Nimotop 30 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nimotop® 30 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

1 Filmtablette enthält 30 mg Nimodipin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Aussehen : ockergelbe, runde Filmtabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

1.) Behandlung von Hirnleistungsstörun­gen im Alter mit ausgeprägten Symptomen wie Gedächtnisverlust, eingeschränkte Konzentration bzw. Antrieb und Stimmungsschwan­kungen.

Vor Behandlungsbeginn mit Nimodipin muss ausgeschlossen werden, dass die Symptomatik nicht auf andere Grunderkrankungen zurückzuführen ist, die einer anderen Behandlung bedürfen.

2.) Zur Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatischer Subarachnoidal­blutung (SAB). NimotopFilmta­bletten sind nach vorhergehender Behandlung mit Nimotop-Infusionslösung indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nimodipin bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen.

Falls nicht anders verordnet, ist die folgende Dosierung einzuhalten:

1.) Zur Behandlung von Hirnleistungsstörun­gen im Alter:

Es wird eine Tagesdosis von 3 × 1 Filmtablette (= 3 × 30 mg Nimodipin) empfohlen. Nach Einnahme von Nimodipin über einen Zeitraum von mehreren Monaten ist zu überprüfen, ob die medikamentöse Behandlung mit Nimotop auch weiter angezeigt ist.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 20 ml/min) sollte die Behandlungsnot­wendigkeit mit Nimodipin sorgfältig abgewogen werden. Regelmäßige Kontrollunter­suchungen sind dann notwendig.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Eine schwerwiegende Leberfunktion­sstörung, im speziellen Leberzirrhose, kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Nimodipin aufgrund einer geringeren First pass- Kapazität und einer reduzierten metabolischen Clearance führen. Die Wirkungen bzw.

Nebenwirkungen, z.B. Blutdrucksenkung, können bei diesen Patienten verstärkt ausgeprägt sein. Deshalb darf Nimodipin für diese Indikation Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktion­sstörungen (z.B. Leberzirrhose) nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

2.) Prophylaxe und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatischer Subarachnoidal­blutung:

Nach Beendigung der parenteralen Behandlung wird die Fortsetzung der Anwendung von Nimodipin mittels oraler Verabreichung von 6 × 2 Nimotop-Filmtabletten täglich alle 4 Stunden über ca. 7 Tage empfohlen (60 mg Nimodipin – 6 x täglich alle 4 Stunden).

Bei Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, muss die Dosis soweit notwendig reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Eine schwerwiegende Leberfunktion­sstörung, im speziellen Leberzirrhose, kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Nimodipin aufgrund einer geringeren First pass -Kapazität und einer reduzierten metabolischen Clearance führen. Die Wirkungen bzw.

Nebenwirkungen, z.B. Blutdrucksenkung, können bei diesen Patienten verstärkt ausgeprägt sein. Regelmäßige Blutdruckkontrollen können angezeigt sein.

Gegebenenfalls sollte die Dosis soweit notwendig reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 20 ml/min) sollte die Behandlungsnot­wendigkeit mit Nimodipin sorgfältig abgewogen werden. Regelmäßige Kontrollunter­suchungen sind dann notwendig.

Art der Anwendung

Bei Begleitmedikation mit CYP 3A4 Inhibitoren oder Induktoren kann eine Dosisanpassung notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Zum Einnehmen

Im Allgemeinen nimmt man die Filmtabletten unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit Flüssigkeit ein. Die Einnahme mit Grapefruitsaft ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Das Intervall zwischen den einzelnen Dosen soll 4 Stunden nicht unterschreiten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Kombinationsthe­rapie mit Rifampicin ist kontraindiziert, weil die Wirksamkeit von Nimodipin signifikant reduziert sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombinationsthe­rapie von oral verabreichten Nimodipin und den antiepileptischen Wirkstoffen Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin ist kontraindiziert, weil die Wirksamkeit von Nimodipin signifikant reduziert sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzlich bei Behandlung von Hirnleistungsstörun­gen im Alter:

Eine schwerwiegende Leberfunktion­sstörung, im speziellen Leberzirrhose, kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Nimodipin aufgrund einer geringeren First pass- Kapazität und einer reduzierten metabolischen Clearance führen.

Deshalb darf Nimodipin Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (z.B. Leberzirrhose) nicht verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten bei ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unterhalb 100 mmHg).

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder während der ersten 4 Wochen nach akutem Myokardinfarkt ist das potentielle Risiko (z.B. reduzierte Perfusion der Koronararterien und myokardiale Ischämie) gegen den Nutzen (z.B. Verbesserung der Gehirnperfusion) abzuwägen.

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4 System metabolisiert. Wirkstoffe von denen bekannt ist, dass sie dieses Enzymsystem inhibieren oder induzieren, können daher den First pass -Effekt oder die Clearence von Nimodipin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Folgende Wirkstoffe sind als Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren bekannt und können daher zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Nimodipin führen (siehe Abschnitt 4.5):

– Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin)

– Anti-HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir)

– Antimykotische Azole (z.B. Ketokonazol)

– die Antidepressiva Nefazodon und Fluoxetin

– Quinupristin/Dal­fopristin

– Cimetidin

– Valproinsäure

Bei einer Begleittherapie mit den genannten Wirkstoffen muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden und es sollte eine Dosisreduktion von Nimodipin in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die blutdrucksenkende Arzneimittel erhalten, kann Nimodipin die blutdrucksenkende Wirkung der Begleitmedikation verstärken. Erweist sich eine solche Kombination als unerlässlich, so ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Behandlung und Prophylaxe ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatischer Subarachnoidal­blutung (SAB):

Obwohl die Behandlung mit Nimodipin keine Hinweise auf eine Erhöhung des Hirndruckes gezeigt hat, sollte gegebenenfalls trotzdem eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden, ebenso bei Patienten mit erhöhtem Flüssigkeitsgehalt des Gewebes im Gehirn (generalisiertes Hirnödem).

Behandlung von Hirnleistungsstörun­gen im Alter:

Vor der Behandlung von Hirnleistungsstörun­gen im Alter sollten internistische und psychiatrisch-neurologische Grunderkrankungen als Ursachen in Betracht gezogen und differentialdi­agnostisch ausgeschlossen werden.

Bei sehr alten multimorbiden Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (glomeruläre Filtrationsrate < 20 ml/min) und schwerer Beeinträchtigung der kardiovaskulären Funktionen, sollte die Behandlungsnot­wendigkeit mit Nimodipin sorgfältig abgewogen werden. Regelmäßige Kontrollunter­suchungen sind dann notwendig.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, die Nimodipin beeinflussen:

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4 System metabolisiert, das sowohl in der Darmmukosa als auch in der Leber lokalisiert ist. Arzneimittel von denen bekannt ist, dass sie dieses Enzymsystem inhibieren oder induzieren, können daher den First pass -Effekt oder die Clearence von Nimodipin beeinflussen.

Die Ausprägung und Dauer von Wechselwirkungen sollte bedacht werden, wenn Nimodipin gemeinsam mit den folgenden Arzneimitteln verabreicht wird.

Rifampicin

Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Calciumantagonisten ist zu erwarten, dass Rifampicin den Stoffwechsel, bedingt durch seine Enzyminduktion, von Nimodipin beschleunigt. Deshalb kann die Wirksamkeit von Nimodipin bei gleichzeitiger Verabreichung signifikant reduziert sein. Die gleichzeitige Anwendung von Nimodipin und Rifampicin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Cytochrom P450 3A4 systeminduzierende antiepileptische Wirkstoffe wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin

Chronische Verabreichung der antiepileptischen Wirkstoffe Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin reduziert die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Nimodipin merklich. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Nimodipin und eines dieser Antiepileptika kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei den folgenden Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden und es sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Makrolidantibi­otika (z.B. Erythromycin)

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Nimodipin und Makrolidantibiotika durchgeführt. Bestimmte Makrolidantibiotika sind als Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren bekannt, deshalb kann die Möglichkeit von Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden. Makrolide sollten deshalb nicht gemeinsam mit Nimodipin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Azithromycin ist strukturell ebenfalls zu den Makrolidantibiotika zu zählen, die Cytochrom P450 3A4 Inhibition fehlt aber.

