Paricalcitol Accord 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Paricalcitol Accord 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 Mikrogramm/ml: Jeder ml Injektionslösung enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol

5 Mikrogramm/ml, 1 ml: Jede 1 ml Ampulle enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol.

5 Mikrogramm/ml, 2 ml: Jede 2 ml Ampulle enthält 10 Mikrogramm Paricalcitol.

5 Mikrogramm/ml, 1 ml: Jede 1 ml Durchstechflasche enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol.

5 Mikrogramm/ml, 2 ml: Jede 2 ml Durchstechflasche enthält 10 Mikrogramm Paricalcitol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Ethanol, wasserfrei 35 Vol. % (276,15 mg/ml) und Propylenglycol 30 Vol. % (310,8 mg/ml)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Eine klare und farblose wässrige Lösung frei von sichtbaren Partikeln

pH: 6,5 bis 9,0

Osmolarität: 11,077 mOsm/l

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Paricalcitol ist zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyro­idismus bei erwachsenen

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Stadium 5), die eine Hämodialyse benötigen, indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

1) Die Initialdosis muss anhand des Basis Parathormon-Spiegels (PTH) berechnet werden:

Die Initialdosis von Paricalcitol basiert auf folgender Formel:

Initialdosis (in Mikrogramm) = Basisspiegel des intakten PTH in pmol/l 8 oder

= Basisspiegel des intakten PTH in pg/ml

80

Paricalcitol wird intravenös als Bolus-Injektion nicht öfter als jeden zweiten Tag zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Dialyse angewendet.

Die maximale Dosis, die bei klinischen Studien sicher verabreicht wurde, betrug 40 Mikrogramm.

2) Titrationsdosis

Der derzeit akzeptierte Zielwert des PTH-Spiegels bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium, die eine Dialyse erhalten, beträgt nicht mehr als den 1,5– bis 3-fachen nicht-urämischen oberen Grenzwert des Normalwerts 15,9 bis 31,8 pmol/l (150–300 pg/ml) für intaktes PTH. Engmaschiges Monitoring und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen. Wenn Hyperkalzämie oder ein dauerhaft erhöhtes, korrigiertes Kalzium-Phosphat-Produkt größer als 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2) festgestellt wird, muss die Dosierung von Paricalcitol reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden, bis es zu einer Normalisierung dieser Parameter gekommen ist. Dann erst ist die Paricalcitol-Therapie in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen. Wenn die PTH-Spiegel in Folge der Therapie sinken, kann es notwendig werden, die Dosierung zu reduzieren.

Die folgende Tabelle zeigt eine vorgeschlagene Empfehlung zur Dosistitration:

Empfohlene Dosierungsrichtli­nien (Dosisanpassungen in Abständen von 2 bis 4 Wochen)
iPTH-Spiegel relativ zum Basiswert	Dosisanpassung von Paricalcitol
Gleichbleibend oder ansteigend	Erhöhen um 2–4 Mikrogramm
Abnahme um < 30 %
Abnahme um > 30 %, < 60 %	Beibehalten
Abnahme um > 60 %	Reduzieren um 2–4 Mikrogramm
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Nach Dosisfindung müssen die Serum-Kalzium- und Serum-Phosphat-Werte mindestens einmal monatlich gemessen werden. Es wird empfohlen, das intakte PTH im Serum alle 3 Monate zu bestimmen. Während der Dosisfindung von Paricalcitol kann es notwendig sein, die Labortests häufiger durchzuführen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol entspricht bei Patienten mit geringgradig bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion der Paricalcitol-Konzentration gesunder Personen. Eine Dosisanpassung ist für diese Patienten nicht notwendig. Für Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen diesbezüglich keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol Accord in der Anwendung bei Kindern wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten für Kinder unter 5 Jahren vor. Derzeit verfügbare Daten für Kinder werden im Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Bei 65-jährigen oder älteren Patienten gibt es begrenzte Erfahrungen aus Phase-III-Studien. In diesen Studien konnte kein Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit bei 65-jährigen oder älteren beziehungsweise jüngeren Patienten festgestellt werden.

