Penthrop 99,9%, 3 ml Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Penthrop 99,9%, 3 ml Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Flasche enthält 3 ml Methoxyfluran 99,9%.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Butylhydroxytoluol (E321) (0,01% W/W)

3. DARREICHUNGSFORM

Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation.

Klare, nahezu farblose, flüchtige Flüssigkeit mit einem charakteristischen fruchtigen Geruch.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Notfallmäßige Linderung von mäßigen bis starken Schmerzen bei bewusstseinsklaren erwachsenen Patienten mit Trauma und damit verbundenen Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Penthrop wird unter Aufsicht einer in seiner Anwendung geschulten Person vom Patienten selbst und / oder einem Arzt und / oder vom medizinischen Fachpersonal und / oder vom paramedizinischen Personal mit dem Penthrop-Handinhalator angewendet. Penthrop wird durch den speziellen Penthrop-Inhalator inhaliert.

Dosierung

Erwachsene

Eine Flasche zu 3 ml Penthrop als Einzeldosis, angewendet mit dem mitgelieferten Gerät. Eine zweite Flasche ist nur wenn benötigt anzuwenden.

Die Häufigkeit, mit der Penthrop unbedenklich angewendet werden kann, ist nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.4). Folgendes Anwendungsschema wird empfohlen: nicht mehr als 6 ml pro Tag. Eine Anwendung an aufeinander folgenden Tagen wird nicht empfohlen, und die Gesamtdosis für einen Patienten in einer Woche hat 15 ml nicht zu überschreiten.

Die Analgesie erfolgt schnell und stellt sich nach 6–10 Inhalationen ein. Die Patienten müssen angewiesen werden, intermittierend zu inhalieren, um eine ausreichende Analgesie zu erreichen. Patienten können das Ausmaß Ihrer Schmerzen selbst einschätzen und die für eine ausreichende Schmerzkontrolle inhalierte Menge von Penthrop anpassen (titrieren). Eine kontinuierliche Inhalation einer Flasche zu 3ml sorgt für eine Analgesie von bis zu 25–30 Minuten Dauer. Eine intermittierende Inhalation kann die schmerzlindernde Wirkung verlängern. Die Patienten müssen angewiesen werden, die niedrigste mögliche Dosis, mit der eine Analgesie erreicht wird, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten, bei denen klinische Zustände diagnostiziert wurden, die zu Nierenschädigung prädisponieren, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Einschränkung der Leberfunktion

Wenn Penthrop öfter als einmal alle 3 Monate angewendet werden soll, ist eine sorgfältige klinische Bewertung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Penthrop darf nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Anleitungen zur Vorbereitung des Penthrop-Inhalators und zur korrekten Anwendung sind in den nachstehenden Abbildungen dargestellt.

Stellen Sie sicher, dass die Aktivkohlekammer im Verdünnungsloch an der Oberseite des Penthrop-Inhalators steckt.

Entfernen Sie den Verschluss der Flasche mit der Hand. Alternativ können Sie den Boden des Penthrop-Inhalators, um den Verschluss mit einer halben Drehung zu lösen. Trennen Sie den Inhalator von der Flasche und entfernen Sie den Verschluss mit der Hand.

Neigen Sie den Penthrop-Inhalator im 45 Grad Winkel und gießen Sie den gesamten Inhalt einer Penthrop-Flasche unter einer Drehbewegung in das Gehäuse des Inhalators.

Legen Sie die Handgelenkschlaufe über das Handgelenk des Patienten. Der Patient atmet Penthrop durch das Mundstück ein und aus, um eine Analgesie zu erzielen. Die ersten paar Atemzüge müssen behutsam sein; danach wird durch den Inhalator normal eingeatmet.

Der Patient atmet in den Penthrop-Inhalator aus. Der ausgeatmete Dampf strömt durch die Aktivkohlekammer, die sämtliches ausgeatmetes Methoxyfluran absorbiert.

