Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Nimbex 2 mg/ml - Injektions-/Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
In 1 ml Injektions-/Infusionslösung sind 2 mg Cisatracurium (in Form von 2,68 mg Cisatracuriumbesilat) enthalten.
Eine Ampulle zu 2,5 ml enthält 5 mg Cisatracurium.
Eine Ampulle zu 5 ml enthält 10 mg Cisatracurium.
Eine Ampulle zu 10 ml enthält 20 mg Cisatracurium.
Eine Ampulle zu 25 ml enthält 50 mg Cisatracurium.
Vollständige Auflistung der Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektion-/Infusionslösung
Farblose bis hellgelbe oder grünlich gelbe Lösung. Nahezu frei von sichtbaren Partikeln.
4. KLINISCHE ANGABEN
Nimbex ist ein mittellang wirkendes, nicht depolarisierendes Muskelrelaxans zur intravenösen Verabreichung.
4.1. Anwendungsgebiete
Nimbex ist bei operativen und anderen Eingriffen bei Erwachsenen und Kindern, die älter als ein Monat sind, indiziert. Nimbex ist ebenfalls indiziert bei Erwachsenen, die intensivmedizinische Pflege benötigen. Es wird als Begleitmedikation zur Vollnarkose oder zur Sedierung in der Intensivmedizin als Skelettmuskelrelaxans verwendet. Weitere Anwendungsgebiete sind die Unterstützung einer endotrachealen Intubation und einer mechanischen Beatmung.
4.2. Dosierung und Art der Anwendung
Nimbex sollte nur von einem Anästhesisten selbst oder unter Überwachung eines Anästhesistens oder einem im Umgang mit neuromuskulär blockierenden Substanzen erfahrenen Arzt angewendet werden. Die für eine Trachealintubation, Aufrechterhaltung der Lungenfunktion und entsprechende arterielle Oxygenierung nötige Ausrüstung sollte bereitgestellt werden.
Achtung: Propofol injizierbare Emulsion oder alkalische Lösungen (wie Natriumthiopental) und Nimbex dürfen nicht in derselben Spritze gemischt oder gleichzeitig durch dieselbe Nadel verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.2.).
Nimbex enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel und ist für die Einzelpatientenanwendung bestimmt.
Wie bei anderen Muskelrelaxantien wird eine Überwachung der neuromuskulären Funktion bei der Anwendung von Nimbex empfohlen, um die Dosierung den individuellen Erfordernissen anpassen zu können.
Anwendung als intravenöse Bolusinjektion
Dosierung für Erwachsene
Trachealintubation:
Die empfohlene Dosis von Nimbex bei Intubation ist 0,15 mg/kg (Körpergewicht) bei Erwachsenen.
Gute bis ausgezeichnete Intubationsbedingungen sind beim Erwachsenen üblicherweise innerhalb von 120 Sekunden nach Verabreichung von 0,15 mg Nimbex pro kg Körpergewicht gegeben, wenn man Nimbex nach Narkoseinduktion mit Propofol verabreicht.
Höhere Dosen verkürzen die Zeit bis zum Eintritt der neuromuskulären Blockade.
Tabelle 1 fasst die durchschnittlichen pharmakodynamischen Daten von Nimbex zusammen, wenn es in Dosierungen von 0,1 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht an gesunde erwachsene Patienten während einer Narkose mit Opioiden (Fentanyl bzw. Thiopental, Midazolam) oder Propofol verabreicht wurde.
Tabelle 1: Durchschnittliche pharmakodynamische Daten nach
Verabreichung einer Reihe unterschieldicher Cisatracurium Dosen
| Anfangsdosis: NIMBEX (mg/kg Körper- | Narkose | Zeit bis zur 90%igen T 1* -Suppression (Minuten) | Zeit bis zur maximalen T 1* -Suppression (Minuten) | Zeit bis zur 25%igen spontanen T 1* -Erholung (Minuten) |
| gewicht) | ||||
| 0,1 | Opioide | 3,4 | 4,8 | 45 |
| 0,15 | Propofol | 2,6 | 3,5 | 55 |
| 0,2 | Opioide | 2,4 | 2,9 | 65 |
| 0,4 | Opioide | 1,5 | 1,9 | 91 |
* T1: Einzelzuckbewegung sowie die erste Komponente der „train- of-four-Antwort” (TOF) des Musculus adductor pollicis nach supramaximaler Elektrostimulation des Ulnarnerves.