Art der Anwendung

Paricalcitol Accord Injektionslösung wird über die Hämodialyse verabreicht.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Vitamin-D-Intoxikation,

Hyperkalzämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Übersuppression von Parathormon kann in Erhöhungen der Serumkalziumspiegel resultieren und kann zu metabolischen Knochenerkrankungen führen. Patienten-Monitoring und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen.

Wenn sich eine klinisch signifikante Hyperkalzämie entwickelt, und der Patient einen kalziumhaltigen Phosphatbinder erhält, sollte die Dosierung dieses kalziumhaltigen Phosphatbinders reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Chronische Hyperkalzämie kann mit generalisierter Gefäßverkalkung und anderer Weichteilverkalkung in Verbindung gebracht werden.

Da es ein erhöhtes Risiko für Hyperkalzämie und einen Anstieg des Kalzium-Phosphat-Produktes gibt (siehe Abschnitt 4.5), sollten Phosphate oder Vitamin-D-bezogene Arzneimittel nicht gleichzeitig mit Paricalcitol eingenommen werden.

Die Toxizität von Digitalis wird durch Hyperkalzämie jeglicher Ursache potenziert, daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Paricalcitol gleichzeitig mit Ketoconazol angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise zu den sonstigen Bestandteilen

Eine Dosis von 40 Mikrogramm dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von ungefähr 32 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 5 mg / 100 ml führen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezifische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Es wurde jedoch eine Wechselwirkun­gsstudie zwischen Ketoconazol und Paricalcitol mit der Kapselformulierung durchgeführt.

Ketoconazol

Ketoconazol ist bekanntlich ein unspezifischer Inhibitor von mehrerer Cytochrom-P450-Enzyme. Nach den vorliegenden in vivo und in vitro erhobenen Daten kann Ketoconazol mit Enzymen in Wechselwirkung treten, die für die Metabolisierung von Paricalcitol und anderen Vitamin-D-Analoga verantwortlich sind. Vorsicht ist geboten, wenn Paricalcitol mit Ketoconazol angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkung einer Mehrfachgabe von Ketoconazol, verabreicht in Dosen von 200 mg, zweimal täglich über 5 Tage, auf die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei gesunden Probanden untersucht. Die Cmax von Paricalcitol zeigte nur minimale Veränderungen, allerdings erhöhte sich die AUC0-v bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol um fast das Doppelte. Die mittlere Halbwertszeit von Paricalcitol lag bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol bei 17,0 Stunden. Im Vergleich dazu lag dieser Wert bei alleiniger Einnahme von Paricalcitol bei 9,8 Stunden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung von Paricalcitol eine maximale Erhöhung der AUCV für Paricalcitol, hervorgerufen durch eine Wechselwirkung mit Ketoconazol, um mehr als das Zweifache nicht wahrscheinlich ist.

Mit Paricalcitol-Injektionslösung wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt. Die Toxizität von Digitalis wird durch Hyperkalzämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Phosphate oder Vitamin-D-Arzneimittel sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol eingesetzt werden, da dadurch das Risiko einer Hyperkalzämie und Erhöhung des Serum-Kalzium-Phosphat-Produkts erhöht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Hohe Dosen von kalziumhaltigen Arzneispezialitäten oder Thiazid-Diuretika können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen.

Magnesiumhaltige Präparate (z. B. Antazida) sollten nicht gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten eingenommen werden, da Hypermagnesiämie auftreten kann.