Falls eine stärkere Analgesie nötig ist, kann der Patient das Verdünnungsloch auf der Aktivkohlekammer während der Verwendung mit dem Finger abdecken.

Falls nach Anwendung der ersten Flasche eine weitere Analgesie nötig ist, wird falls vorhanden eine zweite Flasche angewendet.

Alternativ wird eine zweite Flasche aus einer neuen Kombinationspackung verwendet werden. Verwenden Sie diese auf dieselbe Weise wie die erste Flasche in Schritt 2 und 3. Die Aktivkohlekammer muss nicht entfernt werden. Packen Sie die verwendete Flasche in den mitgelieferten Plastikbeutel.

Der Patient muss angewiesen werden, intermittierend zu inhalieren, um eine ausreichende Analgesie zu erreichen. Kontinuierliche Inhalation verkürzt die Anwendungsdauer. Es wird die niedrigste Dosis verabreicht, mit der eine Analgesie erreicht wird.

Schrauben Sie den Verschluss wieder auf die Penthrop-Flasche. Packen Sie den gebrauchten Penthrop-Inhalator und die verbrauchte Flasche in einen verschließbaren Plastikbeutel und entsorgen Sie diesen verantwortungsvoll (siehe Abschnitt 6.6).

Penthrop muss vom Arzt und / oder dem medizinischen Fachpersonal und / oder dem paramedizinischen Fachpersonal und / oder einer in der Anwendung geschulten Person dem Patienten unter Erklärung der Gebrauchsinfor­mation ausgehändigt werden

4.3 Gegenanzeigen

Anwendung als Anästhetikum.

Überempfindlichkeit gegen Methoxyfluran, fluorierte Anästhetika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Maligne Hyperthermie: Patienten mit bekannter maligner Hyperthermie oder genetischer Veranlagung zur malignen Hyperthermie.

Patienten mit schweren Nebenwirkungen nach Anwendung von Inhalationsanästhe­tika oder Patienten mit bekannten schweren Nebenwirkungen in der Familienanamnese.

Patienten mit Anzeichen einer Leberschädigung in der Vorgeschichte nach vorangegangener Anwendung von Methoxyfluran oder nach Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstof­fen.

Klinisch relevante Einschränkung der Nierenfunktion.

Veränderter Bewusstseinsgrad jeglicher Ursache, wie Kopfverletzungen, Drogen oder Alkohol.

Klinisch manifeste kardiovaskuläre Instabilität.

Klinisch manifeste Atemdepression.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierenerkrankun­gen

Um eine sichere Anwendung von Penthrop als Analgetikum sicherzustellen, müssen die folgenden Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

– Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die Schmerzkontrolle.

– Mit Vorsicht bei älteren Patienten oder anderen Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Nierenerkrankungen anwenden.

– Mit Vorsicht bei Patienten, bei denen klinische Zustände, die zu Nierenschädigung prädisponieren können diagnostiziert wurden, anwenden.

Methoxyfluran verursacht in hohen Dosen signifikante Nephrotoxizität. Es wird angenommen, dass die Nephrotoxizität mit anorganischen Fluoridionen, einem metabolischen Abbauprodukt, verbunden ist. Bei anweisungsgemäßer Anwendung für die Indikation Analgesie führt eine Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran zu Serumspiegeln anorganischer Fluoridionen unter 10 ^mol/l. Als Methoxyfluran in der Vergangenheit als Anästhetikum eingesetzt wurde, verursachte es in hohen Dosen eine signifikante Nephrotoxizität, deren Auftreten bei Serumspiegeln anorganischer Fluoridionen von über 40 |amol/l nachgewiesen wurde. Die Nephrotoxizität hängt auch mit der Metabolisierun­gsgeschwindgke­it zusammen. Daher können Faktoren, die die Metabolisierun­gsgeschwindgke­it erhöhen, wie etwa Arzneimittel, die Leberenzyme induzieren, das Risiko der Toxizität unter Methoxyfluran erhöhen. Das Toxizitätsrisiko kann auch in Untergruppen von Personen mit genetischen Variationen erhöht sein, die einen schnellen Metabolisierun­gsstatus bedingen können (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankungen

Methoxyfluran wird in der Leber metabolisiert; daher kann eine erhöhte Exposition bei Patienten mit Leberinsuffizienz Toxizität verursachen. Penthrop darf bei Patienten, die in der Vorgeschichte Anzeichen einer Leberschädigung nach vorangegangener Anwendung von Methoxyfluran oder nach Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen aufwiesen, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bereits vorliegender Lebererkrankung oder mit Risiko für eine Leberfunktion­sstörung (wie bei Enzyminduktoren – siehe auch Abschnitt 4.5) muss Penthrop mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde berichtet, dass vorangegangener Kontakt mit halogenierten Kohlenwasserstoff-Anästhetika (darunter Methoxyfluran bei Anwendung als Anästhetikum in der Vergangenheit), die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung erhöht, besonders wenn der zeitliche Abstand kürzer als 3 Monate ist.

Wenn Penthrop öfter als einmal alle 3 Monate angewendet wird, ist eine sorgfältige klinische Bewertung erforderlich.

Depression des kardiovaskulären Systems / Anwendung bei älteren Patienten

Mögliche Auswirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz sind bekannte Klasseneffekte von zur Anästhesie verwendetem hoch dosiertem Methoxyfluran und anderer Anästhetika. Bei den analgetischen Dosen scheinen sie nicht signifikant zu sein. Es gibt Altersgruppen übergreifend kein bestimmtes Muster der systolischen Blutdruckwerte der Patienten nach Anwendung von Methoxyfluran als. Jedoch ist bei älteren Patienten aufgrund eines potentiellen Blutdruckabfalls Vorsicht geboten, da das Risiko bei älteren Patienten mit Hypotonie und Bradykardie möglicherweise erhöht sein kann.

Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS)

Sekundäre, pharmakodynamische Wirkungen einschließlich möglicher zentralnervöser Wirkungen, wie etwa Sedierung, Euphorie, Amnesie, Konzentration­sfähigkeit, veränderte sensomotorische Koordination und Änderung der Stimmung sind ebenfalls bekannte Klasseneffekte. Die Eigenanwendung von Methoxyfluran in analgetischen Dosen wird durch das Auftreten von zentralnervösen Wirkungen, wie Sedierung, begrenzt. Obwohl die Möglichkeit zentralnervöser Wirkungen als Risikofaktor für einen möglichen Missbrauch betrachtet werden kann, wurde nach der Markteinführung sehr selten davon berichtet.

Häufige wiederholte Anwendung

Aufgrund der Begrenzungen hinsichtlich der Dosis von Penthrop (siehe Abschnitt 4.2) und der Dauer der Analgesie ist Penthrop nicht für die Linderung von Durchbruchschmer­zen/Schmerzver­schlimmerungen bei chronischen Schmerzerkrankungen geeignet. Penthrop ist auch nicht zur Linderung von traumabedingten Schmerzen bei eng aufeinander folgenden wiederholten Episoden beim selben Patienten geeignet.

Butylhydroxyto­luol

Penthrop enthält den sonstigen Bestandteil Butylhydroxytoluol (E321), ein Stabilisator. Butylhydroxytoluol kann lokale Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis) oder Augenreizung und Schleimhautreizung hervorrufen. Siehe Abschnitt 6.1.

Berufsbedingte Exposition

Medizinisches Fachpersonal, das regelmäßig gegenüber Patienten exponiert ist, die Penthrop-Inhalatoren verwenden, müssen alle relevanten Arbeitsschutzle­itlinien zur Anwendung von Inhalationsanal­getika kennen. Um eine berufsbedingte Exposition gegenüber Methoxyfluran zu reduzieren, wird der Penthrop-Inhalator immer zusammen mit der Aktivkohlekammer verwendet, die ausgeatmetes Methoxyfluran absorbiert. Mehrfache Anwendung des Penthrop-Inhalators ohne die Aktivkohlekammer erzeugt ein zusätzliches Risiko.

