeschichte mit Vorsicht anzuwenden.
Hypericum perforatum (Johanniskraut)
Nebenwirkungen werden möglicherweise durch die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Hypericum perforatum enthaltenden Phytotherapeutika verstärkt. Daher sind Citalopram und Johanniskraut-haltige Präparate nicht gleichzeitig einzunehmen/anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem SSRI
Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
In einer klinischen Studie zur Rückfallprävention traten unerwünschte Ereignisse nach Beendigung einer Behandlung bei 40% der mit Placebo weiterbehandelten Patienten gegenüber 20% bei Patienten, die weiterhin Citalopram einnahmen, auf.
Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Herzklopfen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.
Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet.
Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2 bis 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Citalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten entsprechend den Bedürfnissen des Patienten schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).
Sexuelle Funktionsstörung
SSRIs/SNRIs können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz des Absetzens von SSRI/SNRI bestehen bleiben.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Interaktionen
Auf der pharmakodynamischen Ebene wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms mit Citalopram in Kombination mit Arzneimitteln, die Moclobemid bzw. Buspiron enthalten, berichtet.
Kontraindizierte Kombinationen
MAO-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und MAO-Hemmern kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich eines Serotonin-Syndroms, führen (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurden schwere und manchmal tödliche Reaktionen bei Patienten unter einem SSRI in Kombination mit MAO-Hemmern einschließlich dem selektiven irreversiblen MAO-Hemmer Selegilin und den selektiven reversiblen MAO-Hemmern Moclobemid und Linezolid berichtet und bei Patienten, die kürzlich eine SSRI-Therapie beendet haben und danach eine Therapie mit einem MAO-Hemmer begannen. Es wurden einige Fälle mit Serotonin-Syndrom ähnlichen Symptomen bekannt. Zu Symptomen der Wechselwirkung mit einem MAO-Hemmer gehören: Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, vegetative Instabilität mit schnellen Schwankungen der Vitalfunktionen, Änderungen im mentalen Status, Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Agitiertheit bis hin zu Delir und Koma (siehe Abschnitt 4.3).
QT-Intervall-Verlängerung
Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien über die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Eine verstärkte Wirkung dieser Arzneimittel auf Citalopram kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Citalopram mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Klasse IA und III Antiarrhythmika, Antipsychotika (z.B. Phenothiazinderivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklische Antidepressiva, spezielle antimikrobielle Substanzen (z.B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, AntiMalariabehandlung, vor allem Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin) kontraindiziert.
Pimozid
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid verursachte bei Patienten, die mit razemischem Citalopram in einer Dosis von 40 mg pro Tag über einen Zeitraum von 11 Tagen behandelt wurden, einen Anstieg der AUC und der Cmax von Pimozid, jedoch nicht durchgängig durch die gesamte Studie. Die gleichzeitige Gabe von Pimozid und Citalopram führte zu einer durchschnittlichen Verlängerung des QTc-Intervalls um ungefähr 10 msec. Aufgrund der bereits bei einer geringen Pimozid-Dosis beobachteten Wechselwirkung ist die gleichzeitige Gabe von Citalopram und Arzneimitteln, die Pimozid enthalten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern
Arzneimittel, die eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie induzieren
Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen können, ist Vorsicht geboten, da dadurch das Risiko für das Auftreten einer malignen Arrhythmie erhöht wird (siehe Abschnitt 4.4).
Selegilin (selektiver MAO-B-Inhibitor)
Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktionsstudie mit gleichzeitiger Gabe von Citalopram (20 mg täglich) und Selegilin (10 mg täglich) (ein selektiver MAO-B-Inhibitor) zeigte keine klinisch relevanten Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Selegilin in Dosierungen über 10 mg täglich ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Serotonerge Arzneimittel
Die gleichzeitige Verabreichung von Citalopram mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. Tramadol, Tryptophan, Oxitriptan, Sumatriptan und anderen Triptanen) kann zu einer Verstärkung der 5-HT-assoziierten Wirkungen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Buprenorphin hat mit Vorsicht zu erfolgen.
Bis zum Vorliegen weiterer Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HT-Agonisten, wie z.B. Sumatriptan und andere Triptane, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Lithium und Tryptophan
Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen in klinischen Studien, in denen Citalopram gleichzeitig mit Lithium gegeben wurde, gefunden. Es gibt jedoch Berichte über erhöhte Wirksamkeit und verstärkte serotonerge Wirkung, wenn SSRIs mit Lithium oder Tryptophan gegeben wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram mit diesen Arzneimitteln soll daher mit Vorsicht erfolgen. Eine routinemäßige Überwachung des LithiumSpiegels soll wie gewohnt fortgesetzt werden.
Hypericum perforatum
Es kann zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen SSRIs und Johanniskraut-Päparaten (Hypericum perforatum) kommen, die zu einem Ansteigen der Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Arzneimittel, die die Blutgerinnung beeinflussen
Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien, mit Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen – wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin – oder mit anderen Arzneimitteln (z.B. atypische Antipsychotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva), die das Risiko einer Blutung erhöhen können, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4.).
Elektrokrampftherapie
In bisherigen klinischen Studien konnte weder ein Risiko noch ein Nutzen einer Kombination von Elektrokrampftherapie und Citalopram nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Alkohol
Es konnte keine pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Citalopram und Alkohol gezeigt werden. Die Kombination von Citalopram und Alkohol ist jedoch nicht ratsam.
Arzneimittel, die eine Senkung der Krampfschwelle bewirken
SSRIs können die Krampfschwelle senken. Vorsicht ist geboten, wenn sie gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden, die eine Senkung der Krampfschwelle hervorrufen können, wie z.B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs), Neuroleptika (Phenothiazin, Thioxanthen, Butyrophenon) sowie Mefloquin, Bupropion und Tramadol.
Pharmakokinetische Interaktionen
Die Biotransformation von Citalopram zu Demethylcitalopram erfolgt über das Cytochrom-P450-System mit den Isoenzymen CYP2C19 (ca. 38%), CYP3A4 (ca. 31%) und CYP2D6 (ca. 31%).
Da Citalopram durch mehr als ein CYP-Isoenzym metabolisiert wird, ist die Hemmung seiner Biotransformation weniger wahrscheinlich, da die Inhibition eines Enzyms durch ein anderes kompensiert werden kann. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens pharmakokinetischer Arzneimittelwechselwirkungen ist daher bei gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram mit anderen Arzneimitteln gering.
Nahrung
Eine Beeinflussung der Resorption und anderer pharmakokinetischer Eigenschaften von Citalopram durch Nahrung wurde bisher nicht berichtet.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketokonazol (potenter CYP3A4-Inhibitor) verändert die Pharmakokinetik von Citalopram nicht. Eine pharmakokinetische Studie zur Wechselwirkung von Lithium und Citalopram zeigte keine Wechselwirkung (siehe auch oben).
Cimetidin
Cimetidin, ein potenter CYP2D6-, CYP3A4– und CYP1A2-Inhibitor, bewirkt ein geringes Ansteigen der mittleren Steady-State-Spiegel von Citalopram. Bei gleichzeitiger Gabe von Citalopram und Cimetidin ist daher Vorsicht geboten und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Escitalopram (dem aktiven Enantiomer von Citalopram) und einmal täglich 30 mg Omeprazol (CYP2C19-Inhibitor) führte zu einem mäßigen Anstieg der Citalopram-Plasmakonzentration (um etwa 50%). Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP2C19-Inhibitoren (z.B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluconazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin ist daher Vorsicht geboten. Basierend auf der Überwachung von Nebenwirkungen während der gleichzeitigen Behandlung kann eine Reduzierung der Dosis von Citalopram erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
Einfluss von Citalopram auf andere Arzneimittel
Metoprolol
Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) hemmt das Enzym CYP2D6. Bei gemeinsamer Verabreichung von Citalopram mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über dieses Enzym metabolisiert werden und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol, angewendet bei Herzinsuffizienz), oder mit ZNS-aktiven Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden (z.B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin), oder mit Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol, ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Die gleichzeitige Verabreichung mit Metoprolol führte zu einem Anstieg des Metoprolol-Plasmawertes auf das Doppelte, erhöhte aber nicht statistisch relevant die Wirkung des Metoprolol auf den Blutdruck und den Herzrhythmus.
Citalopram und Demethylcitalopram sind vernachlässigbare Inhibitoren von CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A4 und nur schwache Inhibitoren von CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 im Vergleich zu anderen SSRIs, die als signifikante Inhibitoren bekannt sind.
Levomepromazin, Digoxin und Carbamazepin
Es wurden keine oder nur sehr geringe Veränderungen ohne klinische Relevanz beobachtet, wenn Citalopram gemeinsam mit Substraten von CYP1A2 (Clozapin und Theophyllin), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Imipramin und Mephenytoin), CYP2D6 (Spartein, Imipramin, Amitriptylin, Risperidon) und CYP3A4 (Warfarin, Triazolam, Carbamazepin und seinem Metaboliten Carbamazepin-Epoxid) verabreicht wurde.
Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Levomepromazin oder Digoxin nachgewiesen. (Dies deutet darauf hin, dass Citalopram P-Glykoprotein weder induziert noch hemmt.)
Desipramin, Imipramin
In einer pharmakokinetischen Studie konnte keine gegenseitige Beeinflussung von Citalopram und Imipramin gezeigt werden, obwohl die Plasmakonzentration von Desipramin, des Hauptmetaboliten von Imipramin, erhöht war. Bei Kombination von Desipramin mit Citalopram wurde ein Anstieg der Desipramin-Konzentration im Plasma beobachtet. Eine Dosisreduktion von Desipramin kann notwendig sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Ein Großteil der veröffentlichten Daten schwangerer Frauen (mehr als 2500 Beobachtungen) zeigen keine malformative fetale/neonatale Toxizität. Dennoch soll Citalopram nicht während der Schwangerschaft bzw. bei zwingender Indikation nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko verwendet werden.
Insbesondere bei Einsatz von Citalopram in einem späten Stadium der Schwangerschaft (im dritten Trimester) sollen Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Das abrupte Absetzen während der Schwangerschaft soll vermieden werden.
Folgende Symptome können beim Neugeborenen nach Einsatz von SSRIs/SNRIs bei der Mutter in einem späten Stadium der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Füttern, Erbrechen, Hypoglykämie, erniedrigter oder erhöhter Muskeltonus, Hyperreflexie, Tremor, Nervosität, Reizbarkeit, Lethargie, ständiges Schreien, Schläfrigkeit und Schlafstörungen. Diese Symptome könnten entweder auf eine serotonerge Wirkung zurückzuführen oder Symptome nach Absetzen sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder bald (< 24 Stunden) nach der Entbindung.
Epidemiologische Daten lassen darauf schließen, dass die Gabe von SSRIs in der Schwangerschaft, besonders in der späten Schwangerschaft, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie beim Neugeborenen erhöhen könnte. Das beobachtete Risiko betrug ca. 5 Fälle pro 1000 Schwangerschaften. In der Normalbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von persistierender pulmonaler Hypertonie beim Neugeborenen pro 1000 Schwangerschaften auf.
Daten aus Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass nach SSRI/SNRI-Exposition innerhalb eines Monats vor der Geburt, ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-Fache) für eine postpartale Hämorrhagie besteht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Stillzeit
Citalopram geht in die Muttermilch über. Die momentane Datenlage lässt erwarten, dass der Säugling etwa 5% der gewichtsabhängigen mütterlichen Tagesdosis (in mg/kg) beim Stillen erhält. Beim Säugling sind keine, oder nur geringfügige, Nebenwirkungen beobachtet worden. Allerdings ist die vorhandene Information nicht ausreichend für die Bewertung des Risikos für den Säugling. Vorsicht ist geboten.
Weibliche Fertilität
Basierend auf Daten aus Studien zur Reproduktionstoxizität (Segment I, II und III) gibt es keinen Grund zu besonderer Sorge für den Einsatz von Citalopram bei Frauen im gebärfähigen Alter.
Männliche Fertilität
Daten aus Tierstudien haben gezeigt, dass Citalopram die Qualität der Spermien beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
Bei einzelnen SSRIs zeigten Fallberichte von Menschen, dass dieser Effekt reversibel ist. Ein Einfluss auf die Fertilität von Menschen wurde bisher nicht beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Citalopram hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Psychoaktive Arzneimittel können die Fähigkeit, Entscheidungen zu treffen und auf Notfälle zu reagieren, beeinflussen. Patienten sollen über diese Effekte informiert und gewarnt werden, dass ihre Fähigkeit ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt werden könnte.
4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen treten am häufigsten während der ersten 1 bis 2 Wochen der Behandlung auf und lassen üblicherweise in der Folge nach. Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA-Konventionen angegeben.
Für die folgenden Nebenwirkungen wurde eine Abhängigkeit von der Dosierung festgestellt: vermehrtes Schwitzen, Mundtrockenheit, Insomnie, Somnolenz, Diarrhoe, Übelkeit, Müdigkeit, QT-Verlängerung.