Aluminiumhaltige Arzneispezialitäten (z. B. Antazida, Phosphat-Binder) sollten nicht dauerhaft gemeinsam mit Vitamin-D-Arzneimitteln verabreicht werden, da erhöhte Aluminium-Blutspiegel und Knochentoxizität durch Aluminium auftreten können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder limitierteDaten über den Einsatz von Paricalcitol während der Schwangerschaft vor. Reproduktionsto­xikologische Tierstudien zeigten toxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Es wird nicht empfohlen Paricalcitol Accord während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel nehmen, anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paricalcitol/ Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Verfügbare pharmakodynamis­che/toxikologis­che Daten in Tieren zeigten eine Ausscheidung von Paricalcitol/Me­tabolite über die Milch (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Kle­inkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob das Stillen oder die Paricalcitol Therapie unterbrochen/ab­gesetzt werden soll, muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Vorteile der Therapie für die Frau getroffen werden.

Fertilität

Studien an Tieren haben keinen Effekt auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach Verabreichung von Paricalcitol kann Schwindel auftreten, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen leicht beeinflussen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Annähernd 600 Patienten wurden mit Paricalcitol in klinischen Studien der Phasen II/III/IV behandelt.

Insgesamt berichteten 6 % der mit Paricalcitol behandelten Patienten unerwünschte Arzneimittelwir­kungen.

Die häufigste Nebenwirkung der Therapie mit Paricalcitol war Hyperkalzämie, die bei 4,7 % der Patienten auftrat. Hyperkalzämie ist abhängig vom Ausmaß der Übersuppression des PTH-Spiegels und kann durch richtige Dosistitration minimiert werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien, die als möglich, wahrscheinlich oder gesichert im Zusammenhang mit Paricalcitol stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle nach Organsystemen, Nebenwirkung und Häufigkeit aufgelistet. Die folgenden Häufigkeitska­tegorien wurden verwendet: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, <1/10), gelegentlich (> 1/1000, <1/100); selten > 1/10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10.000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsystem	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sepsis, Pneumonie, Infektion, Pharyngitis, vaginale Infektion, Influenza	Gelegentlich

Organsystem	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)	Brustkrebs	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie	Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität	Gelegentlich
	Larynxödem, Angioödem, Urtikaria	Nicht bekannt*
Endokrine Erkrankungen	Hypoparathyre­oidismus	Häufig
	Hyperparathyre­oidismus	Gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie	Häufig
	Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Anorexie	Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen	Verwirrtheit, Delirium, Depersonalisierung, Agitation, Insomnie, Nervosität	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Dysgeusie	Häufig
	Koma, zerebrovaskuläre Verletzungen, transiente ischämische Attacke, Synkope, Myoklonus, Hypästhesie, Parästhesie, Schwindel	Gelegentlich
Augenerkrankungen	Glaukom, Konjunktivitis	Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Ohrenerkrankungen	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Herzstillstand, Arrhythmie, Vorhofflattern	Gelegentlich
Gefäßerkrankungen	Hypertonie, Hypotonie	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Lungenödem, Asthma, Dyspnoe, Epistaxis, Husten	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Rektale Hämorrhagien, Kolitis, Diarrhoe, Gastritis, Dyspepsie, Dysphagie, abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea, Erbrechen, Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen	Gelegentlich
	Gastrointestinale Hämorrhagie	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Pruritus	Häufig
	Bullöse Dermatitis, Alopezie, Hirsutismus, Hautausschlag, Hyperhidrose	Gelegentlich
Skelettmuskel- und Bindegewebser­krankungen	Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Myalgien	Gelegentlich
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen, erektile Dysfunktion	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gangstörungen, Ödeme, periphere Ödeme, Schmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle, Fieber, Brustschmerzen, Verschlechterung des Grundzustandes, Asthenie, Unwohlsein, Durst	Gelegentlich
Untersuchungen	Verlängerte Blutungszeit, AST erhöht, abnorme Labortests, Gewichtsabnahme	Gelegentlich

*Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach Markteinführung ist nicht abschätzbar und wurde mit „nicht bekannt“ angegeben

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkungen dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden noch keine Fälle einer Überdosierung gemeldet.

Überdosierung von Paricalcitol kann zu Hyperkalzmie, Hyperkalziurie, Hyperphosphatämie und Übersuppression von PTH (siehe Abschnitt 4.4) führen.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie (Serum-KalziumSpiegel) beobachtet werden und an einen Arzt gemeldet werden. Eine Behandlung sollte, soweit angebracht, initiiert werden.

Es kommt durch die Dialyse zu keiner signifikanten Entfernung von Paricalcitol. Die Behandlung von Patienten mit klinisch signifikanter Hyperkalzämie besteht aus sofortiger Dosisreduktion oder Unterbrechung der Paricalcitol-Therapie und umfasst eine Diät mit niedrigem Kalziumgehalt, das Absetzen von Kalziumpräparaten, Mobilisation des Patienten, Beachten von Flüssigkeit- und Elektrolytgle­ichgewicht, Überprüfen von elektrokardio­graphischen Anomalien (kritisch bei Patienten, die Digitalis erhalten) und Hämodialyse oder Peritonealdialyse gegen ein kalziumfreies Dialysat, je nach Erfordernis.

Wenn der Serumkalziumspiegel in den Normbereich zurückgekehrt ist, darf Paricalcitol in niedrigeren Dosen wieder verabreicht werden. Wenn persistierende und merklich erhöhte Serumkalziumspiegel auftreten, kann eine Vielzahl von therapeutischen Alternativen in Betracht gezogen werden. Diese beinhalten die Verabreichung von Arzneimitteln wie Phosphaten und Kortikosteroiden sowie Maßnahmen zur Einleitung einer Diurese.

Paricalcitol Accord Injektionslösung enthält 30 Vol. % Propylenglycol als sonstigen Bestandteil. In sehr seltenen Fällen wurde über ZNS-Depression, Hämolyse und Lactazidose als toxische Nebenwirkungen bei der Anwendung von Propylenglycol in hohen Dosen berichtet. Auch wenn diese Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Paricalcitol therapiert werden, nicht zu erwarten sind, da Propylenglycol durch den Dialyseprozess ausgeschieden wird, muss das Risiko des Auftretens dieser toxischen Nebenwirkungen bei Überdosierung in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Nebenschilddrüsen­hormon-Mittel, ATC-Code: H05BX02.