Enfluran- oder Isofluran-Narkosen können die klinische Wirkdauer einer initialen Nimbex-Dosis um bis zu 15 % verlängern.
Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Nimbex verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg Körpergewicht unter Opioid- oder Propofolanästhesie bewirkt eine zusätzliche, klinisch effiziente neuromuskuläre Blockade für die Dauer von ungefähr 20 Minuten.
Die wiederholte Verabreichung von Erhaltungsdosen führt zu keiner progressiven Verlängerung des Effekts.
Sobald die spontane Erholung von der neuromuskulären Blockade eintritt, ist deren Rate unabhängig von der verabreichten Nimbex-Dosis. Die mittleren Erholungszeiten betragen unter Opioid- oder Propofolanästhesie 13 bzw. 30 Minuten für eine Erholung von 25 % auf 75 % bzw. von 5 % auf 95 %.
Die durch die Verabreichung von Nimbex erzielte neuromuskuläre Blockade ist mit Standarddosen von Cholinesterasehemmern leicht reversibel. Die mittleren Erholungszeiten von 25 % auf 75 % bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T4:T1-Ratio > 0,7) betragen ungefähr 4 bzw. 9 Minuten, wenn der Antagonist bei einer durchschnittlichen T1-Erholung von 10 % verabreicht wird.
Tracheale Intubation (Kinder im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren):
Wie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung für eine Intubation 0,15 mg/kg Körpergewicht, schnell verabreicht über 5 bis 10 Sekunden.
Diese Dosierung führt 120 Sekunden nach der Injektion zu guten bis hervorragenden Bedingungen für eine
Trachealintubation. Pharmakodynamische Daten für diese Dosierung sind den Tabellen 2,3 und 4 zu entnehmen.
Die Anwendung von Nimbex zur Intubation bei pädiatrischen Patienten der ASA-Klassen III-IV wurde nicht untersucht. Es gibt begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Nimbex bei Kleinkindern unter 2 Jahren während längeren oder größeren Eingriffen bzw. Operationen.
Bei pädiatrischen Patienten von 1 Monat bis 12 Jahren zeigt Nimbex eine kürzere klinisch effiziente Wirkdauer und ein rascheres spontanes Abklingprofil als bei Erwachsenen unter ähnlichen anästhetischen Bedingungen.
Zwischen den Altersgruppen von 1 bis 11 Monaten und von 1 Jahr bis 12 Jahren zeigen sich geringfügige Unterschiede im pharmakodynamischen Profil, welche den Tabellen 2 und 3 zu entnehmen sind.
Tabelle 2: Pädiatrische Patienten von 1 Monat bis 11 Monaten
| Anfangsdosis NIMBEX (mg/kg Körpergewicht) | Narkose-bedingungen | Zeit bis zur 90%igen Suppression (Minuten) | Zeit bis zur maximalen Suppression (Minuten) | Zeit bis zur 25%igen spontanen T 1 -Erholung (Minuten) |
| 0,15 | Halothan | 1,4 | 2,0 | 52 |
| 0,15 | Opioide | 1,4 | 1,9 | 47 |
Tabelle 3: Pädiatrische Patienten von 1 Jahr bis 12 Jahren
| Anfangsdosis NIMBEX (mg/kg Körpergewicht) | Narkose-bedingungen | Zeit bis zur 90%igen Suppression (Minuten) | Zeit bis zur maximalen Suppression (Minuten) | Zeit bis zur 25%igen spontanen T 1 -Erholung (Minuten) |
| 0,15 | Halothan | 2,3 | 3,0 | 43 |
| 0,15 | Opioide | 2,6 | 3,6 | 38 |
Eine geringere Dosierung als 0,15 mg/kg kann angewendet werden. Die pharmakodynamischen Daten von Dosierungen von 0,08 mg/kg und 0,1 mg/kg für pädiatrische Patienten von 2 Jahren bis 12 Jahren werden in Tabelle 4 angeführt:
Tabelle 4: pädiatrische Patienten von 2 Jahren bis 12 Jahren
| Anfangsdosis NIMBEX (mg/kg Körpergewicht) | Narkose-bedingungen | Zeit bis zur 90%igen Suppression (Minuten) | Zeit bis zur maximalen Suppression (Minuten) | Zeit bis zur 25%igen spontanen T 1 -Erholung (Minuten) |
| 0,08 | Halothan | 1,7 | 2,5 | 31 |
| 0,1 | Opioide | 1,7 | 2,8 | 28 |
Eine Anwendung von Nimbex nach vorheriger Gabe von Suxamethonium wurde mit pädiatrischen Patienten nicht klinisch geprüft (siehe Abschnitt 4.5.).
Es ist damit zu rechnen, dass Halothan die klinisch effektive Wirkdauer von Nimbex um bis zu 20 % verlängern kann. Es liegen keine Daten über die pädiatrische Anwendung von Nimbex während einer Anästhesie mit anderen halogenierten Fluorkohlenwasserstoff-Anästhetika vor. Es kann jedoch erwartet werden, dass auch diese Arzneistoffe die klinisch effektive Wirkdauer einer Nimbex-Dosis verlängern.
Erhaltungsdosis (pädiatrische Patienten von 2 bis 12 Jahren): Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Nimbex verlängert werden. Bei pädiatrischen Patienten von 2 bis 12 Jahren führt eine Dosis von 0,02 mg/kg Körpergewicht zu einer ungefähr 9-minütigen Verlängerung der klinisch effizienten neuromuskulären Blockade während einer Halothan-Anästhesie. Die wiederholte Verabreichung von Erhaltungsdosen führt nicht zu einer progressiven Verlängerung des Effekts.
Für pädiatrische Patienten unter 2 Jahren gibt es aufgrund der unzureichenden Daten noch keine spezifischen Empfehlungen zur Erhaltungsdosis. Allerdings deuten sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit Kleinkindern unter 2 Jahren darauf hin, dass Erhaltungsdosierungen von 0,03 mg/kg eine neuromuskuläre Blockade während einer Opioidanalgesie um bis zu 25 Minuten verlängern.
Sobald es zu einer Erholung der neuromuskulären Blockade kommt, ist das Ausmaß der spontanen Erholungsrate unabhängig von der Höhe der applizierten Nimbex-Dosis.
Während einer Opioid- oder Halothananästhesie betragen die mittleren Zeiten für eine Erholung von 25 % auf 75 % und für 5 % auf 95 % ungefähr 11 bzw. 28 Minuten.
Aufhebung der neuromuskulären Blockade:
Die durch die Verabreichung von Nimbex erzielte neuromuskuläre Blockade ist mit Standarddosierungen von Cholinesterasehemmern leicht reversibel. Die mittleren Zeiten für eine Erholung von 25 % auf 75 % bzw. bis zur vollen klinischen Erholung (T4:T1-Ratio >0,7) betragen ungefähr 2 bzw. 5 Minuten, wenn der Antagonist bei einer durchschnittlichen T1-Erholung von 13 % verabreicht wird.
Anwendung als intravenöse Infusion
Die Aufrechterhaltung einer neuromuskulären Blockade kann durch die Infusion von Nimbex mit einer initialen Infusionsrate von 3 pg/kg Körpergewicht/min (0,18 mg/kg/h) erreicht werden. Dabei wird eine 89 bis 99%ige T1-Suppression nach Anzeichen einer spontanen Erholung wiederhergestellt. Nach einer anfänglichen Periode der Stabilisierung der neuromuskulären Blockade sollte bei den meisten Patienten eine Infusionsrate von 1 pg/kg Körpergewicht/min bis 2 pg/kg Körpergewicht/min (0,06 bis 0,12 mg/kg/h) ausreichen, um die Blockade aufrecht zu -erhalten.
Bei der Verabreichung von Nimbex während einer Isofluranoder Enflurananästhesie kann eine Reduktion der Infusionsrate um bis zu 40 % erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Infusionsrate ist abhängig von der
Cisatracuriumkonzentration in der Infusionslösung, dem angestrebten Grad der neuromuskulären Blockade und dem Gewicht des Patienten. Tabelle 5 gibt Richtlinien für den Einsatz von unverdünntem Nimbex.
Tabelle 5: Infusionsrate der NIMBEX Lösung 2 mg/ml
| Körpergewicht des Patienten (kg) | Dosis (pg/kg/min) | Infusionsrate | |||
| 1,0 | 1,5 | 2,0 | 3,0 | ||
| 20 | 0,6 | 0,9 | 1,2 | 1,8 | ml/h |
| 70 | 2,1 | 3,2 | 4,2 | 6,3 | ml/h |
| 100 | 3,0 | 4,5 | 6,0 | 9,0 | ml/h |
Die Dauerinfusion von Nimbex mit einer konstanten Infusionsrate führt nicht zu einer progressiven Zu- oder Abnahme der neuromuskulären Blockade.