Anti-HIV Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir)

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung möglicher Wechselwirkungen zwischen Nimodipin und anti-HIV Protease-Inhibitoren durchgeführt. Arzneimittel dieser Klasse sind als potente Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren bekannt. Deshalb kann die Möglichkeit einer markanten und klinisch relevanten Erhöhung der Nimodipin Plasmakonzentra­tionen nach gleichzeitiger Anwendung mit diesen Protease-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Azole Antimykotika (z.B. Ketoconazol)

Es wurde keine formale Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Nimodipin und Ketoconazol durchgeführt. Azole sind als Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren bekannt und verschiedenste Wechselwirkungen wurden mit anderen Dihydropyridin­Calciumantago­nisten berichtet. Deshalb kann ein beträchtlicher Anstieg der Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Nimodipin bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund des reduzierten First pass -Metabolismus nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nefazodon

Es wurde keine formale Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen zur Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Nimodipin und Nefazodon durchgeführt. Dieses Antidepressivum ist als potenter Cytochrom P450 3A4 Inhibitor bekannt, deshalb ist das Potential für eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Nimodipin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nefazodon nicht auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Fluoxetin

Die Steady-State -Plasmakonzentra­tionen von Nimodipin bei Begleitmedikation mit dem Antidepressivum Fluoxetin sind um etwa 50% höher. Fluoxetin ist merklich niedriger, wobei dessen aktiver Metabolit Norfluoxetin nicht beeinflusst wird (siehe Abschnitt 4.4).

Quinupristin/Dal­fopristin

Basierend auf den Erfahrungen mit dem Calciumantagonisten Nifedipin kann die gleichzeitige Verabreichung von Quinupristin/Dal­fopristin zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Nimodipin führen (siehe Abschnitt 4.4).

Cimetidin

Die Begleitmedikation mit dem H2-Antagonisten Cimetidin kann zu erhöhten Nimodipinplas­maspiegeln führen (siehe Abschnitt 4.4).

Valproinsäure

Die Begleitmedikation mit dem Antikonvulsivum Valproinsäure kann zu erhöhten Nimodipinplas­maspiegeln führen (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen:

Nortryptylin

Die Steady-State -Plasmakonzentra­tionen von Nimodipin sinken bei Begleitmedikation mit Nortryptylin, wobei die Nortryptylinplas­makonzentrati­onen unverändert bleiben.

Wirkung von Nimodipin auf andere Wirkstoffe:

Blutdrucksenkende Wirkstoffe

Bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck, die blutdrucksenkende Mittel erhalten, kann Nimodipin die blutdrucksenkende Wirkung der Begleitmedikation verstärken, wie zum Beispiel:

– Diuretika

– ß-Blocker

– ACE-Hemmer

– A1-Antagonisten

– Andere Calciumantagonisten

– a-adrenerge Blocker

– PDE5-Hemmer

– a-Methyldopa

Erweist sich eine solche Kombination jedoch als unerlässlich, so ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Zidovudin

In einer Studie an Affen führte der Anti-HIV Wirkstoff Zidovudin gemeinsam mit Nimodipin als i.v. Bolus zu einem signifikant höheren AUC für Zidovudin, wobei Verteilungsvolumen und Clearance signifikant erniedrigt waren.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln:

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt das Cytochrom P450 3A4 System, deshalb führt die gleichzeitige Einnahme von Dihydropyridinen und Grapefruitsaft zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen oder einer verlängerten Wirkung von Nimodipin aufgrund des reduzierten First pass Metabolismus oder einer reduzierten Clearance.

Als Konsequenz kann sich der blutdrucksenkende Effekt verstärken. Diese Wirkung hält zumindest 4 Tage nach der letzten Aufnahme von Grapefruitsaft an. Der Genuss von Grapefruit/ Grapefruitsaft sollte deshalb während einer Nimodipintherapie vermieden werden.

Wechselwirkungen, die erwiesenermaßen nicht existieren:

Haloperidol

Mit Haloperidol gibt es keine Wechselwirkung. Die Steady-State -Konzentration von Nimodipin bei Patienten mit individueller Haloperidol-Langzeitbehandlung ergab keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen.

Die Begleittherapie von oral verabreichten Nimodipin und Diazepam, Digoxin, Glibenclamid, Indomethacin, Ranitidin und Warfarin zeigte keinerlei Wechselwirkungen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an Schwangeren vor. Bei Behandlung mit Nimodipin während der Schwangerschaft muss daher nach Schwere des Krankheitsbildes Nutzen gegen potentielles Risiko sorgfältig abgewogen werden.

Stillzeit:

Nimodipin und seine Metaboliten treten in Konzentrationen in die Muttermilch, vergleichbar mit den mütterlichen Plasmakonzentra­tionen, über. Stillenden Müttern ist daher zu raten, ihre Babies nicht zu stillen, solange sie dieses Arzneimittel einnehmen.

In-vitro Fertilisation:

In Einzelfällen wurden Calciumantagonisten bei In-vitro Fertilisation mit reversiblen biochemischen Veränderungen der Spermienköpfe mit verminderter Spermienfunktion in Verbindung gebracht. Die Relevanz dieses Untersuchungser­gebnisses bei KurzzeitBehandlung ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das mögliche Auftreten von Schwindel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Im Folgenden sind Nebenwirkungen, nach CIOMS III Frequenzkategorien geordnet, die im Laufe klinischer Studien mit Nimodipin in der Indikation aneurysmatische Subarachnoidal­blutung aufgetreten sind, gelistet (Placebokontro­llierte Studien: Nimodipin N = 703; Placebo N = 692; Nicht kontrollierte Studien: Nimodipin N = 2496).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nimodipin ist in nachfolgender Tabelle zusammengefasst. Innerhalb der Gruppen erscheinen die Häufigkeiten in der Reihenfolge abnehmender Schwere.

Häufigkeiten sind folgendermaßen klassifiziert:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkung	en nach aneurysmatischer Subarachnoidal­blutung
Systemorganklasse	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombocytopénie
Erkrankungen des Immunsystems	Allergische Reaktionen Ausschlag (Rash)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen
Herzerkrankungen	Tachykardie	Bradykardie
Gefäßerkrankungen	Hypotonie Vasodilatation
Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes	Nausea	Ileus
Leber und Gallenerkrankungen		Reversible Erhöhung der Leberenzyme

Im Folgenden sind Nebenwirkungen, nach CIOMS III Frequenzkategorien geordnet, die im Laufe klinischer Studien mit Nimodipin in der Indikation Hirnleistungsstörun­gen im Alter aufgetreten sind, gelistet. (Placebokontro­llierte Studien: Nimodipin N = 1594; Placebo N = 1558; Nicht kontrollierte Studien: Nimodipin N = 8049).

Nebenwirkungen, die in der Spalte „Häufig“ gelistet sind, wurden mit einer Häufigkeit unter 2% beobachtet.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nimodipin ist in nachfolgender Tabelle zusammengefasst. Innerhalb der Gruppen erscheinen die Häufigkeiten in der Reihenfolge abnehmender Schwere.

Häufigkeiten sind folgendermaßen klassifiziert:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen nach Behandlung von Hirnleistungsstörun­gen im Alter

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen Ausschlag (Rash)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen Vertigo Schwindel Hyperkinesie Tremor
Herzerkrankungen		Palpitation Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Hypotonie Vasodilatation	Synkope Ödeme
Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes		Verstopfung Durchfall Flatulenz

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das folgende nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Zu erwartende Zeichen einer akuten Überdosierung sind stärkere Blutdrucksenkung, Tachykardie oder Bradykardie, gastrointestinale Beschwerden und Übelkeit.

Therapie einer Intoxikation

Im Falle einer akuten Überdosierung muss die Behandlung mit Nimotop-Filmtabletten sofort unterbrochen werden. Notfallmaßnahmen müssen sich an der Symptomatik orientieren. Eine Magenspülung sowie die zusätzliche Gabe von Aktivkohle ist als Notfallmaßnahme in Erwägung zu ziehen.

Bei starkem Blutdruckabfall kann Dopamin oder Noradrenalin intravenös verabreicht werden. Da kein spezifisches Antidot bekannt ist, sollte sich im Weiteren die Therapie anderer Nebenwirkungen nach den im Vordergrund stehenden Symptomen richten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Calciumkanalblocker mit vorwiegender Gefäßwirkung.

ATC Code (aneurysmatische Subarachnoidal­blutung): C08C A06

ATC Code (Hirnleistungsstörun­gen im Alter): N06 DX18

Nimodipin ist ein Calciumantagonist der 1,4-Dihydropyridin­gruppe.

Aufgrund der hohen Lipophilität der Wirksubstanz kann Nimodipin die Blut-Hirn Schranke leicht penetrieren. In Studien an Tieren konnte gezeigt werden, dass Nimodipin mit hoher Affinität und Spezifität an Ca2±Kanäle vom L-Typ bindet und so den Einfluss von Ca2±Ionen durch die Membran blockiert. Bei pathologischen Vorgängen, die mit einem erhöhten Ca2±Ioneneinstrom in die Nervenzellen einhergehen, z.B. zerebrale Ischämie, wird angenommen, dass Nimodipin die Stabilität und funktionelle Kapazität dieser Zellen erhöht. Die selektive Blockade der Ca2±Kanäle in bestimmten Hirnarealen, wie Hippocampus und Kortex erklärt möglicherweise die positiven Wirkungen von Nimodipin auf Lernfähigkeit und Gedächtnisdefizite in unterschiedlichen Tiermodellen. Derselbe molekulare Mechanismus liegt wahrscheinlich auch der zerebral vasodilatativen und durchblutungsförder­nden Wirksamkeit von Nimodipin bei Mensch und Tier zu Grunde. Nimodipin hat eine ausgeprägte Wirkungsselek­tivität in einigen Gehirngegenden. Seine therapeutischen Eigenschaften stehen in Zusammenhang mit seiner Fähigkeit, die Kontraktionen der glatten Gefäßmuskulatur, die durch Ca2±Ionen verursacht werden, zu hemmen. Nimodipin schützt die Neurone und stabilisiert deren Funktion, unterstützt den zerebralen Blutfluss und erhöht die ischämische Toleranz über Wirkungen an neuronalen und cerebrovaskulären Rezeptoren, die mit Calciumkanälen verknüpft sind. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass es dabei zu keinem Steal -Effekt kommt. Klinisch wurde bewiesen, dass Nimodipin Gedächtnis- und Konzentration­sstörungen bei Patienten mit Hirnfunktionsstörun­gen verbessert. Weitere typische Symptome, wie die Auswertungen des klinischen Gesamteindrucks, die Einschätzung individueller Störungen, die Beobachtung des Verhaltens und psychomotorische Leistungstests beweisen, wurden ebenfalls günstig beeinflusst.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nimodipin oral verabreicht wird praktisch komplett resorbiert. Die unveränderte Wirksubstanz und die frühen First pass -Metaboliten sind im Plasma schon 10–15 min nach Aufnahme der Tablette nachweisbar. Gefolgt von Mehrfachdosierung (3×30 mg/Tag), kommt es bei älteren Patienten zu Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von 7,3–43,2 ng/ml, welche nach 0,6–1,6h (tmax) erreicht werden. Einmalige Dosierung von 30 mg und 60 mg bei jungen Probanden führt zu mittleren Plasmakonzentra­tionen von 16±8 ng/ml und 31±12 ng/ml. Die Plasmakonzentra­tionen und die AUC steigen proportional bis zur höchsten getesteten Dosis (90 mg) an. Bei Dauerinfusion von 0,03 mg/kg/h werden mittlere Steady-State -Konzentrationen von 17,6–26,6 ng/ml erreicht. Nach intravenöser Bolusinjektion fällt die Plasmanimodipin­konzentration biphasisch mit Halbwertszeiten von 5–10 min und etwa 60 min. Das Verteilungsvolumen (Vss, 2 Kompartimen­tmodell) für die intravenöse Verabreichung ist 0,9–1,6 l/kg KG. Die totale systemische Clearance ist 0,6–1,9 l/h/kg Verteilung und Proteinbindung Nimodipin ist zu 97–99 % an Plasmaproteine gebunden. In Tierversuchen passierte radioaktives [14C]-Nimodipin die Blut-Plazenta Schranke. Eine vergleichbare Distribution ist auch für den Menschen wahrscheinlich, obgleich experimentelle Erfahrungen auf diesem Gebiet fehlen. Nimodipin und/oder dessen Metaboliten wurden in der Rattenmilch

in viel höheren Konzentrationen als im Plasma des Muttertieres nachgewiesen. Die nachgewiesenen Konzentrationen in der menschlichen Milch waren mit den Konzentrationen im mütterlichen Blutplasma vergleichbar.

Nach oraler und intravenöser Verabreichung können Nimodipinkonzen­trationen von 0,5% der Plasmakonzentra­tionen im Liquor cereprospinalis nachgewiesen werden.

Biotransformation, Elimination und Exkretion

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4 System metabolisiert, hauptsächlich durch Dehydrierung des Dihydropyridin­ringes und oxidative Esterspaltung. Oxidative Esterspaltung, Hydroxylierung der 2– und 6-Methylgruppen und Glucoronidierung als Konjugationsre­aktionen sind weitere wichtige metabolische Schritte. Die 3 primär vorkommenden Metaboliten zeigen keine oder nur schwache therapeutische Aktivität.

Die Effekte auf die Leberenzyme über Induktion oder Inhibition sind unbekannt. Beim Menschen werden die Metaboliten zu 50% über die Nieren und zu 30% über die Galle abgebaut. Die Eliminationskinetik ist linear. Die Halbwertszeit von Nimodipin liegt bei 1,11,7 h. Die terminale Halbwertszeit von 5–10 h ist für die Dosierungsinter­valle bedeutungslos.

Mittlere Nimodipin Plasmakonzentra­tionskurven nach oraler Verabreichung von 30 mg als Tabletten und nach intravenöser Infusion von 0,015 mg/kg

Bioverfügbarkeit

Bezogen auf den extensiven First-pass -Metabolismus (ca. 85–95%) beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 5–15%

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten zeigen keine speziellen Risken für den Menschen basierend auf den Daten konventioneller Studien zur Toxizität nach Einmalgabe und nach Mehrfachgabe, Genotoxizität, Karzinogenität sowie männliche und weibliche Fertilität. Bei trächtigen Ratten kam es bei Dosierungen von 30 mg/kg/Tag und mehr zu einer Hemmung des fötalen Wachstums und führte zu verminderten Fötusgewichten. Bei 100 mg/kg/Tag kam es zu Embryoletalität. Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen konnte bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag keine Embryotoxizität bzw. Teratogenität nachgewiesen werden. In einer peri-postnatalen Studie an Ratten konnte bei Dosierungen ab 10 mg/kg/Tag und höher eine erhöhte

Sterblichkeit und eine verzögerte physische Entwicklung beobachtet werden. Diese Befunde konnten in folgenden Studien nicht bewiesen werden.

Spezielle Verträglichke­itsstudien

Kanzerogenitätsstu­dien

Bei einer Lebenszeitstudie bekamen Ratten Nimodipin mit Dosierungen bis zu 1800 ppm (etwa 90 mg/kg/Tag) über das Futter 2 Jahre verabreicht. Es ergab sich kein Hinweis auf ein onkogenes Potential. Vergleichbar bekamen Mäuse in einer Langzeitstudie

500 mg/kg/Tag Nimodipin peroral über 21 Monate verabreicht. Es ergab sich ebenfalls kein Hinweis auf ein onkogenes Potential von Nimodipin.

Mutagenitätsstu­dien

Nimodipin wurde extensiv auf Genotoxizität untersucht. Alle Versuche mutagene oder chromosomale Mutationen hervorzurufen waren negativ.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Crospovidon, Magnesiumstearat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), Methylhydroxy­propylcellulo­se, Makrogol 4000, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Schachtel mit Blisterstreifen, bestehend aus Polypropylenfolie versiegelt mit Aluminiumfolie.

Packungsgrößen: 50 Stück

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Herbststraße 6–10

1160 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–18040

Mehr Informationen über das Medikament Nimotop 30 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-18040
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Bayer Austria GmbH, Herbststraße 6-10, 1160 Wien, Österreich