Wirkmechanismus

Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin-D-Analogon von Calcitriol mit Modifizierungen an der Seitenkette (D2) und des A (19-nor) Rings. Anders als Calcitriol ist Paricalcitol ein selektiver Aktivator des Vitamin-D-Rezeptors (VDR). Paricalcitol reguliert selektiv den VDR in der Parathyreoidea nach oben, ohne den VDR im Intestinum zu steigern, und ist weniger aktiv bezüglich der Knochenresorption. Paricalcitol reguliert auch den kalziumsensitiven Rezeptor (CaSR) in der Nebenschilddrüse nach oben. Als Ergebnis senkt Paricalcitol die Parathormon Spiegel, indem es die Proliferation der Nebenschilddrüse hemmt und die PTH-Synthese und Sekretion erniedrigt, mit minimalen Auswirkungen auf die Kalzium- und Phosphat-Spiegel und kann direkt auf die Knochenzellen wirken, um das Knochenvolumen zu erhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur abnormer PTH-Spiegel mit Normalisierung der Kalzium- und Phosphat-Homöostase kann einer metabolischen Knochenerkrankung, die mit chronischer Nierenerkrankung verbunden ist, vorbeugen oder diese therapieren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol-Injektion wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie an 29 pädiatrischen Hämodialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Alter von 5 bis 19 Jahren untersucht. Die sechs jüngsten mit Paricalcitol behandelten Patienten der Studie waren 5 bis 12 Jahre alt. Die Initialdosis betrug 0,04 gg/kg 3-mal pro Woche, basierend auf einem iPTH-Spiegel von weniger als 500 pg/ml vor Therapiebeginn, oder 0,08 gg/kg 3-mal pro Woche, basierend auf einem iPTHSpiegel von > 500 pg/ml vor Therapiebeginn. Die Dosierung von Paricalcitol wurde in 0,04-gg/kg-Schritten angepasst, basierend auf den Spiegeln des Serum iPTH, Kalzium und Kalzium-Phosphat-Produkt. 67 % der mit Paricalcitol behandelten Patienten und 14 % der mit Placebo behandelten Patienten haben die Studie abgeschlossen. 60 % der Paricalcitol-Gruppe, im Vergleich zu 21 % der Patienten der Placebo-Gruppe, hatten 2 aufeinander folgende 30 %ige Absenkungen des iPTH-Ausgangsspiegels. 71 % der Placebo-Patienten wurden aufgrund eines übermäßigen Anstiegs des iPTH-Spiegels nicht weiterbehandelt. Keiner der Patienten der Paricalcitol-Gruppe oder der Placebo-Gruppe entwickelte eine Hyperkalzämie. Es liegen keine Daten für Kinder unter 5 Jahren vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei hämodialysepflichti­gen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD Stadium 5) untersucht. Paricalcitol wird als intravenöse Bolus-Injektion verabreicht. Innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung von Dosen zwischen 0,04 bis 0,24 Mikrogramm/kg sinkt die Paricalcitol-Konzentration rasch ab. Anschließend sinkt die Paricalcitol-Konzentration logarithmisch mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 15 Stunden ab. Bei mehrfacher Dosierung konnte keine Akkumulation von Paricalcitol festgestellt werden. In vitro war die Plasmaprotein­bindung von Paricalcitol sehr hoch (> 99,9%) und über einen Konzentration­sbereich von 1 –100 ng/ml nicht zu sättigen.

Biotransformation

Es wurden mehrere unbekannte Metaboliten sowohl im Urin als auch in den Fäzes gefunden. Im Urin waren keine Spuren von Paricalcitol nachweisbar. Die Metaboliten wurden nicht charakterisiert oder identifiziert. Insgesamt machten diese Metaboliten 51 % der Radioaktivität im Urin und 59 % der Radioaktivität in den Fäzes aus.

Pharmakokinetische Eigenschaften von Paricalcitol bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (0,24 Mikrogram­m/kg Dosis)
Parameter	N	Werte (Mittelwert ± Standardabweichun­g)
Cmax (5 min. nach Bolus)	6	1850 ± 664 (pg/ml)
AUC.	5	27382 ± 8230 (pg*h/ml)
CL	5	0,72 ± 0,24 (l/h)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Elimination

An gesunden Freiwilligen (n=4) wurde bei einer Studie ein i.v. Bolus von 0,16 Mikrogramm/kg 3H-Paricalcitol verabreicht. Die Plasmaradioak­tivität wurde auf die verabreichte Muttersubstanz zurückgeführt. Paricalcitol wird vor allem über die hepatobiläre Ausscheidung eliminiert, da 74 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und nur 16 % im Urin zu finden war.

Spezielle Bevölierungsgrup­pen

Geschlecht, ethnische Herkunft und Alter: Es wurden keine alters- oder geschlechtsspe­zifischen pharmakokinetischen Unterschiede bei den untersuchten erwachsenen Patienten beobachtet.

Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der ethnischen Herkunft wurden nicht identifiziert.

Leberfunktion­sstörung: Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit geringgradiger und mittelgradiger Leberfunktion­sstörung gleich hoch wie bei gesunden Personen. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht nötig. Für Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen diesbezüglich keine Erfahrungen vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben bei Nagetieren und Hunden beobachteten Befunde lassen sich im Allgemeinen auf die kalzämische Aktivität von Paricalcitol zurückführen. Effekte, die nicht sicher auf die Hyperkalzämie zurückzuführen sind, waren Leukopenie bei Hunden, Thymusatrophie bei Hunden und veränderte aktivierte partielle Prothrombinzeit (APTT) (erhöht bei Hunden, gesenkt bei Ratten).

Änderungen der weißen Blutkörperchen wurden in klinischen Studien mit Paricalcitol nicht festgestellt.

Paricalcitol beeinflusste die Fruchtbarkeit von von männlichen oder weiblichen Ratten nicht. Auch konnte bei Ratten und Kaninchen kein Hinweis auf teratogene Aktivität festgestellt werden. Die Anwendung anderer Vitamin-D-Präparate in hohen Dosierungen führte bei Tieren während der Schwangerschaft zu Teratogenese. Paricalcitol beeinflusste die fötale Lebensfähigkeit, auch erhöhte es die peri- und postnatale Mortalität von neugeborenen Ratten, wenn es in maternal toxischen Dosen verabreicht wurde.

Eine Reihe von In-vitro und In-vivo Testverfahren zur Bestimmung der Genotoxizität zeigte kein genetisches Potential für Paricalcitol.

Kanzerogenitätsstu­dien bei Nagetieren ließen keine besonderen Risiken für die Anwendung beim Menschen erkennen.

Die verabreichten Dosen und/oder die systemische Exposition von Paricalcitol waren geringgradig höher als therapeutische Dosen/systemische Exposition.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasserfreies Ethanol

Propylenglycol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Propylenglycol interagiert mit Heparin und neutralisiert dessen Wirkung. Paricalcitol Accord Injektionslösung enthält als sonstigen Bestandteil Propylenglycol und muss über eine unterschiedliche Zuspritzstelle als Heparin verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Öffnen sofort verbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die Glasampulle / Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 Mikrogramm/ml (Glasampulle): Jede Glasampulle enthält 1 ml oder 2 ml Injektionslösung.

5 Mikrogramm/ml (Durchstechflas­che): Jede Durchstechflasche enthält 1 ml oder 2 ml Injektionslösung.

5 Mikrogramm/ml, 1 ml (Glasampulle): Klare Glasampulle (Typ I) mit rotem Ring mit weißem Punkt

5 Mikrogramm/ml, 2 ml (Glasampulle): Klare Glasampulle (Typ I) mit gelbem Ring mit weißem Punkt

5 Mikrogramm/ml, 1 ml (Durchstechflas­che): Klarglas-Fläschchen (Typ I) mit Teflon-beschichtetem Gummistopfen und Aluminiumkappen mit königsblauem Schnappverschluss.

5 Mikrogramm/ml, 2 ml (Durchstechflas­che): Klarglas-Fläschchen (Typ I) mit Teflon-beschichtetem Gummistopfen und Aluminiumkappen mit gelbem Schnappverschluss.

Erhältliche Packungsgrößen:

5 Mikrogramm/ml, 1 ml (Glasampulle): Eine Packung enthält 5 Glasampullen mit jeweils 1 ml Injektionslösung.

5 Mikrogramm/ml, 2 ml (Glasampulle): Eine Packung enthält 5 Glasampullen mit jeweils 2 ml Injektionslösung.

5 Mikrogramm/ml, 1 ml (Durchstechflas­che): Eine Packung enthält 1 oder 5 Durchstechflas­chen mit jeweils 1 ml Injektionslösung.

5 Mikrogramm/ml, 2 ml (Durchstechflas­che): Eine Packung enthält 1 oder 5 Durchstechflas­chen mit jeweils 2 ml Injektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Parenteral anzuwendende Arzneimittel sind vor der Verabreichung immer auf Partikel und Verfärbung zu kontrollieren.

Nur zur Einmalanwendung. Nicht verwendeter Inhalt ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial muss gemäß den lokal gültigen Bestimmungen entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG:

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 136112

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.03.2015

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19.01.2020

Mehr Informationen über das Medikament Paricalcitol Accord 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136112
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande