Pemetrexed Sandoz 25 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch tubuläre Sekretion und in geringerem Ausmaß durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin) könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B. Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) können hohe Dosen nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in hoher Dosis (> 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspo­tenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu überwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkde­pression und gastrointestinale Toxizität.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien angewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfre­quenz der INR (International Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstof­f: Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie bei anderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos für den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähig­keit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann. Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungspro­fils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationsthe­rapie angewendet, sind Knochenmarksup­pression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 4 werden unerwünschte Ereignisse unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Pemetrexed gelistet, die entweder aus pivotalen Zulassungsstudien (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN und PARAMOUNT), in denen Pemetrexed in der Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin eingesetzt wurde, oder aus der Zeit nach Markteinführung stammen.

Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Die folgende Terminologie wurde zur Sortierung der Häufigkeit genutzt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Häufigkeit von allen Graden an unerwünschten Ereignissen unabhängig von einer Kausalität aus den pivotalen Zulassungstudien: JMEI (Pemetrexed vs. Docetaxel), JMDB (Pemetrexed und Cisplatin versus GEMZAR und Cisplatin), JMCH (Pemetrexed plus Cisplatin versus Cisplatin), JMEN und PARAMOUNT (Pemetrexed plus Best Supportive Care versus Placebo plus Best Supportive Care) und aus der Zeit seit Markteinführung.

Systemorg an klasse (MedDRA)	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankung en	Infektiona Pharyngiti s	Sepsisb			Dermohypo dermitis
Erkrankung en des Blutes und des Lymphsyste ms	Neutropenie Leukopenie Hämoglobin erniedrigt	Febrile Neutropenie Thrombozyt en erniedrigt	Panzytopenie	Immunvermit telte hämolytische Anämie

Erkrankung en des Immunsyst ems		Hypersensitivi tät		Anaphylaktis cher Schock
Stoffwechse l- und Ernährungs störungen		Dehydration
Erkrankung en des Nervensyst ems		Geschmacks störung Periphere, motorische Neuropathie Periphere, sensorische Neuropathie Schwindel	Schlaganfall Ischämischer Schlaganfall Intrakranielle Blutung
Augenerkra nkungen		Konjunktiviti s Trockenes Auge Verstärkter Tränenfluss Keratokonju nktivitis sicca AugenlidÖdeme Oberflächige Augenerkran kung
Herzerkrank ungen		Herzversag en Arrhythmie	Angina Myokardinfar kt Koronare Herzerkrank ung Supraventrik uläre Arrhythmie
Gefäßerkran kungen			Periphere Ischämiec
Erkrankung en der Atemwege, des Brustraums und Mediastinu ms			Lungenemb olie Interstitielle Pneumonitisbd
Erkrankung en des Gastrointest in altrakts	Stomatitis Anorexie Erbrechen Diarrhoe Übelkeit	Dyspepsie Verstopfung Bauchschme rzen	Rektale Blutung Gastrointesti nale Blutung Intestinale Perforation Ösophagitis Colitis e
Leber- und		Alaninamino		Hepatitis

Gallenerkra nkungen		transferase erhöht Aspartatami notransferas e erhöht
Erkrankung en der Haut und des Unterhautge webes	Rash (Hautrötung) Hautabschu ppung	Hyperpigment ierung Pruritus Erythema multiform e Alopezie Urtikaria		Erythem	Stevens-Johnson Syndromb toxische epidermale Nekrolyseb Pemphigoid Bullöse Dermatitis Erworbene Epidermoly sis bullosa Erythematö ses Ödemf Pseudocell ulitis Dermatitis Ekzem Prurigo
Erkrankung en der Nieren und Harnwege	Kreatinin-Clearance erniedrigt Blut Kreatinin erhöht e	Nierenversag en verminderte glomeruläre Filtrationsrate				Nephrogener Diabetes insipidus Nierentubulus nekrose
Allgemeine Erkrankung en und Beschwerde n am Verabreichu ngsort	Fatigue	Pyrexie Schmerzen Ödeme Brustschmerz en Schleimhaute ntzündung
Untersuchu ngen		Gamma-glutamyltransf erase erhöht
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikation en			StrahlenÖsophagitis Strahlenpneu monitis	„Radiation Recall“

a mit und ohne Neutropenie

b in einigen Fällen tödlich

c führt manchmal zu Nekrosen an den Extremitäten

d mit respiratorischer Insuffizienz

e nur in Kombination mit Cisplatin beobachtet

f hauptsächlich in den unteren Extremitäten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer Überdosierung ist eine Knochenmarkde­pression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositis auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Calciumfolinat / Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Antimetaboliten, Folsäureanaloga, ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtige folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatre­duktase (DHFR) und Glycinamidribo­nucleotidformyl­transferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von dem reduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintranspor­tsystemen in die Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durch das Enzym Folylpolygluta­matsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die Polyglutamatre­aktion ist ein zeit- und konzentration­sabhängiger Prozess, der in Tumorzellen stattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatre­aktion haben eine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur verzichtet auf die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen klinischer Prüfungen mit Pemetrexed Sandoz bei allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in allen zugelassenen Indikationen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Wirksamkeit

Mesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed Sandoz plus Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Pemetrexed Sandoz und Cisplatin behandelte Patienten 11

einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um median 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin B12-Gabe in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Population aller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiert und behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 5. Wirksamkeit von Pemetrexed Sandoz plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen Pleuramesotheliom

	Randomisierte und behandelte Patienten		Patienten mit vollständiger Vitamingabe
Wirksamkeitspa­rameter	Pemetrexed Sandoz/ Cisplatin (n = 226)	Cisplatin (n = 222)	Pemetrexed Sandoz/ Cisplatin (n = 168)	Cisplatin (n = 163)
Medianes Überleben (Monate) (95 % CI)	12,1 (10,0 – 14,4)	9,3 (7,8 — 10,7)	13,3 (11,4 — 14,9)	10,0 (8,4 — 11,9)
Log Rank p-Werta	0,020		0,051
Mediane Zeit bis zur Tumorprogression (Monate) (95 % CI)	5,7 (4,9 — 6,5)	3,9 (2,8 — 4,4)	6,1 (5,3 — 7,0)	3,9 (2,8 — 4,5)
Log Rank p-Werta	0,001		0,008
Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) (95 % CI)	4,5 (3,9 — 4,9)	2,7 (2,1 — 2,9)	4,7 (4,3 — 5,6)	2,7 (2,2 — 3,1)
Log Rank p-Werta	0,001		0,001
Gesamtansprechrateb (95 % CI)	41,3 % (34,8 — 48,1)	16,7 % (12,0 — 22,2)	45,5 % (37,8 — 53,4)	19,6 % (13,8 — 26,6)
Fisher’s exact p-valuea	< 0,001		< 0,001

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall

a p- Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.

b In dem Pemetrexed Sandoz/Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger Vitamingabe (N = 167)

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der Lungenkrebssym­ptomskala im Pemetrexed/Cis­platin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in Lungenfunktion­stests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Verbesserung der Lungenfunktion­sparameter im Pemetrexed/Cis­platin-Arm und einer Verschlechterung der Lungenfunktion in Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexed in der Monotherapie liegen nur begrenzt Daten vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m2 als Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, second-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase III Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapie belegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten (Intent to treat Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten (ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analyse des Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61–1,00, p = 0,047) aus, bei Patienten mit Plattenepithel­karzinomhisto­logie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus 7,4 Monate, angepasste HR = 1,56; 95% CI = 1,08–2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studie zeigen, dass Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patienten mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSC		LC – ITT Population
	Pemetrexed	Docetaxel
Überlebenszeit (Monate ) ■ Median (m) ■ 95 % CI für medianes Überleben ■ HR ■ 95 % CI für HR ■ p-value für Nicht-Unterlegenheit (HR)	(n = 283) 8,3 (7,0 — 9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3 — 9,2)
	0,99 (0,82 – 1,20) 0,226
Progressionsfreies Überleben (Monate) ■ Median ■ HR (95 % CI)	(n = 283) 2,9	(n = 288) 2,9
	0,97 (0,82 – 1,16)
Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) ■ Median ■ HR (95 % CI)	(n = 283) 2,3	(n = 288) 2,1
	0,84 (0,71 – 0,997)
Ansprechen (n: qualifiziert für Ansprechen) ■ Ansprechrate (%) (95 % CI) ■ Stabiler Krankheitszustand (%)	(n = 264) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8	(n = 274) 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; n = Größe der Gesamtpopulation.

NSCLC, first-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT] Gruppe, n = 862) den primären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 % CI = 0,84 – 1,05).

Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1. Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsa­nalysen von wichtigen Wirksamkeitsen­dpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsa­nalysen der PQ Population sind konsistent mit den Analysen der ITT Population und unterstützen die Nicht- Unterlegenheit der Pemetrexed-Cisplatin Kombination gegenüber der GemcitabinCisplatin Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination Pemetrexed-Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination GemcitabinCisplatin (angepasste HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 – 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 – 33,9) für die Kombination Pemetrexed-Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 – 31,4) für die Kombination Gemcitabin-Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eine unabhängige Bewertung (400 von 1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung

ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Tabelle 7. Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) - ITT Population und histologische Untergruppen.

ITT Population und histologische Untergruppen	Mediane Überlebenszeit in Monaten (95 % CI)				Angepasste Hazard Ratio (HR) (95 % CI)	Überlegenhe it p-Wert
	Pemetrexed +		Gemcitabin + Cisplatin
	Cispla	tin
ITT Population (N = 1725)	10,3 (9,8 — 11,2)	N = 862	10,3 (9,6 — 10,9)	N = 863	0,94a (0,84 — 1,05)	0,259
Adenokarzinom (N = 847)	12,6 (10,7 — 13,6)	N = 436	10,9 (10,2 – 11,9)	N = 411	0,84 (0,71—0,99)	0,033
Großzelliges Karzinom (N = 153)	10,4 (8,6 — 14,1)	N = 76	6,7 (5,5 — 9,0)	N = 77	0,67 (0,48—0,96)	0,027
Andere (N = 252)	8,6 (6,8 — 10,2)	N = 106	9,2 (8,1 — 10,6)	N = 146	1,08 (0,81—1,45)	0,586
Plattenepithelkarzi nom (N = 473)	9,4 (8,4 — 10,2)	N = 244	10,8 (9,5 — 12,1)	N = 229	1,23 (1,00—1,51)	0,050

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulation a Statistisch significant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfiden­zintervall für HR ( = Hazard ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheit­sgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

A+C: Alimta + Cisplatin

G+C: Gemcitabin + Cisplatin

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentran­sfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und Thrombozytentran­sfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Ausserdem benötigten die Patienten seltener die Gabe von Erythropoetin/Dar­bopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase 3 Studie (JMEN) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet- Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel keine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht eingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionsthe­rapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3 %) > 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %) > 10 Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed behandelten Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median 4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95% CI: 0,49–0,73, p < 0,00001). Die unabhängige Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS – Overall Survival) lag bei der Gesamtpopulation (n = 663) im PEM Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei 10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95% CI: 0,65–0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit von der Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate und 1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95% CI: 0,37–0,60, p = 0,00001. Das mediane Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio = 0,70, 95% CI: 0,56– 0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6 Monate unter Pemetrexed Sandoz und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio = 0,71, 95% CI: 0,56–0,88, p = 0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein Vorteil von Pemetrexed Sandoz gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichke­itsprofil von Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS) unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie:

Progressionsfieies Überleben (PFS)

Überleben (OS).

8

JZ ra

S in c o

0)

0 6 12 18 24 30 36 42

Überlebenszeit (Monate)

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase 3 Studie (PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit der von Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme von überwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-Therapie (Induktionsthe­rapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progression aufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placebo randomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9% ein komplettes/par­tielles Ansprechen und 51,9% eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt. Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (median) Zeit vom Start der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionsthe­rapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) > 6 Zyklen Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472, unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard- Ratio = 0,64, 95% CI: 0,51–0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für die randomisierten Patienten betrug die mediane Prüferermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6 Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95% CI = 0,47–0,74).

Nach einer Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cis­platin (4 Zyklen), war die Behandlung mit Pemetrexed gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9 Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio = 0,78, 95%, CI = 0,64–0,96, p=0,0195). Zum Zeitpunkt dieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7% der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw. „lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7% im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer Pemetrexed-Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium, Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter) konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-16

Analysen beobachteten. Die 1– und 2-Jahres Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58% bzw. 32% im Vergleich zu 45% bzw. 21% für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed/Cis­platin Erstlinien-Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9 Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (HazardRatio = 0,78, 95% CI = 0,64–0,96). Der Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug 64,3% für Pemetrexed und 71,7% für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (berechnetnachRan­domisierung)

progressionsfieies Überleben (PFS) Überleben (OS)

Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein

ähnliches Verträglichke­itsprofil.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurden bei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m2 in Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 9 l/m2. Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird Pemetrexed zu etwa 81 % an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst. Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert. Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden. In vitro Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion Transporter) sezerniert wird. Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfuntion (Kreatinin- Clearance 90 ml/min). Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering. Die Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sich proportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst. Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die Pharmakokinetik von Pemetrexed.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionsto­xizität mit etwas verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 17

9 Monate intravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet (Degeneration/Ne­krose des seminiferen Epithelgewebes). Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenab­berationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im in vivo Micronucleus-Test in der Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumthiosulfat-Pentahydrat (E 539)

Polypropylenglycol (E 1520)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (E 524) (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompati­bilitäten

Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten Arzneimitteln.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

100 mg Durchstechflasche

18 Monate

500 mg und 1000 mg Durchstechflasche

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen:

Zur sofortigen Anwendung. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

Verdünnte Infusionslösung:

100 mg Durchstechflasche

Für die zubereitete Infusionslösung wurde eine Stabilität für 3 Tage bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C, lichtgeschützt nachgewiesen.

500 mg und 1000 mg Durchstechflasche

Für die zubereitete Infusionslösung wurde eine Stabilität für 7 Tage bei Raumtemperatur, lichtgeschützt und für 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C, lichtgeschützt nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, außer bei Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach dem ersten Öffnen und Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare, farblose Durchstechflasche aus Typ I Glas mit Brombutyl Gummistopfen und Aluminium-Crimpkappe mit hellblauem Plastik Schnappdeckel.

Jede Durchstechflasche enthält 4 ml, 20 ml oder 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche (mit oder ohne Sleeving).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mehr Informationen über das Medikament Pemetrexed Sandoz 25 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140192
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich