Neuralgin Schmerztabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neuralgin Schmerztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 250 mg Acetylsalicylsäure, 200 mg Paracetamol und 50 mg Coffein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde, biplane Tablette

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Für Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren bei Schmerzzuständen wie z. B. Kopfschmerzen (auch infolge von Föhn und Wetterwechsel), Migräne, Menstruationsbeschwerden, Nervenschmerzen, rheumatischen Beschwerden, Zahnschmerzen. Fieber- und Schmerzzustände bei Erkältungskrankheiten und Grippe.

Angaben für Kinder und Jugendliche siehe Abschnitte 4.3 „Gegenanzeigen“ und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren:

Einzeldosis: 1 bis maximal 2 Tabletten.

Bei Bedarf kann die Anwendung im Abstand von 4 bis 8 Stunden bis zu einer Maximaldosis von 3-mal täglich 2 Tabletten (entsprechend 1500 mg Acetylsalicylsäure, 1200 mg Paracetamol und 300 mg Coffein) wiederholt werden.

Mögliche unerwünschte Wirkungen können dadurch minimiert werden, dass die kleinste noch wirksame Dosis für die kürzeste notwendige Dauer verabreicht wird.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Personen (ab 65 Jahren):

Bei älteren Personen ist wegen eventueller Begleiterkrankungen bzw. Untergewicht besondere Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.3 „Gegenanzeigen“ und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Insbesondere wird empfohlen, bei älteren und untergewichtigen Personen die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden.

Kinder und Jugendliche unter 14 Jahren:

Neuralgin Schmerztabletten sind bei Kindern und bei Jugendlichen unter 14 Jahren kontraindiziert.

Leberfunktionsstörungen:

Spezielle Dosierungsempfehlungen wurden nicht untersucht; es wird empfohlen, das Dosierungsintervall zu verlängern. Bei schweren Leberfunktionsstörungen sind Neuralgin Schmerztabletten kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen:

Spezielle Dosierungsempfehlungen wurden nicht untersucht; es wird empfohlen, das Dosierungsintervall zu verlängern. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen ist Neuralgin Schmerztabletten kontraindiziert.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind nach Zerfallenlassen in etwas Flüssigkeit oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen.

Dauer der Anwendung:

Neuralgin Schmerztabletten dürfen bei Schmerzen nicht länger als 3-4 Tage (maximal 10 Tage) und bei Fieber nicht länger als 3 Tage ohne ärztliche Anordnung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

4.3. Gegenanzeigen

Neuralgin Schmerztabletten dürfen nicht eingenommen werden

• bei Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Salicylate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• bei gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln (z. B. Cumarinderivate, Heparin mit Ausnahme niedrig dosierter Heparin-Therapie)
• von Patienten, die nach der Anwendung von Salicylaten oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) Symptome wie Asthma, Rhinitis, Angioödeme oder Urtikaria entwickelten
• bei bestehenden Magen- oder Duodenalulzera
• bei hämorrhagischer Diathese
• bei starken Blutungen oder Blutungsrisiko (z.B. vor chirurgischen Eingriffen – der thrombozytenaggregationshemmende Effekt ist zu beachten, siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
• bei schwerer Herzinsuffizienz
• bei schwerer Leberinsuffizienz
• bei übermäßigem bzw. chronischem Alkoholgenuss
• bei schwerer Niereninsuffizienz
• bei Methotrexat-Behandlung mit einer Dosierung von 15 mg pro Woche oder mehr
• im letzten Trimenon der Schwangerschaft
• von Jugendlichen mit Windpocken oder Grippe (Influenza) wegen des Risikos der Entwicklung eines Reye-Syndroms (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
• von Kindern und von Jugendlichen unter 14 Jahren.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein:

• Neuralgin soll nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln, die Acetylsalicylsäure oder Paracetamol enthalten, eingenommen werden.
• Wie bei anderen akuten Migränetherapien bei Patienten, bei denen nicht schon vorher eine Migräne diagnostiziert wurde und bei Migränepatienten mit untypischen Symptomen, soll vor Beginn der Behandlung sorgfältig abgeklärt werden, ob andere möglicherweise schwere neurologische Erkrankungen vorliegen.
• Patienten, die während eines Migräneanfalls über 20 % der Zeit unter Erbrechen leiden, oder die über 50 % der Zeit Bettruhe bedürfen, sollten Neuralgin nicht einnehmen.
• Falls die Migräne nach Einnahme der ersten Dosis von 2 Tabletten nicht nachlässt, sollte der Patient ärztlichen Rat einholen.
• Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten, die innerhalb der letzten 3 Monate an mehr als 10 Tagen pro Monat unter Kopfschmerz litten, nicht angewendet werden. Bei diesen Patienten könnte ein Kopfschmerz aufgrund von übermäßigem Arzneimittelgebrauch vorliegen und die Behandlung muss abgebrochen werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten eine ärztliche Beratung erhalten.
• Vorsicht ist geboten bei Patienten, bei denen die Gefahr einer Dehydrierung besteht (z.B. durch Erbrechen, Durchfall oder vor bzw. nach größeren chirurgischen Eingriffen).
• Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften kann Neuralgin die Anzeichen und Symptome einer Infektion verschleiern
• Neuralgin soll bei Patienten mit Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit) mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der in der Kombination enthaltenen Acetylsalicylsäure:

• Neuralgin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Gicht, Störungen der Nieren- oder Leberfunktion, Dehydrierung, unkontrolliertem Bluthochdruck, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel und Diabetes mellitus.
• Neuralgin kann zu erhöhter Blutungsneigung während und nach Operationen (einschließlich kleinerer chirurgischer Eingriffe wie Zahnextraktionen) führen, weil Acetylsalicylsäure die Thrombozytenaggregation inhibiert.
• Neuralgin sollte ohne ärztliche Überwachung nicht zusammen mit Antikoagulantien oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die die Thrombozytenaggregation hemmen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Blutgerinnungsstörungen sollten sorgfältig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Metrorrhagie oder Menorrhagie.
• Die Einnahme von Neuralgin muss sofort abgebrochen werden, falls Magen-Darm-Blutungen oder -geschwüre auftreten. Über das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen, -geschwüren oder -durchbrüchen, welche letal sein können, wurde im Zusammenhang mit allen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) berichtet. Sie können jederzeit während der Behandlung auftreten, mit oder ohne Warnsymptome bzw. auch ohne schwere Magen-Darm-Erkrankungen in der Vergangenheit. Generell können sie bei älteren Patienten schwerer verlaufen. Das Risiko von Magen-Darm-Blutungen kann durch die Aufnahme von Alkohol, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5).
• Neuralgin kann einen Bronchospasmus auslösen sowie Asthma verschlimmern (so genannte Analgetika-Intoleranz / Analgetika-Asthma) oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Risikofaktoren sind bestehendes Bronchialasthma, saisonale allergische Rhinitis, Nasenpolypen, chronische obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) oder chronische Infektionen der Atemwege (insbesondere, falls sie mit Symptomen eines allergischen Schnupfens verbunden sind). Dies gilt auch für Patienten, bei denen allergische Reaktionen (z.B. Hautreaktionen, Jucken, Urtikaria) auf andere Stoffe auftreten. Bei solchen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (Notfallbereitschaft).
• Acetylsalicylsäure kann Schilddrüsenfunktionstests beeinflussen aufgrund von fälschlicherweise niedrigen Konzentrationen von Levothyroxin (T₄) oder Trijodthyronin (T₃) (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des in der Kombination enthaltenen Paracetamol:

• Neuralgin soll nicht gemeinsam mit anderen Paracetamol-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden.
• Neuralgin sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder bei Alkoholabhängigkeit mit Vorsicht verwendet werden.
• Das Risiko einer Paracetamoltoxizität kann bei Patienten erhöht werden, die folgende andere Arzneimittel einnehmen: potentiell leberschädigende Arzneimittel oder Arzneimittel, die die Bildung mikrosomaler Leberenzyme auslösen (z.B. Rifampicin, Isoniazid, Chloramphenicol, Hypnotika und Antiepileptika einschließlich Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin). Bei Patienten mit früherem Alkoholmissbrauch besteht ein erhöhtes Risiko von Leberschäden (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des in der Kombination enthaltenen Coffeins:

• Neuralgin sollte bei Patienten mit Gicht, Hyperthyreose und Arrhythmien mit Vorsicht angewendet werden.
• Die Patienten sollten während der Behandlung mit Neuralgin die Einnahme coffeinhaltiger Produkte einschränken, da eine übermäßige Einnahme von Coffein Nervosität, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und fallweise einen beschleunigten Puls hervorrufen kann.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Acetylsalicylsäure

Paracetamol

Coffein

Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotential von Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird.

Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Substanzen, vorbestehender Nierenschädigung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierenschädigung disponieren, zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für eine Analgetika-Nephropathie führen.

Interaktion mit Labortests

Acetylsalicylsäure kann in höheren Dosierungen verschiedene klinisch-chemische Bestimmungsmethoden bzw. deren Ergebnisse beeinflussen.

Die Einnahme von Paracetamol kann die Bestimmung der Harnsäurewerte mittels Phosphorwolframsäure und der Blutglukosewerte mittels Glukoseoxidase-Peroxidase beeinträchtigen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Prostaglandinsynthesehemmung durch Acetylsalicylsäure kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fötale Entwicklung nachteilig beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien lassen ein erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt, von Herzmissbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der frühen Schwangerschaft annehmen. Das absolute Risiko einer kardiovaskulären Missbildung war von weniger als 1 % auf bis etwa 1,5 % erhöht. Es wird eine Erhöhung des Risikos mit der Dosis und der Therapiedauer angenommen. Studien an Tieren zeigten eine Zunahme des Fruchtverlustes vor und nach Implantation und der embryonalen/fötalen Letalität nach Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern. Darüber hinaus wurde über ein vermehrtes Auftreten verschiedener – einschließlich kardiovaskulärer – Missbildungen bei Tieren berichtet, denen während der organogenetischen Periode ein Prostaglandin¬synthesehemmer verabreicht wurde

Erstes und zweites Schwangerschaftsdrittel

Wenn nicht unbedingt notwendig, sind Neuralgin Schmerztabletten während des ersten und zweiten Trimenons nicht anzuwenden. Bei Anwendung von Neuralgin Schmerztabletten bei Frauen mit Schwangerschaftswunsch oder während des ersten und zweiten Trimenons ist die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten.

Drittes Schwangerschaftsdrittel

Während des dritten Trimenons können alle Prostaglandinsynthesehemmer folgende Auswirkungen haben:

auf den Fötus:

• toxische kardiopulmonale Wirkungen (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und pulmonaler Hypertonie)
• Nierenfunktionsstörung bis zu einer Niereninsuffizienz mit Oligohydramnie
• auf Mutter und Kind:
• am Ende der Schwangerschaft mögliche Verlängerung der Blutungszeit;
• Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung kann bereits bei sehr niedrigen Dosen auftreten.
• Verzögerung oder Verlängerung des Geburtsvorgangs durch Abschwächung der Uteruskontraktilität

Im letzten Trimenon sind Neuralgin Schmerztabletten daher kontraindiziert.

Paracetamol

Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf.

Coffein

Eine länger dauernde Einnahme von hohen Coffein-Dosen kann bei Schwangeren zu Fehl- und Frühgeburten führen.

Stillzeit

Salicylate und Paracetamol treten in die Muttermilch über. Das Risiko einer Thrombozytenaggregationshemmung beim Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Coffein tritt ebenfalls in die Muttermilch über und kann das Allgemeinbefinden und Verhalten des Säuglings beeinflussen.

Während der Anwendung von Neuralgin Schmerztabletten soll daher nicht gestillt werden.

Fertilität

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxigenase / Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Neuralgin Schmerztabletten haben keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls Nebenwirkungen auftreten, welche die Aufmerksamkeit beeinträchtigen (z.B. Schwindel oder Müdigkeit), dürfen keine Fahrzeuge gelenkt und keine gefährlichen Maschinen bzw. Werkzeuge bedient werden.

4.8. Nebenwirkungen

Zahlreiche der folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind eindeutig dosisabhängig und individuell unterschiedlich.

Aus placebokontrollierten klinischen Kopfschmerz-Studien, bei denen insgesamt 1.143 Patienten mit einer fixen Dosiskombination von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein behandelt wurden, wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Für die einzelnen Wirkstoffe von Neuralgin Schmerztabletten werden im Folgenden weitere bekannte Nebenwirkungen angeführt, die in den obengenannten Studien nicht – oder seltener als publiziert – beobachtet wurden.

Acetylsalicylsäure

Die Liste der Nebenwirkungen von Acetylsalicylsäure erstreckt sich auch auf Beobachtungen von Patienten mit rheumatischen Beschwerden, die über einen langen Zeitraum mit hohen Dosen behandelt wurden.

Acetylsalicylsäure kann Oberbauchbeschwerden, gastroduodenale Ulzera und erosive Gastritis verursachen, die zu schwerwiegenden gastrointestinalen Blutungen führen können. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen steigt bei Verabreichung höherer Dosen, obwohl sie auch bei Anwendung niedrigerer Dosen auftreten können. Bei Anwendung von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum kann es als Folge von gastrointestinalen Blutungen zur Eisenmangelanämie kommen.

MedDRA

System-

organklassen

Häufig (≥ 1/100 bis <

1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

-

MedDRA

System-

organklassen

Häufig (≥ 1/100 bis <

1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

MedDRA

System-

organklassen

Häufig (≥ 1/100 bis <

1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Paracetamol

Coffein

Die Nebenwirkungen von Coffein sind dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich. Sie hängen von der individuellen Empfindlichkeit gegenüber Coffein und vom täglichen Konsum coffeinhaltiger Getränke ab.

Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung sind Nebenwirkungen selten, jedoch kann es bei Einnahme in den Abendstunden zu Einschlafstörungen kommen. Bei zusätzlichem Coffeinkonsum (z.B. durch Getränke) sind verstärkte Nebenwirkungen durch Coffein möglich; der Coffeingehalt einer Tablette Neuralgin Schmerztabletten entspricht ungefähr einer halben Tasse Filterkaffee.

Coffein ist ein ZNS-Stimulans und kann in höherer Dosierung Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Tremor, Schwindel, Angst, Sehstörungen, Hörstörungen, gastrointestinale Beschwerden (Mundtrockenheit, verstärkter Durst, Appetitminderung, Heißhunger, Magenschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Sodbrennen) Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Tachykardie, verstärkte Diurese, Urtikaria, Myopathie und Veränderung des Kalium- und Blutzuckerspiegels verursachen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9. Überdosierung

Bei älteren Personen, Kleinkindern und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, chronischem Alkoholkonsum oder chronischer Mangelernährung sowie bei Patienten, die gleichzeitig mit enzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko einer Intoxikation einschließlich tödlichem Ausgang.

Symptome:

Die Einnahme exzessiver Dosen von Paracetamol kann Zeichen der Vergiftung mit einer Latenzzeit von 24-48 Stunden hervorrufen. Leberversagen infolge von Leberzellnekrosen und hepatisches Koma – auch mit tödlichem Ausgang – können auftreten. Unabhängig davon sind auch Nierenschäden als Folge von Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.

Die Symptome einer Paracetamol-Vergiftung entwickeln sich in mehreren Phasen. Anfangs (1. Tag) treten Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbrüche, Somnolenz und ein generelles Krankheitsgefühl auf. Nach vorübergehender subjektiver Besserung kann es in der zweiten

Phase (am 3. oder 4. Tag) zu einer beträchtlichen Erhöhung der Transaminase-Werte, Gelbfärbung der Haut, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie und dem Übergang ins hepatische Koma kommen.

Die Symptome einer akuten Acetylsalicylsäure-Vergiftung sind Hyperventilation, Tinnitus, Übelkeit, Erbrechen, Seh- und Hörstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel und Verwirrungszustände. In Fällen schwerer Vergiftung sind Delirium, Tremor, Konvulsionen, Atemnot, Schweißausbrüche, Blutungen, Dehydratation, Störungen des Säure-Base-Haushaltes und der Elektrolytbalance im Plasma, Temperaturerhöhung und Koma beobachtet worden.

Frühe Anzeichen einer Coffein-Vergiftung sind üblicherweise Tremor und Unruhe. Diese werden gefolgt von Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Verwirrung und Sehstörungen. Bei ernsten Vergiftungen können Delirium, Krampfanfälle, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypokaliämie und Hyperglykämie auftreten.

Therapie:

Die Behandlung sollte mit allgemeinen Maßnahmen begonnen werden (z. B. Aktivkohle, Magenspülung). Eine forcierte Diurese sollte nicht durchgeführt werden, da es dadurch zu keiner Erhöhung der Salicylat-Ausscheidung kommt und Lungenödeme verursacht werden können. Infusionen mit Natriumhydrogencarbonat und Kaliumchlorid können verabreicht werden.

Die zytotoxischen Metaboliten von Paracetamol können durch Gabe von Sulfhydril-Donatoren wie Acetylcystein gebunden werden:

• p.o.: initial 150 mg/kg, dann 4-stündlich 70 mg/kg bis zu 68 Stunden
• i.v.: initial 150 mg/kg in 200 ml 5%iger Glukose über 15 Minuten, danach 50 mg/kg in 500 ml 5%iger Glukose über 4 Stunden, anschließend 100 mg/kg in 1.000 ml 5%iger Glukose über 16 Stunden (insgesamt 300 mg/kg in 20 Stunden)
• bei gleichzeitiger oraler Gabe von Aktivkohle (Mischintoxikationen) sollte Acetylcystein parenteral verabreicht werden; ist dies nicht möglich, empfiehlt es sich, die orale Initialdosis um ca. 50 % zu steigern.

Es wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Paracetamol und die Leberfunktion regelmäßig zu kontrollieren.

Die Plasmakonzentrationen von Acetylsalicylsäure wie auch von Paracetamol können durch Dialyse verringert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Analgetika und Antipyretika

ATC- Code: N02BE51, N02BA51

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure wirkt analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch. Diese Eigenschaften beruhen hauptsächlich auf der Hemmung der Prostaglandinsynthese. Acetylsalicylsäure lindert den Schmerz vorwiegend peripher. Der antipyretische Effekt der Acetylsalicylsäure wird durch ihre Wirkung auf das temperaturregulierende Zentrum im Gehirn vermittelt. Acetylsalicylsäure hat darüber hinaus einen hemmenden Effekt auf die Cyclooxygenase der Thrombozyten, woraus eine Hemmung der Plättchenaggregation resultiert.

Paracetamol

Paracetamol weist einen ausgeprägten zentralanalgetischen Effekt sowie einen direkten antipyretischen Effekt auf.

Coffein

Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeutischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.

Kombination

Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen einander ergänzende Eigenschaften mit analgetischer Wirkung. Die Zugabe von Coffein verstärkt die analgetische Wirkung der Kombination von Acetylsalicylsäure und Paracetamol signifikant.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Acetylsalicylsäure

Resorption

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von nichtionisierter Acetylsalicylsäure im Gastrointestinaltrakt. Ein Teil der Acetylsalicylsäure wird in der Darmwand zu Salicylaten hydrolysiert, während der ersten 20 Minuten nach oraler Gabe ist sie jedoch die überwiegende Arzneimittelform im Plasma.

Verteilung

Acetylsalicylsäure und Salicylate werden an Plasmaproteine gebunden und weit verteilt, sie treten in Muttermilch und Plazenta über. Die Plasmakonzentration von Acetylsalicylsäure nimmt mit dem Anstieg der Plasmakonzentration der Salicylate rasch ab. Die Plasmahalbwertszeit von Acetylsalicylsäure beträgt ca. 15 Minuten; die der Salicylate in niedriger Dosierung 2-3 Stunden.

Biotransformation

Salicylate unterliegen einem hepatischen Metabolismus. Zu den Metaboliten zählen Salicylursäure, ein phenolisches und ein acylisches Glucuronid, Gentisinsäure und Gentisursäure.

Elimination

Die Bildung der Hauptmetaboliten folgt einer Michaelis-Menten-Kinetik, was zu rascher Sättigung führt. Daher steigt die Salicylat-Plasmakonzentration im Steady-State disproportional mit der Dosis an. Nach einer Acetylsalicylsäure-Dosis von 250 mg beträgt die Plasmahalbwertszeit 2,8 Stunden; bei einer Dosis von 1 g erhöht sich die Halbwertszeit auf 5 Stunden, bei einer Dosis von 2 g auf 9 Stunden. Bei hohen Acetylsalicylsäure-Dosen werden Maximalwerte der Halbwertszeit von 15-30 Stunden beobachtet.

Ein Teil der Salicylate wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden, der auf diesem Weg ausgeschiedene Anteil nimmt mit steigender Dosis zu und ist auch vom pH-Wert des Urins abhängig. In alkalischem Harn werden ungefähr 30 % der Dosis ausgeschieden, gegenüber 2 % in saurem Harn.

Paracetamol

Resorption

Nach oraler Gabe wird Paracetamol rasch und nahezu vollständig aus dem Dünndarm resorbiert, die maximale Plasmakonzentration tritt nach 30-120 Minuten ein. Die absolute Bioverfügbarkeit von Paracetamol liegt bei 65-89 % und weist damit auf einen First-Pass-Effekt von ca. 20-40 % hin. Nüchterneinnahme beschleunigt die Absorption, hat aber keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Verteilung

Paracetamol wird rasch und gleichmäßig in alle Gewebe verteilt und überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Die Plasmaproteinbindung ist gering (< 5 %).

Biotransformation

Paracetamol wird umfassend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich zu inaktiven Glucuroniden (ca. 60 %) und Sulfaten (ca. 35 %). Weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Ein intermediäres N-Hydroxyl-Derivat ist als Metabolit für die Toxizität von Paracetamol bei Überdosierung oder chronischer Einnahme verantwortlich.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 90-180 Minuten bei therapeutischer Dosierung. Die inaktiven Glucuronide und Sulfate werden binnen 24 Stunden vollständig im Urin ausgeschieden. Die Gesamtclearance beträgt ca. 350 ml/min.

Spezielle Patientengruppen

Bei Kindern und Jugendlichen erfolgt die Metabolisierung vorwiegend als Sulfat, die Plasmahalbwertszeit ist verlängert. Eine Verlängerung der Plasmahalbwertszeit wird auch bei chronischen Lebererkrankungen beobachtet.

Coffein

Resorption

Coffein wird mit einer Absorptionshalbwertszeit von ca. 10 Minuten rasch und vollständig resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden nach 30-40 Minuten erreicht.

Verteilung

Coffein verteilt sich in den meisten Geweben, überwindet die Blut-Hirn-Schranke und geht in Muttermilch und Plazenta über. Die Proteinbindung ist relativ gering (30-40 %).

Biotransformation und Elimination

Coffein und seine Metaboliten (Xanthin und Harnsäurederivate) werden vorwiegend renal ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden), die Halbwertszeit ist vergleichsweise variabel und beträgt 3-10 Stunden.