Nach dem Absetzen der Nimbex-Infusion erfolgt die Spontanerholung von der neuromuskulären Blockade mit der gleichen Geschwindigkeit wie nach der Einzelbolusver-abreichung.
Die Anwendung von Nimbex bei Neugeborenen wurde nicht geprüft und daher wird Nimbex für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Nimbex hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen Erwachsenen, kann aber – ähnlich wie andere neuromuskuläre Blocker – einen etwas langsameren Wirkungseintritt zeigen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Nimbex hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, kann aber einen etwas langsameren Wirkungseintritt zeigen.
Selbst bei Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Nimbex hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, kann aber einen etwas schnelleren Wirkungseintritt zeigen.
Nach Verabreichung in Form einer raschen Bolusinjektion (über 5–10 Sekunden) an erwachsene Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (New York Heart Association Klasse I-III), die sich einer Koronararterienbypassimplantation unterzogen, wurde Nimbex in keiner der geprüften Dosierungen (bis zu 0,4 mg/kg (8-mal ED95)) in Zusammenhang mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekten gebracht. Allerdings gibt es bei diesen Patienten für Dosierungen von über 0,3 mg/kg nur limitierte Daten.
Der Einsatz von Nimbex bei Kindern mit Herzoperationen wurde nicht untersucht.
Nimbex kann als Bolusinjektion und/oder als Infusion an erwachsene Patienten auf der Intensivstation verabreicht werden.
Eine anfängliche Infusionsrate von 3 pg/kg Körpergewicht/min (0,18 mg/kg/h) Nimbex wird für erwachsene Patienten auf der Intensivstation empfohlen. Die Dosierungserfordernisse zwischen den einzelnen Patienten können sehr stark variieren und mit der Zeit zu- oder abnehmen. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Infusionsrate 3 pg/kg/min (Bereich: 0,5 pg/kg Körpergewicht/min bis 10,2 pg/kg Körpergewicht/min; 0,03 mg/kg/h bis 0,6 mg/kg/h).
Bei Patienten auf der Intensivstation betrug die mittlere Zeit bis zur vollen Spontanerholung nach einer Langzeitinfusion von Nimbex (bis zu 6 Tagen) ungefähr 50 Minuten.
Das Erholungsprofil nach Nimbex-Infusionen bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Infusionsdauer.
4.3. Gegenanzeigen
Nimbex ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure kontraindiziert.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Cisatracurium lähmt die Atemmuskulatur wie auch die Skelettmuskulatur. Es sind aber keine Wirkungen auf das Bewusstsein oder das Schmerzempfinden bekannt. Nimbex sollte daher nur von oder unter der Aufsicht von Anästhesisten oder anderen Klinikern verabreicht werden, die mit der Verwendung und dem Wirkmechanismus von neuromuskulären Blockern vertraut sind, wobei die Voraussetzungen für eine endotracheale Intubation und eine künstliche Beatmung mit ausreichender arterieller Sauerstoffzufuhr gegeben sein müssen.
Vorsicht ist geboten, wenn Nimbex an Patienten verabreicht wird, die allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere neuromuskuläre Blocker gezeigt haben, da eine hohe Rate von Kreuzsensitivität(>50%) zwischen neuromuskulären Blockern beschrieben wurde (siehe Abschnitt 4.3.).
Cisatracurium hat keine signifikanten vagolytischen oder ganglienblockierenden Eigenschaften. Daher hat Nimbex auch keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Herzfrequenz und wirkt einer durch viele Anästhetika oder durch Vagusstimulation bei der Operation verursachten Bradykardie nicht entgegen.
Patienten mit Myasthenia gravis und anderen Formen neuromuskulärer Erkrankungen haben eine stark erhöhte Sensitivität gegenüber nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien gezeigt. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten eine Anfangsdosis von 0,02 mg/kg Nimbex nicht zu überschreiten.
Schwere Störungen des Säure/Basen- oder des Elektrolythaushalts können die Sensitivität der Patienten gegenüber neuromuskulären Blockern verstärken oder abschwächen.
Es gibt keine Information über die Anwendung von Nimbex bei Neugeborenen unter 1 Monat, da es in dieser Patientengruppe noch nicht untersucht wurde.
Nimbex ist bei Patienten mit maligner Hyperthermie in der Anamnese nicht untersucht worden. Studien an für maligne Hyperthermie empfänglichen Schweinen wiesen jedoch darauf hin, dass Cisatracurium dieses Syndrom nicht auslöst.
Es gibt keine Studien mit Cisatracurium bei Patienten, die unter induzierter Hypothermie (25 bis 28 °C) operiert wurden. Ähnlich wie bei der Verwendung anderer Muskelrelaxantien ist zu erwarten, dass die zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Relaxierung unter diesen Umständen benötigte Infusionsrate signifikant reduziert sein wird.
Cisatracurium wurde bei Patienten mit Verbrennungen nicht untersucht; dennoch muss bei der Verabreichung von Nimbex an diese Patienten – wie bei anderen nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien – die Möglichkeit einer benötigten erhöhten Dosierung und verkürzten Wirkungsdauer in Betracht gezogen werden.
Nimbex ist hypoton und darf daher nicht in die
Schlauchleitung einer Bluttransfusion verabreicht werden.
Nach Verabreichung hoher Dosen von Cisatracurium und Atracurium an Labortiere wurde der Metabolit Laudanosin mit vorübergehender Hypotonie und bei manchen Tierspezies mit cerebralen exzitatorischen Effekten in Zusammenhang gebracht. Bei den meisten empfindlichen Tierspezies treten diese Effekte bei ähnlichen Laudanosin-Plasmakonzentrationenen auf, wie sie bei manchen Intensivpatienten nach einer verlängerten Atracurium-Infusion beobachtet wurden.
Übereinstimmend mit einer geringeren Infusionsrate von Cisatracurium lagen die Plasma-Laudanosinkonzentrationen im Vergleich zu Atracuriuminfusionen nur bei ca. einem Drittel.
Es gab wenige Berichte über Krampfanfälle bei Intensivpatienten, die Atracurium und andere Präparate erhalten haben. Diese Patienten hatten für gewöhnlich eine oder mehrere Prädispositionen für Krampfanfälle (z.B.: Schädeltrauma, hypoxische Encephalopathie, cerebrales Ödem, virale Encephalitis, Urämie). Ein kausaler Zusammenhang mit Laudanosin wurde nicht festgestellt.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Viele Arzneimittel beeinflussen die Wirkungsstärke und/oder die Wirkungsdauer der nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien. Unter anderem sind folgende Wechselwirkungen bekannt:
Wirkungsverstärkung:
Die neuromuskuläre Blockade wird verstärkt durch: Narkosemittel wie Enfluran, Isofluran, Halothan (siehe Abschnitt 4.2.) und Ketamin, durch andere nicht depolarisierende Muskelrelaxantien oder durch andere Arzneimittel wie Antibiotika (u.a. Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin), Antiarrhythmika (u.a: Propranolol, Kalziumkanalblocker, Lidocain, Procainamid und Chinidin), Diuretika (u.a. Furosemid und wahrscheinlich Thiazide, Mannit und Azetazolamid), Magnesium- und Lithiumsalze und Ganglienblocker (Trimetaphan, Hexamethonium).
In seltenen Fällen können bestimmte Arzneimittel eine bestehende Myasthenia gravis verschlimmern oder eine latente Myasthenia gravis manifest machen bzw. sogar alleine ein myasthenisches Syndrom induzieren. Dadurch kann sich eine erhöhte Sensitivität gegenüber nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien ergeben. Solche Wechselwirkungen sind mit verschiedenen Antibiotika, Betablockern (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroiden, Phenytoin und Lithium bekannt.
Die Gabe von Suxamethonium mit dem Ziel, die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien zu verlängern, kann zu einer verlängerten und komplexen Blockade führen, die unter Umständen mit Cholinesterasehemmern nur schwer reversibel ist.
Verminderte Wirkung:
Eine verminderte Wirkung wird nach vorangegangener chronischer Verabreichung von Phenytoin oder Carbamazepin beobachtet.
Eine Therapie mit Anticholinesterasen, wie sie gemeinhin in der Alzheimerbehandlung verwendet wird z.B. Donepezil, kann die Dauer verkürzen und Stärke der neuromuskulären Blockade von Cisatracurium vermindern.
Keine Wirkung:
Die vorherige Verabreichung von Suxamethonium hat keine Wirkung auf die Dauer der neuromuskulären Blockade nach Bolusgaben von Nimbex oder auf die erforderliche Infusionsrate.
4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Nimbex bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien sind nicht ausreichend in Bezug auf die Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.
Nimbex sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist jedoch ein Einfluss auf das gestillte Kind nicht zu erwarten, wenn die Mutter wieder mit dem Stillen beginnt, nachdem die Wirkungen der Substanz abgeklungen sind. Als Vorsichtsmaßnahme sollte das Stillen während der Behandlung unterbrochen werden, und es wird empfohlen, für fünf Halbwertszeiten von Cisatracurium, d. h. etwa 3 Stunden nach der letzten Cisatracurium-Dosis oder nach dem Ende der Cisatracurium-Infusion, auf das Stillen zu verzichten.
Fertilität
Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieser Warnhinweis ist für die Anwendung von Nimbex nicht relevant. Nimbex wird immer in Kombination mit einem Allgemein-Anästhetikum verwendet und daher müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen nach einer generellen Anästhesie beachtet werden.
4.8. Nebenwirkungen
Daten aus gesammelten internen klinischen Studien wurden verwendet, um die Häufigkeit der Nebenwirkungen von sehr häufig bis gelegentlich zu bestimmen.
Die unten angegebenen Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000)
| Daten aus klinischen Studien | |
| Herzerkrankungen | |
| Häufig | Bradykardie |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | Hypotension |
| Gelegentlich | Hautrötungen |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Gelegentlich | Bronchospasmus |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzel | lgewebes |
| Gelegentlich | Hautausschlag |
| Postmarketing Daten | |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Sehr selten | Anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock |
| Nach Verabreichung von neuromuskulären B verschiedener Schweregrade beobachtet word Bei Patienten, die Nimbex in Verbindung mit wurde sehr selten über schwere anaphylaktisc | lockern wurden anaphylaktische Reaktionen en, darunter auch anaphylaktischer Schock. einem oder mehreren Anästhetika erhielten, he Reaktionen berichtet. |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Sehr selten | Myopathie, Muskelschwäche |
| Es liegen einige Berichte über Muskelschwäche und/oder Myopathie nach einer verlängerten Anwendung von Muskelrelaxantien bei schwerkranken Patienten in der Intensivstation vor. Die meisten Patienten erhielten begleitend Corticosteroide. Diese Vorfälle wurden selten in Verbindung mit Nimbex berichtet und ein kausaler Zusammenhang konnte bis jetzt nicht nachgewiesen werden. | |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Inst. Pharmakovigilanz
Traisengasse 5
AT-1200 WIEN
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Eine verlängerte Muskellähmung mit ihren Konsequenzen ist das Hauptsymptom, das bei einer Überdosierung von Nimbex zu erwarten ist.
Behandlung
Es ist essentiell, die künstliche Beatmung und die arterielle Sauerstoffzufuhr bis zum Wiederauftreten einer adäquaten Spontanatmung aufrechtzuerhalten. Da das Bewusstsein durch Nimbex nicht beeinträchtigt wird, muss für eine vollständige Sedierung gesorgt sein. Sobald es Anzeichen für eine Spontanerholung gibt, kann diese durch die Verabreichung von Cholinesterasehemmern beschleunigt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Cisatracurium ist ein neuromuskulärer Blocker, ATC-Code M03A C11.
Wirkmechanismus
Cisatracurium ist ein mittellang wirkendes, nicht depolarisierendes peripheres Skelettmuskelrelaxans vom Benzylisochinolintyp.
Pharmakodynamische Effekte
Klinische Studien beim Menschen wiesen darauf hin, dass Nimbex nicht zu einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung führt, nicht einmal bei Dosierungen bis einschließlich 8 x ED95.
Cisatracurium bindet an die cholinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte und antagonisiert dort die Wirkung von Acetylcholin, woraus eine kompetitive Blockade der neuromuskulären Übertragung resultiert. Diese Wirkung ist mit Cholinesterasehemmern wie Neostigmin oder Edrophonium leicht reversibel.
Die ED95 (Dosis, die benötigt wird, um eine 95%ige Hemmung der Zuckbewegung des Musculus adductor pollicis bei Stimulation des Ulnarnerves hervorzurufen) für Cisatracurium wird unter Opioid-Anästhesie (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) auf 0,05 mg/kg Körpergewicht geschätzt.
Die ED95 von Cisatracurium bei Kindern unter Halothannarkose beträgt 0,04 mg/kg Körpergewicht.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Biotransformation/Elimination
Bei physiologischem pH-Wert und Körpertemperatur wird Cisatracurium im Körper durch Hofmann-Eliminierung (ein chemischer Reaktionsmechanismus) zu Laudanosin und dem monoquaternären Acrylatmetaboliten abgebaut. Das monoquaternäre Acrylat wird durch unspezifische Plasmaesterasen zum monoquaternären Alkohol hydrolisiert. Die Elimination von Cisatracurium ist weitgehend organunabhängig, aber die Leber und die Nieren sind die primären Eliminationswege für die Ausscheidung der entstehenden Metaboliten.
Die Metaboliten von Cisatracurium besitzen keine neuromuskulär blockierende Aktivität.
Die nicht kompartimentäre Pharmakokinetik von Cisatracurium war im untersuchten Bereich (0,1 mg/kg bis 0,2 mg/kg, d.h. 2 bis 4 x ED95) dosisunabhängig.
Populationspharmakokinetische Modelle bestätigten diese Ergebnisse und weiteten sie bis 0,4 mg/kg (8 x ED95) aus. In der folgenden Tabelle sind die pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung von Nimbex-Dosen von 0,1 mg/kg und 0,2 mg/kg an gesunde, erwachsene chirurgische Patienten zusammengefasst.
| Parameter | Bereich der Mittelwerte |
| Clearance | 4,7 bis 5,7 ml/min/kg |
| Verteilungsvolumen im steady state | 121 bis 161 ml/kg |
| Eliminationshalbwertszeit | 22 bis 29 min |
Es gibt keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede bei Verabreichung von Cisatracurium an ältere und junge Patienten. Auch das Erholungsprofil ist gleich.
Auch bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen im Endstadium zeigt die Pharmakokinetik von Cisatracurium keine klinisch relevanten Unterschiede im Vergleich zu gesunden erwachsenen Patienten. Die Erholungsprofile sind ebenfalls unverändert.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cisatracurium nach einer Nimbex Infusion entsprechen denen nach Verabreichung einer einzelnen Bolusinjektion. Das Erholungsprofil bei der Gabe von Nimbex als Infusion ist von der Dauer der Infusion unabhängig und entspricht dem nach Gabe einzelner Bolusinjektionen.
Wenn man Cisatracurium Intensivpflegepatienten als länger dauernde Infusion verabreicht, entspricht die Pharmakokinetik der, die man bei Gabe als Infusion oder Bolusinjektion an gesunde erwachsene chirurgische Patienten erhält. Das Erholungsprofil nach Nimbex Infusionen ist auch bei Intensivpflegepatienten unabhängig von der Infusionsdauer.
Die Konzentrationen an Metaboliten sind bei Intensivpatienten mit abnormer renaler und/oder hepatischer Funktion (siehe Abschnitt 4.4.) erhöht. Diese Metaboliten tragen nicht zur neuromuskulären Blockade bei.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Aussagekräftige Studien zur akuten Toxizität mit Cisatracurium konnten nicht durchgeführt werden. Bezüglich der Toxizitätssymptome siehe Abschnitt 4.9.
Studien mit wiederholter Verabreichung über 3 Wochen bei Hunden und Affen zeigte keine substanzspezifischen toxischen Symptome.
Cisatracurium war in einem mikrobiellen in vitro Mutagenitäts-Test bei Konzentrationen bis zu 5000 pg/Versuchsplatte nicht mutagen.
Bei einem zytogenetischen in vivo -Test bei Ratten wurden nach s.c. Verabreichung von Dosen bis zu 4 mg/kg keine signifikanten chromosomalen Abnormalitäten beobachtet.
Cisatracurium war in Konzentrationen von 40 pg/ml und mehr in einem in vitro -Mutagenitätstest mit Mauslymphomzellen mutagen.
Ein einzelnes positives Ergebnis von Mutagenitätsstudien bei einem Arzneistoff, der nicht häufig und/oder nur kurzfristig verabreicht wird, ist wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.
Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Das Ergebnis eines Versuches zur intra-arteriellen Applikation bei Kaninchen ergab, dass Nimbex-Injektionslösung gut vertragen wird. Es wurden keine mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Veränderungen beobachtet.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Benzolsulfonsäurelösung (32 % m/v), Wasser für Injektionszwecke.
6.2. Inkompatibilitäten
Cisatracuriumbesilat ist in laktathältiger Ringer‘scher Lösung mit und ohne 5%igem Dextrosezusatz weniger lange stabil als in den unter „Hinweise für die Handhabung“ angeführten Lösungen.
Daher wird davon abgeraten, laktathältige Ringer‘sche Lösung (mit oder ohne 5%igem Dextrosezusatz) als Infusionslösungen zur Bereitung der verdünnten Nimbex-Infusionslösung zu verwenden.
Nimbex ist nur in sauren Lösungen stabil. Es darf daher mit alkalischen Lösungen (wie z.B. Natriumthiopental) nicht in derselben Spritze gemischt oder gleichzeitig durch dieselbe Nadel verabreicht werden. Nimbex ist mit Ketorolactrometamol oder Propofol in Form einer injizierbaren Emulsion inkompatibel.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
Haltbarkeit vor der Verdünnung: 2 Jahre.
Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 5°C und 25°C nachgewiesen (siehe Abschnitt 6.6).
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die in-use Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung beim Anwender. Die verdünnte
Lösung sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8°C aufbewahrt werden, außer die Verdünnung wurde unter kontrolliert und bestätigten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für die Lagerung des verdünnten Produktes siehe Abschnitt 6.3.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Nimbex 2 mg/ml -Injektions-/Infusionslösung ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
Glasampullen zu 2,5 ml, 5 ml oder 10 ml in Kartons zu jeweils 5 Stück sowie in
Glasampullen zu 25 ml in Kartons zu 2 Stück.
Die Ampullen bestehen aus klarem Neutralglas (Typ I).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dieses Produkt dient nur zum Einmalgebrauch. Nur klare und fast farblose bis leicht gelblich/grünlichgelb gefärbte Lösungen verwenden!
Das Produkt sollte optisch vor der Anwendung überprüft werden. Wenn es sich im Aussehen verändert hat oder der Behälter beschädigt ist, muss das Produkt verworfen werden.
Verdünnungen von Nimbex in Konzentrationen zwischen 0,1 mg/ml und 2 mg/ml sind in den folgenden Infusionslösungen in Polyvinylchlorid- oder Polypropylenbehältnissen mindestens 24 Stunden zwischen 5 °C und 25 °C physikalisch und chemisch stabil:
Physiologische Natriumchloridinfusionslösung (0,9 % m/v), Glucoseinfusionslösung (5% m/v),
Natriumchloridinfusionslösung (0,18 % m/v) mit Glucose (4 % m/v),
Natriumchloridinfusionslösung (0,45 % m/v) mit Glucose (2,5 % m/v),
Da das Produkt jedoch keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, soll die Verdünnung unmittelbar vor dem Gebrauch erfolgen bzw. die verdünnten Lösungen nicht länger als im Abschnitt 6.3. beschrieben aufbewahrt werden.
Nimbex erwies sich mit den folgenden üblicherweise bei Operationen angewandten Arzneimitteln als kompatibel, wenn es unter Bedingungen gemischt wurde, die eine Verabreichung über einen Y-förmigen Zugang in eine laufende intravenöse Infusion simulierten: Alfentanilhydrochlorid, Droperidol, Fentanylcitrat, Midazolamhydrochlorid und Sufentanilcitrat. Werden andere Arzneimittel durch dieselbe Verweilnadel- oder Kanüle wie Nimbex verabreicht, wird empfohlen, dass nach Verabreichung, jedes Arzneimittels mit einer adäquaten Menge einer geeigneten Infusionslösung ausgespült wird, z. B. Natriumchloridinfusionslösung, (0,9% m/v).
Wenn Nimbex in eine kleine Vene injiziert wird, sollte es, wie bei anderen intravenös verabreichten Arzneimitteln, mit einer geeigneten Infusionslösung durch die Vene gespült werden, z.B. Natriumchloridinfusionslösung (0,9% m/v).
Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Hinweise zum Aufbrechen der Ampulle:
Diese Ampullen sind so genannte OPC (One Point Cut)-Ampullen und sollen wie folgt geöffnet werden:
Halten Sie den unteren Teil der Ampulle mit einer Hand (siehe Abbildung 1.)
Umfassen Sie mit den Fingern der anderen Hand die Ampulle am oberen Ende, so dass sich der Daumen am Farbpunkt befindet (siehe Abbildung 2). Durch kurzen, kräftigen Druck des Daumens (siehe Abbildung 2) kann nun der obere Teil der Ampulle abgebrochen werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland
Tel: +43 (0) 1928 4015
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–21326
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:19.Februar.1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06.August.2010
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2021
Mehr Informationen über das Medikament Nimbex 2 mg/ml - Injektions-/Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-21326
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Aspen Pharma Trading Limited, Lake Drive, Citywest Business Campus 3016, 24 Dublin, Irland