Penthrop 99,9%, 3 ml Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Penthrop 99,9%, 3 ml Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Flasche enthält 3 ml Methoxyfluran 99,9%.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Butylhydroxytoluol (E321) (0,01% W/W)

3. DARREICHUNGSFORM

Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation.

Klare, nahezu farblose, flüchtige Flüssigkeit mit einem charakteristischen fruchtigen Geruch.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Notfallmäßige Linderung von mäßigen bis starken Schmerzen bei bewusstseinsklaren Patienten ab 6 Jahren mit Trauma und damit verbundenen Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Penthrop wird unter Aufsicht einer in der Anwendung geschulten Person vom Patienten selbst und / oder einem Arzt und / oder vom medizinischen Fachpersonal und / oder vom paramedizinischen Personal mit dem Penthrop-Handinhalator angewendet. Penthrop wird durch den Penthrop-Inhalator inhaliert.

Der vorgesehene Verwendungszweck des Penthrop-Inhalators ist die Anwendung des Analgetikums Penthrop (Methoxyfluran). Penthrop wird in das Gerät gefüllt und wenn der Patient durch das Gerät einatmet, inhaliert er den Penthrop-Dampf. Die aufgesteckte Aktivkohlekammer adsorbiert den Penthrop-Dampf, den der Patient über den Penthrop-Inhalator wieder ausatmet (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren

Eine Flasche zu 3 ml Penthrop als Einzeldosis, anzuwenden mit dem mitgelieferten Inhalator. Eine zweite Flasche ist nur im Bedarfsfall anzuwenden.

Die Häufigkeit, mit der Penthrop unbedenklich angewendet werden kann, ist nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.4). Folgendes Anwendungsschema wird empfohlen: nicht mehr als 6 ml pro Tag. Eine Anwendung an aufeinander folgenden Tagen wird nicht empfohlen, und die Gesamtdosis für einen Patienten in einer Woche hat 15 ml nicht zu überschreiten.

Bei Erwachsenen erfolgt die Analgesie schnell und sollte nach 6-10 Inhalationen beginnen. Bei Kindern sind möglicherweise weitere Inhalationen erforderlich. Die Patienten müssen angewiesen werden, intermittierend zu inhalieren, um eine ausreichende Analgesie zu erreichen. Patienten können das Ausmaß ihrer Schmerzen selbst einschätzen und die für eine ausreichende Schmerzkontrolle inhalierte Menge von Penthrop anpassen (titrieren). Eine kontinuierliche Inhalation einer Flasche zu 3 ml sorgt für eine Analgesie von bis zu 25-30 Minuten Dauer. Eine intermittierende Inhalation kann die schmerzlindernde Wirkung verlängern. Die Patienten müssen angewiesen werden, die niedrigste mögliche Dosis, mit der eine Analgesie erreicht wird, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Überschreiten der empfohlenen Dosis kann Methoxyfluran zu Nierenversagen führen. Bei Patienten, bei denen klinische Zustände diagnostiziert wurden, die zu Nierenschädigung prädisponieren, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Einschränkung der Leberfunktion

Wenn Penthrop öfter als einmal alle 3 Monate angewendet werden soll, ist eine sorgfältige klinische Bewertung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Penthrop bei Kindern im Alter von 0 bis 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Anleitungen zur Vorbereitung des Penthrop-Inhalators und zur korrekten Anwendung sind in den nachstehenden Abbildungen dargestellt.

Überprüfen Sie das Gerät vor dem Gebrauch auf Fremdkörper, defekte oder beschädigte Teile. Verwenden Sie das Gerät nicht, wenn Sie solche Teile finden.

Stellen Sie sicher, dass die Aktivkohlekammer im Verdünnungsloch an der Oberseite des Penthrop-Inhalators steckt.

Entfernen Sie den Verschluss der Flasche mit der Hand. Alternativ können Sie den Boden des Penthrop-Inhalators verwenden, um den Verschluss mit einer halben Drehung zu lösen. Trennen Sie den Inhalator von der Flasche und entfernen Sie den Verschluss mit der Hand.

Neigen Sie den Penthrop-Inhalator im 45-Grad-Winkel und gießen Sie den gesamten Inhalt einer Penthrop-Flasche unter einer Drehbewegung in das Gehäuse des Inhalators.

Legen Sie die Handgelenkschlaufe über das Handgelenk des Patienten. Der Patient atmet Penthrop durch das Mundstück ein und aus, um eine Analgesie zu erzielen. Die ersten paar Atemzüge müssen behutsam sein; danach wird durch den Inhalator normal geatmet.

Der Patient atmet in den Penthrop-Inhalator aus. Der ausgeatmete Dampf strömt durch die

Aktivkohlekammer, die sämtliches ausgeatmetes Methoxyfluran absorbiert.

Falls eine stärkere Analgesie nötig ist, kann der Patient das Verdünnungsloch auf der Aktivkohlekammer während der Verwendung mit dem Finger abdecken.

Falls nach Anwendung der ersten Flasche eine weitere Analgesie nötig ist, wird falls vorhanden eine zweite Flasche angewendet.

Alternativ kann eine zweite Flasche aus einer neuen Kombinationspackung verwendet werden. Verwenden Sie diese auf dieselbe Weise wie die erste Flasche in Schritt 2 und 3. Die Aktivkohlekammer muss nicht entfernt werden. Packen Sie die verwendete Flasche in den mitgelieferten Plastikbeutel.

Der Patient muss angewiesen werden, intermittierend zu inhalieren, um eine ausreichende Analgesie zu erreichen. Kontinuierliche Inhalation verkürzt die Anwendungsdauer. Es wird die niedrigste Dosis verabreicht, mit der eine Analgesie erreicht wird. Schrauben Sie den Verschluss wieder auf die Penthrop-

Flasche. Packen Sie den gebrauchten Penthrop-Inhalator

und die verbrauchte Flasche in einen verschließbaren

Plastikbeutel und entsorgen Sie diesen

verantwortungsvoll (siehe Abschnitt 6.6).

Penthrop muss vom Arzt und / oder dem medizinischen Fachpersonal und / oder dem paramedizinischen Fachpersonal und / oder einer in der Anwendung geschulten Person dem Patienten unter Erklärung der Gebrauchsinformation ausgehändigt werden

4.3 Gegenanzeigen

Anwendung als Anästhetikum.

Überempfindlichkeit gegen Methoxyfluran, fluorierte Anästhetika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Maligne Hyperthermie: Patienten mit bekannter maligner Hyperthermie oder genetischer Veranlagung zur malignen Hyperthermie.

Patienten mit schweren Nebenwirkungen nach Anwendung von Inhalationsanästhetika oder Patienten mit bekannten schweren Nebenwirkungen in der Familienanamnese.

Patienten mit Anzeichen einer Leberschädigung in der Vorgeschichte nach vorangegangener Anwendung von Methoxyfluran oder nach Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen.

Klinisch relevante Einschränkung der Nierenfunktion.

Veränderter Bewusstseinsgrad jeglicher Ursache, wie Kopfverletzungen, Drogen oder Alkohol.

Klinisch manifeste kardiovaskuläre Instabilität.

Klinisch manifeste Atemdepression.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierenerkrankungen

Um eine sichere Anwendung von Penthrop als Analgetikum sicherzustellen, sollten die folgenden Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die Schmerzkontrolle.

• Mit Vorsicht bei älteren Patienten oder anderen Patienten mit bekannten Risikofaktoren für

  Nierenerkrankungen anwenden.

• Mit Vorsicht bei Patienten anwenden, bei denen klinische Zustände diagnostiziert wurden, die zu

  Nierenschädigung prädisponieren können.

Methoxyfluran verursacht in hohen Dosen signifikante Nephrotoxizität. Es wird angenommen, dass die Nephrotoxizität mit anorganischen Fluoridionen, einem metabolischen Abbauprodukt, verbunden ist. Bei anweisungsgemäßer Anwendung für die Indikation Analgesie führt eine Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran zu Serumspiegeln anorganischer Fluoridionen unter 10 µmol/l. Als Methoxyfluran in der Vergangenheit als Anästhetikum eingesetzt wurde, verursachte es in hohen Dosen eine signifikante Nephrotoxizität, deren Auftreten bei Serumspiegeln anorganischer Fluoridionen von über 40 µmol/l nachgewiesen wurde. Die Nephrotoxizität hängt auch mit der Metabolisierungsgeschwindigkeit zusammen. Daher können Faktoren, die die Metabolisierungsgeschwindigkeit erhöhen, wie etwa Arzneimittel, die Leberenzyme induzieren, das Risiko der Toxizität unter Methoxyfluran erhöhen. Das Toxizitätsrisiko kann auch in Untergruppen von Personen mit genetischen Variationen erhöht sein, die einen schnellen Metabolisierungsstatus bedingen können (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankungen

Methoxyfluran wird in der Leber metabolisiert; daher kann eine erhöhte Exposition bei Patienten mit Leberinsuffizienz Toxizität verursachen. Penthrop darf bei Patienten, die in der Vorgeschichte Anzeichen einer Leberschädigung nach vorangegangener Anwendung von Methoxyfluran oder nach Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen aufwiesen, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bereits vorliegender Lebererkrankung oder mit Risiko für eine Leberfunktionsstörung (wie bei Enzyminduktoren – siehe auch Abschnitt 4.5) sollte Penthrop mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde berichtet, dass vorangegangener Kontakt mit halogenierten Kohlenwasserstoff-Anästhetika (darunter Methoxyfluran bei Anwendung als Anästhetikum in der Vergangenheit), die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung erhöhen kann, besonders wenn der zeitliche Abstand kürzer als 3 Monate ist.

Wenn Penthrop öfter als einmal alle 3 Monate angewendet wird, ist eine sorgfältige klinische Bewertung erforderlich.

Depression des kardiovaskulären Systems / Anwendung bei älteren Patienten

Mögliche Auswirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz sind bekannte Klasseneffekte von zur Anästhesie verwendetem hoch dosiertem Methoxyfluran und anderer Anästhetika. Bei den analgetischen Dosen scheinen sie nicht signifikant zu sein. Es gibt Altersgruppen-übergreifend kein bestimmtes Muster der systolischen Blutdruckwerte der Patienten nach Anwendung von Methoxyfluranals Analgetikum. Jedoch ist bei älteren Patienten aufgrund eines potentiellen Blutdruckabfalls Vorsicht geboten, da das Risiko bei älteren Patienten mit Hypotonie und Bradykardie möglicherweise erhöht sein kann.

Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS)

Sekundäre, pharmakodynamische Wirkungen einschließlich möglicher zentralnervöser Wirkungen, wie etwa Sedierung, Euphorie, Amnesie, Konzentrationsfähigkeit, veränderte sensomotorische Koordination und Änderung der Stimmung sind ebenfalls bekannte Klasseneffekte. Die Eigenanwendung von Methoxyfluran in analgetischen Dosen wird durch das Auftreten von zentralnervösen Wirkungen, wie Sedierung, begrenzt. Obwohl die Möglichkeit zentralnervöser Wirkungen als Risikofaktor für einen möglichen Missbrauch betrachtet werden kann, wurde nach der Markteinführung sehr selten davon berichtet.

Atemdepression

Eine Atemdepression wurde auch unter analgetischen Dosierungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Atmung sollte wegen des Risikos einer Atemdepression und einer Hypoxie überwacht werden.

Häufige wiederholte Anwendung

Aufgrund der Begrenzungen hinsichtlich der Dosis von Penthrop (siehe Abschnitt 4.2) und der Dauer der Analgesie ist Penthrop nicht für die Linderung von Durchbruchschmerzen/Schmerzver-schlimmerungen bei chronischen Schmerzerkrankungen geeignet. Penthrop ist auch nicht zur Linderung von traumabedingten Schmerzen bei eng aufeinander folgenden wiederholten Episoden beim selben Patienten geeignet.

Butylhydroxytoluol

Penthrop enthält den sonstigen Bestandteil Butylhydroxytoluol (E321), einen Stabilisator. Butylhydroxytoluol kann lokale Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis) oder Augenreizung und Schleimhautreizung hervorrufen. Siehe Abschnitt 6.1.

Berufsbedingte Exposition

Medizinisches Fachpersonal, das regelmäßig gegenüber Patienten exponiert ist, die Penthrop-Inhalatoren verwenden, müssen alle relevanten Arbeitsschutzleitlinien zur Anwendung von Inhalationsanalgetika kennen. Um eine berufsbedingte Exposition gegenüber Methoxyfluran zu reduzieren, wird der Penthrop-Inhalator immer zusammen mit der Aktivkohlekammer verwendet, die ausgeatmetes Methoxyfluran absorbiert. Die Patienten sind anzuweisen, in den Penthrop-Inhalator auszuatmen, damit der ausgeatmete Dampf durch die Aktivkohlekammer strömt, die das ausgeatmete Methoxyfluran absorbiert. Mehrfache Anwendung des Penthrop-Inhalators ohne die Aktivkohlekammer erzeugt ein zusätzliches Risiko.

Bei exponiertem Personal in Entbindungsstationen wurde über einen Anstieg von Leberenzymen, Blutharnstoffstickstoff und Serumharnsäure berichtet, wenn Methoxyfluran in der Vergangenheit bei gynäkologischen Patientinnen während der Wehen und der Entbindung angewendet wurde.

Es gab Berichte über nicht-schwerwiegende und vorübergehende Reaktionen wie Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Unwohlsein, sowie über Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Methoxyfluran oder anderen Bestandteilen bei medizinischem Fachpersonal, das Penthrop ausgesetzt war. Messungen der Methoxyfluran-Exposition bei Krankenhauspersonal ergaben Werte, die deutlich unter den mit Nephrotoxizität in Verbindung gebrachten Werten lagen.