Bei exponiertem Personal in Entbindungssta­tionen wurde über einen Anstieg von Leberenzymen, Blutharnstoffstic­kstoff und Serumharnsäure berichtet, wenn Methoxyfluran in der Vergangenheit bei gynäkologischen Patientinnen während der Wehen und der Entbindung angewendet wurde.

Es gab Berichte über nicht schwerwiegende und vorübergehende Reaktionen wie Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Unwohlsein, sowie über Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Methoxyfluran oder anderen Bestandteilen bei medizinischem Fachpersonal, das Penthrop ausgesetzt war. Messungen der Methoxyfluran-Exposition bei Krankenhauspersonal ergaben Werte, die deutlich unter den mit Nephrotoxizität in Verbindung gebrachten Werten lagen.

Die Anwendung von Penthrop kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus von Methoxyfluran wird durch die CYP 450-Enzyme, insbesondere durch CYP 2E1, CYP 2B6 und zu gewissem Ausmaß CYP 2A6 vermittelt. Es ist möglich, dass Enzyminduktoren (wie etwa Alkohol oder Isoniazid bei CYP 2E1und Phenobarbital oder Rifampicin bei CYP 2A6 und Carbamazepin, Efavirenz, Rifampicin oder Nevirapin bei CYP 2B6), die die Rate des Methoxyfluran-Metabolismus erhöhen, die potenzielle Toxizität von Methoxyfluran erhöhen; ihre gleichzeitige Anwendung mit Methoxyfluran ist daher zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Methoxyfluran und Arzneimitteln (z.B. Kontrastmittel und einige Antibiotika), die bekanntlich nephrotoxische Wirkungen haben, ist zu vermeiden, da es zu einem Additionseffekt betreffend die Nephrotoxizität kommen kann. Antibiotika mit bekanntem nephrotoxischem Potenzial umfassen Tetracycline, Gentamicin, Colistin, Polymyxin B und Amphotericin B. Es empfiehlt sich, den Einsatz einer Sevofluran-Anästhesie im Anschluss an Methoxyfluran-Analgesie zu vermeiden, da Sevofluran die Serum-Fluoridspiegel erhöht und die Nephrotoxizität von Methoxyfluran mit erhöhtem Serum-Fluorid assoziiert ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Penthrop und zentral-dämpfenden Mitteln, wie etwa Opioiden, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhe­tika, Phenothiazinen, Tranquilizern, Skelettmuskel­relaxantien, sedierenden Antihistaminika und Alkohol, kann additive dämpfende Wirkungen hervorrufen. Wenn Opioide gleichzeitig mit Penthrop verabreicht werden, ist der Patient engmaschig zu überwachen, wie es bei Opioiden übliche klinische Praxis ist.

Wenn Methoxyfluran zur Anästhesie in den höheren Dosen von 40–60 ml angewendet wurde, gab es Berichte über:

a) Arzneimittelwechsel­wirkungen mit hepatischen Enzyminduktoren (z.B. Barbituraten), die den Metabolismus von Methoxyfluran erhöhen und zu wenigen gemeldeten Fällen von Nephrotoxizität führten. Die Informationen sind unzureichend, um darzulegen, ob eine Enzyminduktion nach einer analgetischen Dosis von Methoxyfluran eine Leberschädigung verursacht.

b) Reduktion der Nierendurchblutung und somit zu erwartende verstärkte Wirkung auf die Nierenfunktion bei Anwendung in Kombination mit Arzneimitteln (z.B. Barbituraten), die das Herzzeitvolumen reduzieren.

c) Klasseneffekt auf die Kardiodepression, die durch andere kardiodepressive Arzneimittel, z.B. intravenöses Practolol während Herzoperationen verstärkt werden kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Methoxyfluran auf die Fertilität vor. Begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien deuten nicht auf jegliche Effekte auf die Spermienmorpho­logie hin.

Schwangerschaft

Tierexperimentellen Studien zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Bezüglich der Anwendung von Methoxyfluran bei Schwangeren zur geburtshilflichen Analgesie liegt ein Einzelbericht über neonatale Atemdepression im Zusammenhang mit einem hohen fetalen Methoxyfluran-Spiegel vor. Wenn jedoch niedrige Konzentrationen verabreicht wurden oder die Dauer höherer Konzentrationen gemäß der empfohlenen Dosierung kurz gehalten wurde, stellte sich heraus, dass Methoxyfluran geringe Auswirkungen auf den Fötus hat. In sämtlichen Studien, die in der geburtshilflichen Analgesie ausgeführt wurden, wurden keine fetalen Komplikationen als Folge einer Methoxyfluran-Analgesie bei der Mutter berichtet.

Wie bei allen Arzneimitteln ist bei der Anwendung in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Informationen zur Ausscheidung von Methoxyfluran in die Muttermilch vor. Bei der Anwendung von Methoxyfluran bei stillenden Müttern ist Vorsicht geboten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Methoxyfluran hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Anwendung von Methoxyfluran können Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Benommenheit auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen angewiesen werden, kein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich benommen oder schwindlig fühlen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigen nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen sind zentralnervöser Art, wie etwa Schwindelgefühl und Schläfrigkeit, und sind im Allgemeinen leicht reversibel.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Eine schwerwiegende dosisabhängige Nephrotoxizität wurde nur dann mit Methoxyfluran in Verbindung gebracht, wenn es in hohen Dosen über längere Zeiträume während Allgemeinanästhesie angewendet wurde. Methoxyfluran wird daher für die Anästhesie nicht mehr verwendet. Siehe Abschnitt 4.4 unter Nierenerkrankungen. Die empfohlene Höchstdosis für Penthrop darf daher nicht überschritten werden.

Die nachstehende Tabelle enthält Nebenwirkungen:

– beobachtet bei Penthrop in klinischen Studien zur Analgesie

– beobachtet unter analgetischer Anwendung von Methoxyfluran nach der Markteinführung

– Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Methoxyfluran in der Analgesie, die nach Markteinführung und in der wissenschaftlichen Literatur gefunden wurden

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10);

Häufig (>1/100 bis <1/10);

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100);

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000);

Sehr selten (<1/10.000) und

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Vereinzelte Anwendungsbeo­bachtungsberichte, die nach der Markteinführung bei analgetischer Anwendung von Methoxyfluran beobachtet wurden

Andere Ereignisse, die mit der Anwendung von Methoxyfluran in der Analgesie in Verbindung gebracht werden, die nach der Markteinführung und in der wissenschaftlichen Literatur gefunden wurden

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung können betäubende Wirkungen auftreten, mit Anzeichen von übermäßiger Benommenheit (einschließlich Bewusstlosigkeit), Blutdrucksenkung, Atemdepression, Blässe und Muskelerschlaffung. Nach dem Absetzen von <Phantasiebeze­ichnung> klingen solche Überdosierungsef­fekte in der Regel schnell wieder ab, oft ohne dass eine weitere Maßnahme erforderlich ist, jedoch können bei Bedarf kardiorespira­torische unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Hohe Dosen von Methoxyfluran verursachen dosisabhängige Nephrotoxizität. Mehrere Stunden oder Tage nach der Anwendung von wiederholten hohen analgetischen oder anästhetischen Dosen von Methoxyfluran trat polyurisches Nierenversagen auf.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Wirkmechanismus

Der Mechanismus, über den Methoxyfluran seine analgetische Wirkung entfaltet, ist nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Methoxyfluran gehört zur Gruppe der fluorierten Kohlenwasserstoffe der volatilen Anästhetika und ermöglicht bewusstseinsklaren Patienten nach Inhalation in niedrigen Konzentrationen Analgesie. Bei analgetischen therapeutischen Dosen zur Analgesie kann es zu einem leichten Blutdruckabfall kommen, der mit Bradykardie einhergehen kann; der Herzrhythmus ist gewöhnlich regelmäßig; es kann jedoch Benommenheit auftreten. Das Myokard wird durch Methoxyfluran nur minimal für Adrenalin sensibilisiert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrop wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontro­llierten Studie in der Behandlung von akuten Schmerzen bei Patienten mit leichten Traumata, die eine Notfallstation aufsuchten, nachgewiesen. Es wurden 300 Patienten rekrutiert (151 erhielten Methoxyfluran und 149 erhielten Placebo im Verhältnis 1:1). Für die Studie waren Patienten mit einem Schmerzpunktwert von > 4 bis < 7 auf der numerischen Bewertungsskala geeignet. Die zu Beginn der Studie ermittelten mittleren Schmerzpunktwerte (visuelle Analogskala, VAS) waren in der Methoxyfluran-Gruppe (64,8) und der Placebogruppe (64,0) ähnlich. Die primäre Wirksamkeitsva­riable, d.h. die geschätzte mittlere Änderung der Schmerzen anhand der VAS-Skala im Vergleich zum Beginn der Studie nach 5 Min., 10 Min., 15 Min. und 20 Min. war in der Methoxyfluran-Gruppe (-23,1, –28,9, –34,0 bzw. –35,0) größer als in der Placebogruppe (-11,3, –14,8, –15,5 bzw. –19,0). Insgesamt zeigte sich ein hoch signifikanter Unterschied zwischen der Methoxyfluran- und der Placebogruppe (geschätzter Behandlungseffekt –15,1; 95%-KI –19,2 bis –11,0; p<0,0001). Der größte Behandlungseffekt war nach 15 Minuten zu beobachten (geschätzter Behandlungseffekt von –18,5). Es wurde eine Analyse durchgeführt, bei der ein Responder als Patient definiert wurde, bei dem es zu einer mindestens 30%igen Verbesserung gegenüber dem Ausgangs-VAS-Schmerzpunktwert kam. Die Ergebnisse dieser Analyse zeigten, dass der Prozentsatz der Responder nach 5, 10, 15 und 20 Minuten in der Methoxyfluran-Gruppe signifikant größer war (51,0%, 57,7%, 63,8%, 63,8%) verglichen mit der Placebogruppe (23,5%, 30,9%, 33,6%, 37,6%), mit p<0,0001 zu jedem Zeitpunkt. Insgesamt 126 Patienten (84,6%) in der Methoxyfluran-Gruppe erlebten die erste Analgesie nach 1–10 Inhalationen, im Vergleich zu 76 Patienten (51%) in der Placebogruppe.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Methoxyfluran besitzt die folgenden Verteilungsko­effizienten:

Methoxyfluran tritt in Form eines Dampfes in die Lungen ein und wird schnell ins Blut transportiert; aus diesem Grund tritt die analgetische Wirkung rasch ein. In einer pharmakokinetischen (PK) Studie an gesunden Freiwilligen zeigten die mittleren Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurven einen extrem raschen Anstieg der Methoxyfluran-Plasmakonzentra­tionen. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, die intermittierend über eine Stunde inhaliert wurde, zeigte sich das arterielle Profil mit einer Tmax von 0,25 Stunden (Bereich 0,08 – 0,75 Stunden), einer Cmax von 32,39 pg'ml (SD 13,546 pg'ml, CV 41,8 %) und einer AUC von 28,95 h.pg/ml (Bereich 12,3–52,6 h.pg/ml).

Verteilung

Methoxyfluran besitzt einen hohen Öl/Gas-Verteilungsko­effizienten und ist daher hoch lipophil. Methoxyfluran besitzt eine hohe Tendenz zur Diffusion in Fettgewebe, wo es ein Reservoir bildet, aus dem es im Lauf von Tagen langsam freigesetzt wird.

Biotransformation

Die Biotransformation von Methoxyfluran erfolgt beim Menschen. Methoxyfluran wird durch Dechlorierung und O-Demethylierung in der Leber unter Vermittlung von CYP 450-Enzymen, insbesondere von CYP 2E1, CYP 2B6 und CYP 2A6, metabolisiert. Methoxyfluran wird zu freiem Fluorid, Oxalsäure, Difluorometho­xyessigsäure und Dichloressigsäure metabolisiert. Sowohl freies Fluorid als auch Oxalsäure können in Konzentrationen, die höher sind als diejenigen, die bei Anwendung einer einzelnen analgetischen Dosis erreichbar sind, eine Nierenschädigung verursachen. Methoxyfluran ist für die Metabolisierung empfänglicher als andere halogenierte Methylethylether und besitzt eine größere Tendenz zur Diffusion in Fettgewebe. Methoxyfluran wird daher aus diesem Reservoir langsam freigesetzt und wird über viele Tage für die Biotransformation verfügbar.

Elimination

In der PK-Studie an gesunden Freiwilligen, die 3 ml Methoxyfluran über 1 Stunde inhalierten, kam es zu einem frühen Peak in den arteriellen und venösen mittleren Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurven von Methoxyfluran, gefolgt von einer raschen Elimination aus dem Plasma, wobei die venösen Methoxyfluran-Konzentrationen im Verlauf von 24 Stunden nach der Verabreichung auf den Ausgangswert zurückkehrten. Die arteriellen und venösen Konzentrationen des Metaboliten, anorganisches Fluorid, stiegen weniger schnell an als Methoxyfluran (mediane Tmax 1,5 Stunden) und wurden allmählich aus dem Plasma eliminiert, wobei 48 Stunden nach der Methoxyfluran-Verabreichung signifikante Konzentrationen im venösen Plasma gemessen wurden. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, die intermittierend über eine Stunde inhaliert wurde, beträgt die venöse mediane Halbwertszeit für Methoxyfluran 3,16 Stunden (Bereich 1,06–7,89 Stunden) und die für anorganisches Fluorid 33,30 Stunden (Bereich 23,50–51,20 Stunden). Die PK-Profile für Methoxyfluran und anorganisches Fluorid wiesen eine hohe Variabilität zwischen den Probanden auf. Etwa 60% des aufgenommenen Methoxyflurans werden als organisches Fluor, Fluorid und Oxalsäure in den Urin ausgeschieden; der Rest wird unverändert oder als Kohlendioxid ausgeatmet. Höhere Spitzenblutspiegel von Fluorid können bei adipösen früher als bei nicht adipösen Patienten und bei älteren Patienten erreicht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial

Methoxyfluran gilt den Ergebnissen einer In-vitro -Ames-Studie und einer In-vivo -Mikronukleus-Studie an Ratten zufolge nicht als mutagen.

Es gibt keine eindeutigen Nachweise, dass Methoxyfluran kanzerogene Eigenschaften besitzt. Außerdem wird das mögliche Risiko durch die Tatsache verringert, dass Penthrop zur einmaligen Anwendung oder zur kurzzeitigen intermittierenden Anwendung bestimmt ist.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Methoxyfluran beeinträchtigt die Spermienzellen bei Mäusen nicht. In Studien an Mäusen und Ratten ging Methoxyfluran in die Plazenta über, zeigte jedoch keine Hinweise embryotoxischer oder teratogener Eigenschaften. Jedoch wurde verzögerte fetale Entwicklung (vermindertes fetales Körpergewicht und verminderte Ossifikation) nach wiederholter Gabe über 9 Tage beobachtet. Die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) für die embryofetale Entwicklung betrug 0,006% (104 mg/kg) – 4 h/Tag bei Mäusen und annähernd 0,01% (245 mg/kg) – 8 h/Tag bei Ratten. Die NOAELs bei Mäusen und Ratten stellen einen 1– bis 2-fachen Abstand zur vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis auf mg/kg-Basis und einen 0,1– bis 0,3-fachen Abstand auf mg/m2-Basis dar. Da Penthrop nicht zur täglichen Anwendung bestimmt ist, wird das Risiko einer verzögerten fetalen Entwicklung als sehr niedrig beurteilt.

Veröffentlichte tierexperimentelle Studien (einschließlich an Primaten) zeigen, dass bei Dosierungen die zu einer leichten bis mittelschweren Anästhesie führen, die Anwendung von Anästhetika während des Zeitraums des raschen Wachstums des Gehirns oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, der mit längeren kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser nichtklinischen Befunde ist nicht bekannt.

Wirkungen auf Leber und Nieren

Die kontinuierliche Verabreichung höherer anästhetischer Dosen von Methoxyfluran an Ratten wurde mit renaler tubulärer Nekrose und mitochondrialer Schwellung in Verbindung gebracht. Eine wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Anwendung von subanästhetischen Konzentrationen von Methoxyfluran war bei mehreren Spezies mit begrenzten und gewöhnlich reversiblen Leberveränderungen (Leberverfettung, ALT-/AST-Anstieg) verbunden.

Nach 6 Stunden kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran an 14 aufeinander­folgenden Tagen bei Ratten beschränkten sich die Nierenbefunde auf eine minimale Vakuolisierung der kortikalen Tubuli und in der Leber kam es zu einer minimalen / milden Ausdehnung der zentrilobulären Vakuolisierung des Zytoplasmas (zentrilobuläre Hepatozyten), was dem Zytoplasma ein schaumiges Aussehen verlieh.

Nach 90 Minuten kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran an 14 aufeinander­folgenden Tagen bei Hunden wurden keine auffällige Nierenbefunde festgestellt und in der Leber gab es eine minimale / milde zentrilobuläre Glykogenakkumu­lation.

NOAEL-Werte von 396 mg/kg und 153 mg/kg wurden für die obigen Studien an Ratten- bzw. Hunden berichtet. Die NOAEL-Werte bei Ratte und Hund entsprechen einer 0,3-fache Expositionsmarge auf der Grundlage der AUC-Daten und einer 0,2-fachen Expositionsmarge auf der Grundlage der Cmax-Werte gegenüber der vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis von 6 ml pro Tag. Diese Nieren- und Lebereffekte wurden jedoch bei längeren und wiederholten Verabreichungen über 14 Tage beobachtet, und daher liegen die Gesamtexpositionen über denen, die bei normaler klinischer Anwendung des Produkts erwartet werden.

6. PHARMAZEUTSICHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxytoluol E321 (Stabilisator).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Penthrop ist in den folgenden Packungsformen erhältlich:

Eine Flasche mit einem abreißbaren Originalitätsver­schluss (Packung zu 10 Stück)

Kombinationspackung mit einer Flasche mit 3 ml Penthrop, einem Penthrop-Inhalator und einer Aktivkohlekammer (Packung zu 1 oder 10 Stück).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach dem Laden des Penthrop-Inhalators Deckel wieder auf die Penthrop-Flasche schrauben. Nach der Anwendung den gebrauchten Penthrop-Inhalator und die verbrauchte Flasche im mitgelieferten Plastikbeutel verschließen und entsprechend den nationalen Anforderungen entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Medical Developments NED B.V.

Strawinskylaan 411, WTC Tower A

1077XX Amsterdam

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 138129

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

19.01.2018

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2021

Mehr Informationen über das Medikament Penthrop 99,9%, 3 ml Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138129
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Medical Developments NED BV, WTC Tower A, Strawinskylaan 411, 1077 XX Amsterdam, Niederlande