Kombination

In der Kombination ist der Anteil jeder einzelnen Komponente gering, es werden daher keine Sättigungseffekte im Eliminationsprozess beobachtet, die zu verlängerten Halbwertszeiten oder gesteigerter Toxizität führen könnten. Alle Komponenten werden rasch absorbiert und zeigen mit den Monosubstanzen vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften. Wechselwirkungen der Wirkstoffe untereinander wurden nicht beobachtet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen, die eine ausreichende Beurteilung eines von den Risiken der Einzelsubstanzen abweichenden Potenzials mutagener, kanzerogener, teratogener und embryotoxischer Wirkungen der fixen Kombination ermöglichen, liegen nicht vor.

Akute Toxizität

Eine akute Vergiftung mit tödlichem Ausgang kann beim erwachsenen Menschen ab einer einmaligen Dosis von 10 g, bei Kindern von 3 g Acetylsalicylsäure eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Versagen der Atemfunktion ein (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).

Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plasmakonzentrationen von 200 –

300 µg/ml nach 4 h, 100 - 150 µg/ml nach 8 h, 50 - 80 µg/ml nach 12 h und 30 - 45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Leberschäden auslösen.

Vergiftungssymptome können ab 1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird.

Die akute Toxizität der Kombination der Einzelsubstanzen wurde im Tierexperiment überprüft.

Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Degenerationen des Leber- und Nieren¬parenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s.o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organ¬veränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden. Fälle reversibler, chronischer, aggressiver Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 g und 2,9 g und einer Anwendungsdauer von einem Jahr beschrieben. Orale Tagesdosen mit deutlich leberschädigender Wirkung liegen bei Nichtalkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxikationssymptome bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können.

Acetylsalicylsäure und der Metabolit Salicylsäure wirken aufgrund ihres Wirkungs¬mechanismus auch lokal gewebsschädigend und schleimhautreizend. Schon bei therapeutischer Dosierung können Ulzera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt entstehen. Bei chronischer Anwendung kann es daher zur Anämie (Eisenmangelanämie) kommen. Liegen Ulzera im Magen-Darm-Trakt vor, besteht wegen der durch Acetylsalicylsäure verringerten Gerinnungsfähigkeit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blutungen. Außer diesen unerwünschten Wirkungen zeigten sich in Tierstudien nach akutem und chronischem Einsatz von Acetylsalicylsäure in hohen Dosen Nierenschäden.

Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen therapeutisch nicht relevanten Dosen Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor.

Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestinalen Reizwirkung der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen Untersuchungen mit der Kombination von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhöhung des Risikos der Hepatotoxizität der Kombination aufzeigen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperimenten, dass das hepatotoxische Potenzial von Paracetamol durch Kombination mit ASS abgeschwächt wird. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann z. Zt. nicht abgeklärt werden.

In einer 6-Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicylsäure-Paracetamol-Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxischen Effekte auf. Ob ein erhöhtes Risiko der Ausbildung einer Analgetika¬nephropathie besteht, ist bisher nicht untersucht.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich.

Coffein besitzt, wie andere Methyl¬xanthine auch, in vitro ein chromosomenbrechendes Potenzial. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deutet darauf hin, dass in vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind.

Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein.

Langzeituntersuchungen mit der Kombination der drei Stoffe wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta.

Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.

Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implanta¬tionsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nach¬kommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden.

Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

Zu Erfahrungen am Menschen und bei der Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6: „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“.

Paracetamol

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Aluminiumoxid,

Mikrokristalline Cellulose,

Maisstärke,

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Hydriertes Rizinusöl.

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/ Aluminium-Blisterpackung mit 20 und 40 Tabletten, jeweils in 5er Blisterstreifen.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Pfleger Arzneimittel GmbH

D-96045 Bamberg

Telefon: +49 (0) 951 6043-0

Telefax: +49 (0)951 6043-29

E-Mail: info@dr-pfleger.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 1-30032

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Feber 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Feber 2016

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2019

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezeptfrei mit W2 und W10. Apothekenpflichtig.