Die Anwendung von Penthrop kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus von Methoxyfluran wird durch die CYP 450-Enzyme, insbesondere durch CYP 2E1, CYP 2B6 und zu gewissem Ausmaß CYP 2A6 vermittelt. Es ist möglich, dass Enzyminduktoren (wie etwa Alkohol oder Isoniazid bei CYP 2E1 und Phenobarbital oder Rifampicin bei CYP 2A6 und Carbamazepin, Efavirenz, Rifampicin oder Nevirapin bei CYP 2B6), die die Rate des Methoxyfluran-Metabolismus erhöhendie potenzielle Toxizität von Methoxyfluran erhöhen; die gleichzeitige Anwendung mit Methoxyfluran ist daher zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Methoxyfluran und Arzneimitteln (z.B. Kontrastmittel und einige Antibiotika), die bekanntlich nephrotoxische Wirkungen haben, ist zu vermeiden, da es zu einem Additionseffekt betreffend der Nephrotoxizität kommen kann. Antibiotika mit bekanntem nephrotoxischem Potenzial umfassen Tetracycline, Gentamicin, Colistin, Polymyxin B und Amphotericin B. Es empfiehlt sich, den Einsatz einer Sevofluran-Anästhesie im Anschluss an Methoxyfluran-Analgesie zu vermeiden, da Sevofluran die Serum-Fluoridspiegel erhöht und die Nephrotoxizität von Methoxyfluran mit erhöhtem Serum-Fluorid assoziiert ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Penthrop und zentral-dämpfenden Mitteln, wie etwa Opioiden, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazinen, Tranquilizern, Skelettmuskelrelaxantien, sedierenden Antihistaminika und Alkohol, kann additive dämpfende Wirkungen hervorrufen. Wenn Opioide gleichzeitig mit Penthrop verabreicht werden, ist der Patient engmaschig zu überwachen, wie es bei Opioiden übliche klinische Praxis ist.

Wenn Methoxyfluran zur Anästhesie in den höheren Dosen von 40-60 ml angewendet wurde, gab es Berichte über:

1. a)

   Arzneimittelwechselwirkungen mit hepatischen Enzyminduktoren (z.B. Barbituraten), die den

   Metabolismus von Methoxyfluran erhöhen und zu wenigen gemeldeten Fällen von Nephrotoxizität führten. Die Informationen sind unzureichend, um darzulegen, ob eine Enzyminduktion nach einer analgetischen Dosis von Methoxyfluran eine Leberschädigung verursacht.

2. b) Eine Reduktion der Nierendurchblutung und somit eine zu erwartende verstärkte Wirkung auf die Nierenfunktion bei Anwendung in Kombination mit Arzneimitteln (z.B. Barbituraten), die das Herzzeitvolumen reduzieren.
3. c) Einen Klasseneffekt auf die Kardiodepression, die durch andere kardiodepressive Arzneimittel, z.B. intravenöses Practolol während Herzoperationen verstärkt werden kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Methoxyfluran auf die Fertilität vor. Begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien deuten nicht auf jegliche Effekte auf die Spermienmorphologie hin.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Bezüglich der Anwendung von Methoxyfluran bei Schwangeren zur geburtshilflichen Analgesie liegt ein Einzelbericht über neonatale Atemdepression im Zusammenhang mit einem hohen fetalen Methoxyfluran-Spiegel vor. Wenn jedoch niedrige Konzentrationen verabreicht wurden oder die Dauer höherer Konzentrationen gemäß der empfohlenen Dosierung kurzgehalten wurde, stellte sich heraus, dass Methoxyfluran geringe Auswirkungen auf den Fötus hat. In sämtlichen Studien, die in der geburtshilflichen Analgesie ausgeführt wurden, wurden keine fetalen Komplikationen als Folge einer Methoxyfluran-Analgesie bei der Mutter berichtet.

Wie bei allen Arzneimitteln ist bei der Anwendung in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Informationen zur Ausscheidung von Methoxyfluran in die menschliche Muttermilch vor. Bei der Anwendung von Methoxyfluran bei stillenden Müttern ist Vorsicht geboten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Penthrop hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Anwendung von Methoxyfluran können Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Benommenheit auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen angewiesen werden, kein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich benommen oder schwindlig fühlen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigen nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen sind zentralnervöser Art, wie etwa Schwindelgefühl und Schläfrigkeit, und sind im Allgemeinen leicht reversibel.

„Eine schwerwiegende dosisabhängige Nephrotoxizität wurde nur dann mit Methoxyfluran in Verbindung gebracht, wenn es in hohen Dosen über längere Zeiträume während Allgemeinanästhesie angewendet wurde. Methoxyfluran wird daher für die Anästhesie nicht mehr verwendet. Siehe Abschnitt 4.4 unter Nierenerkrankungen. Die empfohlene Höchstdosis für Penthrop darf daher nicht überschritten werden.“

Bei analgetischer Anwendung von Methoxyfluran können Leberschäden auftreten (Häufigkeit nicht bekannt). Siehe Abschnitt 4.4 unter Lebererkrankungen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die nachstehende Tabelle enthält Nebenwirkungen:

• beobachtet bei Penthrop in klinischen Studien zur Analgesie
• beobachtet unter analgetischer Anwendung von Methoxyfluran nach der Markteinführung - im Zusammenhang mit der Anwendung von Methoxyfluran in der Analgesie, die in der wissenschaftlichen Literatur gefunden wurden

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10);

Häufig (≥1/100, <1/10);

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100);

Selten (≥1/10.000, <1/1.000);

Sehr selten (<1/10.000) und

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Vereinzelte Anwendungsbeobachtungsberichte, die nach der Markteinführung bei analgetischer Anwendung von Methoxyfluran beobachtet wurden

**Andere Ereignisse, die mit der Anwendung von Methoxyfluran in der Analgesie in Verbindung gebracht werden, die nach der Markteinführung und in der wissenschaftlichen Literatur gefunden wurden

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Penthrop in einer placebokontrollierten Studie bei Kindern und Jugendlichen (MEOF-002) im Alter von 6 bis 18 Jahren entsprach dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil. Die meisten Ereignisse waren von leichtem Schweregrad und nicht schwerwiegend. Zu den häufigsten zählten Schwindelgefühl (41,3 % in der Methoxyfluran-Gruppe gegenüber 12,0 % in der Placebogruppe) und euphorische Stimmung (12,0 % in der Methoxyfluran-Gruppe gegenüber 0,0 % in der Placebogruppe).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung können betäubende Wirkungen auftreten, mit Anzeichen von übermäßiger Benommenheit (einschließlich Bewusstlosigkeit), Blutdrucksenkung, Atemdepression, Blässe und Muskelerschlaffung. Nach dem Absetzen von Penthrop klingen solche Überdosierungseffekte in der Regel schnell wieder ab, oft ohne dass eine weitere Maßnahme erforderlich ist, jedoch können bei Bedarf kardiorespiratorische unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Hohe Dosen von Methoxyfluran verursachen dosisabhängige Nephrotoxizität. Mehrere Stunden oder Tage nach der Anwendung von wiederholten hohen analgetischen oder anästhetischen Dosen von Methoxyfluran trat polyurisches Nierenversagen auf.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, andere Analgetika und Antipyretika

ATC-Code: N02BG09

Wirkmechanismus

Der Mechanismus, über den Methoxyfluran seine analgetische Wirkung entfaltet, ist nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Methoxyfluran gehört zur Gruppe der fluorierten Kohlenwasserstoffe der volatilen Anästhetika und ermöglicht bei bewusstseinsklaren Patienten nach Inhalation in niedrigen Konzentrationen eine Analgesie. Bei analgetischen therapeutischen Dosen zur Analgesie kann es zu einem leichten Blutdruckabfall kommen, der mit Bradykardie einhergehen kann; der Herzrhythmus ist gewöhnlich regelmäßig; es kann jedoch Benommenheit auftreten. Das Myokard wird durch Methoxyfluran nur minimal für Adrenalin sensibilisiert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Kinder ≥ 6 Jahre und Erwachsene:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrop wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie in der Behandlung von akuten Schmerzen bei Patienten mit leichten Traumata, die eine Notfallstation aufsuchten, nachgewiesen (MEOF-001). Es wurden 300 Patienten rekrutiert (151 erhielten Methoxyfluran und 149 erhielten Placebo im Verhältnis 1:1), darunter 95 Jugendliche ab 12 Jahren (47 erhielten Methoxyfluran und 48 erhielten Placebo). Für die Studie waren Patienten mit einem Schmerzpunktwert von ≥ 4 bis ≤ 7 auf der numerischen Bewertungsskala (Numerical Rating Scale, NRS) geeignet. Die zu Beginn der Studie ermittelten mittleren Schmerzpunktwerte (visuelle Analogskala, VAS) waren in der Methoxyfluran-Gruppe (64,8) und der Placebogruppe (64,0) ähnlich. Die primäre Wirksamkeitsvariable, d.h. die geschätzte mittlere Änderung der Schmerzen anhand der VAS-Skala im Vergleich zum Beginn der Studie nach 5 Min., 10 Min., 15 Min. und 20 Min. war in der Methoxyfluran-Gruppe (-23,1, -28,9, -34,0 bzw. -35,0) größer als in der Placebogruppe (-11,3, -14,8, -15,5 bzw. -19,0). Insgesamt zeigte sich ein hoch signifikanter Unterschied zwischen der Methoxyfluran- und der Placebogruppe (geschätzter Behandlungseffekt -15,1; 95%-KI -19,2 bis -11,0; p<0,0001). Der größte Behandlungseffekt war nach 15 Minuten zu beobachten (geschätzter Behandlungseffekt von -18,5). Es wurde eine Analyse durchgeführt, bei der ein Responder als Patient definiert wurde, bei dem es zu einer mindestens 30%-igen Verbesserung gegenüber dem Ausgangs-VAS-Schmerzpunktwert kam. Die Ergebnisse dieser Analyse zeigten, dass der Prozentsatz der Responder nach 5, 10, 15 und 20 Minuten in der Methoxyfluran-Gruppe signifikant größer war (51,0%, 57,7%, 63,8%, 63,8%) verglichen mit der Placebogruppe (23,5%, 30,9%, 33,6%, 37,6%), mit p<0,0001 zu jedem Zeitpunkt. Insgesamt 126 Patienten (84,6%) in der Methoxyfluran-Gruppe erlebten die erste Analgesie nach 1-10 Inhalationen, im Vergleich zu 76 Patienten (51%) in der Placebogruppe.

In explorativen Analysen zu MEOF-001 wurde bei Jugendlichen in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe zu jedem Zeitpunkt eine größere geschätzte mittlere Änderung der Schmerzen anhand der VAS-Skala im Vergleich zum Beginn der Studie nach 5 Min., 10 Min., 15 Min. und 20 Min. beobachtet, und der geschätzte Behandlungseffekt (-9,9) war insgesamt (im Durchschnitt) statistisch signifikant (p = 0,0104), wenn auch niedriger als bei Erwachsenen (-17,4, p < 0,0001).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrop wurde auch bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie in der Behandlung von akuten Schmerzen bei Patienten mit leichten Traumata, die eine Notfallstation aufsuchten, untersucht (MEOF-002). 249 Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert, von denen 192 Patienten behandelt wurden (92 erhielten Methoxyfluran und 100 Placebo). Patienten mit einem Schmerzpunktwert von 55 bis 85 mm, gemessen mit der VAS, oder 6 bis 8 mit dem Wong-Baker-FACES® (WBF) waren für die Studie geeignet. Die bei Studienbeginn beobachteten mittleren Schmerzwerte waren in der Methoxyfluran- (71,0 mm) und der Placebogruppe (69,4 mm) ähnlich. Die Veränderung des VAS-Werts nach 15 Minuten war in der Altersgruppe der 9- bis < 18-Jährigen in der Methoxyfluran-Gruppe größer (20,0 mm) als in der Placebogruppe (13,2 mm), (95%-KI: -12,5; -1,2); p = 0,018. Die Veränderung des VAS-Werts nach 15 Minuten war auch bei der Gesamtpopulation im Alter von 6 bis < 18 Jahren in der Methoxyfluran-Gruppe größer (21,9 mm) als in der Placebogruppe (14,9 mm), (95%-KI: -12,5; -1,5); p = 0,013. Insgesamt wurde der größte Behandlungseffekt nach 20 Minuten beobachtet (geschätzter Behandlungseffekt von -10,8 [95%-KI: -16,7; -4,9] mm; p < 0,001). In der Gesamtpopulation forderte ein geringerer Anteil der Patienten in der Methoxyfluran-Gruppe (3,3 %) bis zu 20 Minuten nach Behandlungsbeginn eine Notfallmedikation an als in der Placebogruppe (21,0 %) (p < 0,001), sowie zu jedem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn (Methoxyfluran: 9,8 %, Placebo: 30,0 %, p < 0,001).

Kinder < 6 Jahren:

Es liegen nur begrenzte Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrop bei Kindern im Alter von < 6 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.2). Eine prospektive, einarmige Beobachtungsfallserie umfasste 105 pädiatrische Patienten im Alter von 15 Monaten bis 17 Jahren (davon 15 im Alter von < 5 Jahren), die Methoxyfluran erhielten, während sie mit dem Rettungswagen ins Krankenhaus gebracht wurden. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden für die Gesamtkohorte berichtet; für die Kohorte im Alter von < 5 Jahren wurde jedoch keine Untergruppenanalyse durchgeführt. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse für die Gesamtkohorte gemeldet. Die am häufigsten gemeldete nicht schwerwiegende Nebenwirkung war Benommenheit (27/105 [26 %]), die in der Untergruppe der < 5-Jährigen häufiger auftrat (6/15 [40 %]).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Methoxyfluran besitzt die folgenden Verteilungskoeffizienten:

• Verteilungskoeffizient Wasser/Gas: 4,5
• Verteilungskoeffizient Blut/Gas: 13 und
• Verteilungskoeffizient Öl/Gas: 825

Methoxyfluran tritt in Form eines Dampfes in die Lungen ein und wird schnell ins Blut transportiert; aus diesem Grund tritt die analgetische Wirkung rasch ein. In einer pharmakokinetischen (PK) Studie an gesunden Freiwilligen zeigten die mittleren Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven einen extrem raschen Anstieg der Methoxyfluran-Plasmakonzentrationen. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, die intermittierend über eine Stunde inhaliert wurde, zeigte sich das arterielle Profil mit einer t_max von 0,25 Stunden (Bereich 0,08 - 0,75 Stunden), einer C_max von 32,39 µg/ml (SD 13,546 µg/ml, CV 41,8%) und einer AUC von 28,95 h.µg/ml (Bereich 12,3-52,6 h.µg/ml).

Verteilung

Methoxyfluran besitzt einen hohen Öl/Gas-Verteilungskoeffizienten und ist daher hoch lipophil. Methoxyfluran besitzt eine hohe Tendenz zur Diffusion in Fettgewebe, wo es ein Reservoir bildet, aus dem es im Lauf von Tagen langsam freigesetzt wird.

Biotransformation

Die Biotransformation von Methoxyfluran erfolgt beim Menschen. Methoxyfluran wird durch Dechlorierung und O-Demethylierung in der Leber unter Vermittlung von CYP 450-Enzymen, insbesondere von CYP 2E1, CYP 2B6 und CYP 2A6, metabolisiert. Methoxyfluran wird zu freiem Fluorid, Oxalsäure, Difluoromethoxyessigsäure und Dichloressigsäure metabolisiert. Sowohl freies Fluorid als auch Oxalsäure können in Konzentrationen, die höher sind als diejenigen, die bei Anwendung einer einzelnen analgetischen Dosis erreichbar sind, eine Nierenschädigung verursachen. Methoxyfluran ist für die Metabolisierung empfänglicher als andere halogenierte Methylethylether und besitzt eine größere Tendenz zur Diffusion in Fettgewebe. Methoxyfluran wird daher aus diesem Reservoir langsam freigesetzt und wird über viele Tage für die Biotransformation verfügbar.

Elimination

In einer PK-Studie an gesunden erwachsenen Freiwilligen, die 3 ml Methoxyfluran über 1 Stunde inhalierten, kam es zu einem frühen Peak in den arteriellen und venösen mittleren Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven von Methoxyfluran, gefolgt von einer raschen Elimination aus dem Plasma, wobei die venösen Methoxyfluran-Konzentrationen im Verlauf von 24 Stunden nach der Verabreichung auf den Ausgangswert zurückkehrten. Die arteriellen und venösen Konzentrationen des Metaboliten, anorganisches Fluorid, stiegen weniger schnell an als Methoxyfluran (mediane t_max 1,5 Stunden) und wurden allmählich aus dem Plasma eliminiert, wobei 48 Stunden nach der Methoxyfluran-Verabreichung signifikante Konzentrationen im venösen Plasma gemessen wurden. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, die intermittierend über eine Stunde inhaliert wurde, beträgt die venöse mediane Halbwertszeit für Methoxyfluran 3,16 Stunden (Bereich 1,06-7,89 Stunden) und die für anorganisches Fluorid 33,30 Stunden (Bereich 23,50-51,20 Stunden). Die PK-Profile für Methoxyfluran und anorganisches Fluorid wiesen eine hohe Variabilität zwischen den Probanden auf. Etwa 60% des aufgenommenen Methoxyflurans werden als organisches Fluor, Fluorid und Oxalsäure in den Urin ausgeschieden; der Rest wird unverändert oder als Kohlendioxid ausgeatmet. Höhere Spitzenblutspiegel von Fluorid können bei adipösen früher als bei nicht adipösen Patienten und bei älteren Patienten erreicht werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen Studien für analgetische Dosen bei Kindern vor. In einer Studie zum Vergleich der Serum-Fluoridspiegel bei Kindern (mittleres Alter 10,2 Jahre, SD 0,7) und Erwachsenen (mittleres Alter 47,5 Jahre, SD 3,5), die 3 Stunden lang einer niedrigen Narkosedosis Methoxyfluran ausgesetzt waren, lagen die Serum-Fluoridspiegel bei Kindern zu allen Zeitpunkten bis 48 Stunden nach Beginn der Exposition bei weniger als 62 % derjenigen von Erwachsenen, und dieses Verhältnis der Serum-Fluoridspiegel zwischen Kindern und Erwachsenen nahm im Laufe der Zeit tendenziell ab.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial

Methoxyfluran gilt den Ergebnissen einer In-vitro-Ames-Studie und einer In-vivo-Mikronukleus-Studie an Ratten zufolge nicht als mutagen.

Es gibt keine eindeutigen Nachweise, dass Methoxyfluran kanzerogene Eigenschaften besitzt. Außerdem wird das mögliche Risiko durch die Tatsache verringert, dass Penthrop zur einmaligen Anwendung oder zur kurzzeitigen intermittierenden Anwendung bestimmt ist.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Methoxyfluran beeinträchtigt die Spermienzellen bei Mäusen nicht. In Studien an Mäusen und Ratten ging Methoxyfluran in die Plazenta über, zeigte jedoch keine Hinweise embryotoxischer oder teratogener Eigenschaften. Jedoch wurde eine verzögerte fetale Entwicklung (vermindertes fetales Körpergewicht und verminderte Ossifikation) nach wiederholter Gabe über 9 Tage beobachtet. Die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) für die embryofetale Entwicklung betrug 0,006% (104 mg/kg) - 4 h/Tag bei Mäusen und annähernd 0,01% (245 mg/kg) - 8 h/Tag bei Ratten. Die NOAELs bei Mäusen und Ratten stellen einen 1- bis 2-fachen Abstand zur vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis auf mg/kg-Basis und einen 0,1- bis 0,3-fachen Abstand auf mg/m²-Basis dar. Da Penthrop nicht zur täglichen Anwendung bestimmt ist, wird das Risiko einer verzögerten fetalen Entwicklung als sehr niedrig beurteilt.

Veröffentlichte tierexperimentelle Studien (einschließlich an Primaten) zeigen, dass bei Dosierungen die zu einer leichten bis mittelschweren Anästhesie führen, die Anwendung von Anästhetika während des Zeitraums des raschen Wachstums des Gehirns oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, der mit längeren kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser nichtklinischen Befunde ist nicht bekannt.

Wirkungen auf Leber und Nieren

Die kontinuierliche Verabreichung höherer anästhetischer Dosen von Methoxyfluran an Ratten wurde mit renaler tubulärer Nekrose und mitochondrialer Schwellung in Verbindung gebracht. Eine wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Anwendung von subanästhetischen Konzentrationen von Methoxyfluran war bei mehreren Spezies mit begrenzten und gewöhnlich reversiblen Leberveränderungen (Leberverfettung, ALT-/AST-Anstieg) verbunden.

Nach 6 Stunden kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran an 14 aufeinanderfolgenden Tagen bei Ratten beschränkten sich die Nierenbefunde auf eine minimale Vakuolisierung der kortikalen Tubuli und in der Leber kam es zu einer minimalen / milden Ausdehnung der zentrilobulären Vakuolisierung des Zytoplasmas (zentrilobuläre Hepatozyten), was dem Zytoplasma ein schaumiges Aussehen verlieh.

Nach 90 Minuten kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran an 14 aufeinanderfolgenden Tagen bei Hunden wurden keine auffälligen Nierenbefunde festgestellt und in der Leber gab es eine minimale / milde zentrilobuläre Glykogenakkumulation.

NOAEL-Werte von 396 mg/kg und 153 mg/kg wurden für die obigen Studien an Ratten- bzw. Hunden berichtet. Die NOAEL-Werte bei Ratte und Hund entsprechen einer 0,3-fachen Expositionsmarge auf der Grundlage der AUC-Daten und einer 0,2-fachen Expositionsmarge auf der Grundlage der C_max-Werte gegenüber der vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis von 6 ml pro Tag. Diese Nieren- und Lebereffekte wurden jedoch bei längeren und wiederholten Verabreichungen über 14 Tage beobachtet, und daher liegen die Gesamtexpositionen über denen, die bei normaler klinischer Anwendung des Produkts erwartet werden.

6. PHARMAZEUTSICHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxytoluol E321 (Stabilisator).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Penthrop ist in den folgenden Packungsformen erhältlich:

• Eine Flasche mit einem abreißbaren Originalitätsverschluss (Packung zu 10 Stück)

• Kombinationspackung mit einer Flasche mit 3 ml Penthrop, einem Penthrop-Inhalator und einer

  Aktivkohlekammer (Packung zu 1 oder 10 Stück).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach dem Laden des Penthrop-Inhalators den Deckel wieder auf die Penthrop-Flasche schrauben. Nach der Anwendung den gebrauchten Penthrop-Inhalator und die verbrauchte Flasche im mitgelieferten Plastikbeutel verschließen und entsprechend den nationalen Anforderungen entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Medical Developments NED B.V.

Strawinskylaan 1647, Tower 7

1077XX Amsterdam

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 138129

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19.01.2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11.12.2022

10. STAND DER INFORMATION

08/2025

11. REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.