Im Folgenden werden die Häufigkeiten, der mit SSRIs und/oder Citalopram assoziierten Nebenwirkungen, die bei > 1% der Patienten in doppelblinden, placebokontrollierten Studien oder im Post-Marketing-Zeitraum beobachtet wurden, angeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
| Sehr häufig: | > 1/10 |
| Häufig: | > 1/100, < 1/10 |
| Gelegentlich: | > 1/1.000, < 1/100 |
| Selten: | > 1/10.000, < 1/1.000 |
| Sehr selten: | < 1/10.000 |
| Nicht bekannt: | Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Nicht bekannt | Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Nicht bekannt | Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion |
| Endokrine Erkrankungen | Selten | Inadäquate ADH-Sekretion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig | Appetitverlust, Gewichtsverlust |
| Gelegentlich | Vermehrter Appetit, Gewichtszunahme | |
| Selten | Hyponatriämie | |
| Nicht bekannt | Hypokaliämie | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | Agitiertheit, verringerte Libido, Ängstlichkeit, Verwirrtheit, anormale Träume, Orgasmusstörungen bei der Frau, Konzentrationsstörungen |
| Gelegentlich | Aggression, Depersonalisation, Halluzinationen, Manie |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Nicht bekannt | Panikattacken, nächtliches Zähneknirschen, Ruhelosigkeit, Suizidgedanken und suizidales Verhalten1 | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Somnolenz, Insomnie, Tremor, Benommenheit, Nervosität, Unruhe, Kopfschmerzen |
| Häufig | Parästhesien, Schwindel, Störungen der Aufmerksamkeit, Geschmacksstörungen, Amnesie | |
| Gelegentlich | Synkope, Extrapyramidale Störungen, Krampfanfälle | |
| Selten | Serotonin-Syndrom, Akathasie | |
| Sehr selten | Grand mal Krampfanfall, Dyskinesie | |
| Nicht bekannt | Bewegungsstörungen | |
| Augenerkrankungen | Häufig | Mydriasis, Sehstörungen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Häufig | Tinnitus |
| Herzerkrankungen | Sehr häufig | Palpitationen |
| Häufig | Tachykardie | |
| Gelegentlich | Bradykardie | |
| Nicht bekannt | QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes | |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Orthostatische Hypotonie |
| Selten | Hämorrhagie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig | Gähnen, Rhinitis |
| Gelegentlich | Husten | |
| Nicht bekannt | Epistaxis | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Trockener Mund, Übelkeit, Obstipation |
| Häufig | Diarrhoe, Erbrechen, Flatulenz, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, vermehrter Speichelfluss | |
| Selten | Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektaler Blutungen) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Anormer Leberfunktionstest |
| Sehr selten | Hepatitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig | Vermehrtes Schwitzen |
| Häufig | Pruritus | |
| Gelegentlich | Urtikaria, Alopezie, Hautausschlag, Purpura, Photosensibilisierung | |
| Selten | Ekchymosen | |
| Sehr selten | Angioödem | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Häufig | Myalgie, Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und der Harn wege | Häufig | Harnretention |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Häufig | Impotenz, Ejakulationsstörungen, ausbleibende Ejakulation |
| Gelegentlich | Menorrhagie | |
| Sehr selten | Galaktorrhoe |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Nicht bekannt | Metrorrhagie, postpartale Hämorrhagie2 Priapismus | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Asthenie |
| Häufig | Fatigue | |
| Gelegentlich | Ödeme, Unwohlsein | |
| Selten | Fieber |
Anzahl Patienten: Citalopram/Placebo = 1.346/545
1 Fallberichte von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten wurden während oder kurz nach Beendigung der Behandlung mit Citalopram berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
2 Diese Nebenwirkung wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
QT-Verlängerungen
Seit Markteinführung wurden Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes berichtet, jedoch vorwiegend bei weiblichen Patienten, Patienten mit Hypokaliämie oder mit bereits bestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).
Knochenbrüche
Epidemiologische Studien, die hauptsächlich an Patienten im Alter von 50 Jahren und älter durchgeführt wurden, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche bei Patienten, die SSRIs oder trizyklische Antidepressiva (TCA) einnehmen. Der Mechanismus, der diesem Risiko zugrunde liegt, ist unbekannt.
Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit SSRI
Das Absetzen von Citalopram führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Schwindel, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Herzklopfen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern. Es wird daher empfohlen bei Beendigung der Behandlung mit Citalopram eine schrittweise langsame Dosisreduktion durchzuführen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Toxizität
Umfassende klinische Daten zur Citalopram-Überdosierung sind begrenzt, und viele Fälle betreffen eine gleichzeitige Überdosierung mit anderen Arzneimitteln bzw. im Zusammenhang mit Drogen oder Alkohol. Fälle von Citalopram-Überdosierung mit tödlichem Ausgang wurden berichtet, die Mehrheit der Todesfälle ging jedoch mit Überdosierungen von Begleitmedikationen einher.
Symptome
Die folgenden Symptome sind bei einer Überdosierung von Citalopram gesehen worden: Krämpfe, Tachykardie, Somnolenz, QT-Verlängerung, Koma, Erbrechen, Zittern, Hypotonie, Herzstillstand, Übelkeit, Serotonin-Syndrom, Unruhe, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS-Verlängerung, Hypertonie, Mydriasis, Torsade de pointes, Stupor, Dystonie, Schwitzen, Zyanose, Hyperventilation sowie atriale und ventrikuläre Arrhythmie.
Therapie
Ein spezielles Antidot zu Citalopram ist nicht bekannt. Die Therapie muss symptomatisch und supportiv sein. Eventuell können eine Magenspülung sowie die Gabe von Aktivkohle und osmotisch wirksamer Abführmittel (z.B. Natriumsulfate) unter Aspirationsschutz in Erwägung gezogen werden. Wenn das Bewusstsein gestört ist, soll der Patient intubiert werden. EKG und Vitalparameter sind zu überwachen.
Bei Patienten mit Überdosierung und kongestiver Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmien, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Metabolismus, z.B. Leberfunktionsstörungen, ist eine EKG-Überwachung angeraten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Antidepressiva, selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer
ATC-Code: N06AB04
Wirkmechanismus
Citalopram ist ein sehr selektiver Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI) mit keiner oder äußerst geringfügiger Wirkung auf die Noradrenalin (NA)-, Dopamin (DA)- und GammaAminobuttersäure (GABA)-Wiederaufnahme. Ein Gewöhnungseffekt tritt auch bei Langzeitbehandlung mit Citalopram nicht auf.
Citalopram hat keine oder eine sehr geringe Affinität zu einer Reihe von Rezeptoren einschließlich 5-HT1A, 5-HT2, DA D1– und D2-Rezeptoren, 0.1-, <^2— und ß-Adrenozeptoren, Histamin Hi, muskarin-cholinerge, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Unterdrückung der REM-Phase wird als Prädiktor der antidepressiven Aktivität gesehen. Citalopram unterdrückt den REM-Schlaf und erhöht die Tiefschlafphase.
Obwohl Citalopram nicht an Opioidrezeptoren bindet, verstärkt es die antinozizeptive Wirkung auf allgemein verwendete Opioid-Analgetika.
Die Hauptmetaboliten von Citalopram sind SSRI, ihre Potenz und Selektivität sind jedoch schwächer als bei Citalopram. Die Metaboliten tragen nicht zur antidepressiven Wirkung bei.
Citalopram beeinträchtigt die kognitive Funktion und die psychomotorische Leistung nicht und ist nicht oder nur minimal sedierend.
In einer placebokontrollierten, doppelblinden EKG-Studie mit gesunden Probanden war die Veränderung des Ausgangswerts des QTc (Fridericia-Korrektur) 7,5 msec (90% CI 5,9 bis 9,1) bei einer Tagesdosis von 20 mg und 16,7 msec (90% CI 15,0 bis 18,4) bei einer Tagesdosis von 60 mg (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach Applikation von Seropram als i.v. Infusion werden sehr rasch maximale Plasmakonzentrationen erreicht.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 12 bis 17 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Citalopram und seinen Metaboliten liegt unter 80%. Es gibt keinen klaren Zusammenhang zwischen dem Plasmaspiegel und dem therapeutischen Ansprechen oder Nebenwirkungen.
Biotransformation
Citalopram wird zu den aktiven Metaboliten Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem inaktiven desaminierten Propionsäurederivat metabolisiert.
Alle aktiven Metaboliten sind auch SSRIs, aber schwächer wirksam als die Ausgangssubstanz. Unverändertes Citalopram ist der dominierende Bestandteil im Plasma. Die Konzentration von Demethylcitalopram und Didemethylcitalopram beträgt üblicherweise 30 bis 50% bzw. 5 bis 10% der Citalopramkonzentration.
Die Biotransformation von Citalopram zu Demethylcitalopram wird durch CYP2C19 (ca. 38%), CYP3A4 (ca. 31%) und CYP2D6 (ca. 31%) vermittelt.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (T%) beträgt ungefähr 1% Tage, die systemische Plasmaclearance (Cls) beträgt ungefähr 0,3 bis 0,4 l/min und die orale Plasmaclearance (Cloral) beträgt ca. 0,4 l/min. Citalopram wird hauptsächlich über die Leber und der Rest über die Nieren ausgeschieden. 12 bis 23% der täglichen Dosis wird im Harn als unverändertes Citalopram ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt ungefähr 0,3 l/min und die renale Clearance ungefähr 0,05 bis 0,08 l/min.
Linearität
Die Pharmakokinetik ist linear. Steady-State-Plasmaspiegel werden in 1 bis 2 Wochen erreicht. Durchschnittliche Konzentrationen von 300 nmol/l (165 bis 405 nmol/l) werden bei einer Tagesdosis von 40 mg erreicht.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Bei älteren Patienten wurden aufgrund einer reduzierten Metabolismus-Rate längere Halbwertszeiten (1,5 bis 3,75 Tage) und erniedrigte Clearance-Werte (0,08 bis 0,3 l/min) festgestellt. Bei gleicher Dosierung sind die Steady-State Plasmawerte von Citalopram bei älteren Patienten ca. doppelt so hoch wie bei jungen.
Patienten mit e ingeschränkter Leberfunktion
Citalopram wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion langsamer ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Citalopram ist ungefähr doppelt so lang und die Konzentrationen sind bei einer gegebenen Dosis ca. zweimal so hoch wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
Patienten mit e ingeschränkter Nierenfunktion
Citalopram wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ohne größeren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Citalopram langsamer ausgeschieden.
Derzeit gibt es keine Informationen über die Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).
Polymorphismus
Patienten mit langsamer Metabolisierung bezüglich CYP2C19 zeigten zweimal so hohe Plasmakonzentrationen von Citalopram verglichen mit Patienten mit schneller Metabolisierung. Daher ist als Vorsichtsmaßnahme eine Anfangsdosis von 10 mg bei bekannten CYP2C19 Langsam-Metabolisierern in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit langsamer Metabolisierung bezüglich CYP2D6 zeigten hingegen keine relevanten Änderungen der Plasmakonzentration.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Citalopram hat eine niedrige akute und chronische Toxizität mit LD50-Werten von 700 bis 1400 mg/kg nach oraler Gabe und 30 bis 60 mg/kg nach intravenöser Gabe bei Mäusen und Ratten. Auch in Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Mäusen ergaben sich keine Einwände gegen die klinische Anwendung von Citalopram.
Embryotoxizität
Embryotoxizitätsstudien an Ratten mit Dosen von 56 mg/kg/Tag, die zu maternaler Toxizität führen, zeigten Knochenanomalien im Bereich der Wirbelsäule und der Rippen. Die Plasmaspiegel bei den Muttertieren waren dann 2– bis 3-mal so hoch wie die therapeutische Konzentration beim Menschen. Bei Ratten zeigte Citalopram keine Wirkung auf die Fertilität und Trächtigkeit, aber es verringerte sich das Geburtsgewicht der Jungen. Citalopram und seine Metaboliten erreichten in den Feten Konzentrationen, die 10– bis 15-mal höher waren als die Plasmaspiegel der Muttertiere.
Tierstudien haben gezeigt, dass es bei Dosen von Citalopram, die weitaus größer waren als die beim Menschen, zu einer Verminderung der Fruchtbarkeits- und Schwangerschaftsindizes, weniger Einnistungen und abnormen Spermien kam.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes
Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 angeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Infusionslösung sofort zu verwenden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Pram 20 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Farblose Ampullen (Glas Typ I) mit 0,5 ml Konzentrat (20 mg)
Packungen mit 2 und 5 Ampullen
Pram 40 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Farblose Ampullen (Glas Typ I) mit 1 ml Konzentrat (40 mg)
Packungen mit 10 Ampullen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Pram-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird mit 250 ml einer geeigneten Lösung (0,9% sterile Kochsalzlösung oder 5% sterile Glukoselösung) gemischt und als intravenöse Infusion über eine Dauer von mindestens einer Stunde pro 20 mg verabreicht.
Keine besondere Anforderung für die Beseitigung.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Pram 20 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1–29270
Pram 40 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1–29271
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Juni 2010
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juni 2021
10. STAND DER INFORMATION
Jänner 2022
Mehr Informationen über das Medikament Pram 40 mg - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29271
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich