Fachinformation - Navoban 5 mg - Ampullen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Navoban 5 mg – Ampullen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Ampulle zu 5 ml enthält: 5,64 mg Tropisetron-Hydrochlorid,
entspricht 5 mg Tropisetronbase in gepufferter wässriger Lösung
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23mg) pro Ampulle, d.h. es ist praktisch „natriumfrei”.
3. DARREICHUNGSFORM
Lösung zur Injektion, Infusion und oralen Administration
Klare, farblose bis leicht braun-gelbliche Lösung.
Der pH-Wert liegt im Bereich von 4,6 – 5.2.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1. Anwendungsgebiete
Verhütung von Emesis und Nausea, bedingt durch zytotoxische Chemotherapie.
4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zur Infusion (Infusionsdauer: 15 min, 1 Ampulle verdünnt in 100 ml einer der üblichen Infusionslösungen wie isotone Kochsalzlösung, Ringerlösung, 5%-ige Glucose oder 5%-ige Lävulose, siehe 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung”) oder zur langsamen i.v. Injektion (nicht weniger als 30 Sekunden).
Navoban kann auch als Trinklösung unmittelbar nach dem Lösen der geeigneten Menge (siehe Abschnitt „Anwendung bei Kindern”) in Orangensaft oder Cola verabreicht werden. Die Einnahme soll am Morgen 1 Stunde vor dem Frühstück erfolgen.
Zur oralen Einnahme einer täglichen Dosis von 5 mg Tropisetron kann auch 1 Hartkapsel Navoban 5 mg geschluckt werden.
Bei Erwachsenen soll Navoban 6 Tage lang während und nach einer Chemotherapie in einer einmaligen Tagesdosis von 5 mg verabreicht werden. Die erste Verabreichung erfolgt i.v. am ersten Tag, kurz vor Beginn der Chemotherapie, als Infusion oder als langsame i.v. Injektion. Vom 2. bis 6. Tag wird Navoban p.o. verabreicht.
Wenn Tropisetron allein eine ungenügende antiemetische Wirkung hat, kann seine therapeutische Wirkung mit Dexamethason gesteigert werden.
Anwendung bei Kindern :
Die empfohlene Tagesdosis für Kinder über 2 Jahren beträgt 0,2 mg/kg Körpergewicht bis zu einer maximalen Tagesdosis von 5 mg. Bei Kindern soll Navoban am ersten Tag unmittelbar kurz vor Chemotherapie i.v. entweder als Infusion oder als langsame i.v. Injektion verabreicht werden, vom 2. bis zum 6. Tag als Trinklösung.
Navoban 5 mg – Ampullen werden für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränktem Spartein/Debrisoquin Metabolismus : Bei Patienten, die dieser Gruppe angehören (rund 8 % der kaukasischen Bevölkerung), ist die Eliminationshalbwertzeit von Tropisetron verlängert (4-5 mal länger als bei Patienten mit normalem Metabolismus). Jedoch wurden bei gesunden Probanden mit eingeschränktem Metabolismus bei Dosen bis zu 40 mg, 2 x täglich und über einen Zeitraum von 7 Tagen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Daher muss bei dieser Patientengruppe bei der üblichen Therapiedauer von bis zu 6 Tagen die empfohlene Dosis von 5 mg nicht reduziert werden.
Anwendung bei älteren Patienten :
Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten andere Dosierungen notwendig oder andere Nebenwirkungen zu erwarten sind, als bei jüngeren Patienten.
Anwendung bei Patienten mit Hypertonie :
Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie soll die empfohlene Dosis von 5 mg Navoban nicht überschritten werden, da sonst eine weitere Erhöhung des Blutdrucks eintreten kann.
Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber-oder Nierenfunktion : Bei Patienten mit akuter Hepatitis oder Fettleber war die Pharmakokinetik von Tropisetron nicht verändert.
Obwohl bei Patienten mit Leberzirrhose oder verminderter Nierenfunktion die Plasmaspiegel von Tropisetron um bis zu 50 % höher sein können, als bei gesunden Probanden, ist für eine sechstägige Behandlung mit
5 mg Navoban pro Tag Patienten keine Dosisreduktion erforderlich.
4.3. Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Tropisetron, andere 5-HT3-Rezeptorantagonisten, oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates (siehe Abschnitt 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile).
Navoban darf nicht an schwangere Frauen verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anwendung bei Patienten mit Herzstörungen :
Aufgrund der geringen Erfahrung ist bei Patienten mit kardialen Rhythmus- oder Überleitungsstörungen oder bei Patienten mit antiarrhythmischer oder ß-Blocker-Therapie bei der Gabe von Navoban zusammen mit Anästhetika Vorsicht geboten.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol Natrium (23mg) pro Ampulle, d.h. es ist praktisch natriumfrei.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gleichzeitige Verabreichung von Navoban mit Rifampicin oder anderen Enzyminduktoren (z.B. Phenobarbital) führt zu niedrigeren Plasmaspiegeln von Tropisetron. Daher kann es in solchen Fällen notwendig sein, die Dosis bei Patienten mit normalem Stoffwechsel (jedoch nicht bei Patienten mit langsamem Stoffwechsel) zu erhöhen. Der Einfluss von Cytochrom P450-Enzyminhibitoren wie Cimetidin auf den Plasmaspiegel vonTropisetron ist vernachlässigbar und verlangt keine Dosisanpassung.
Es wurden keine Interaktionsstudien von Tropisetron mit Anästhetika durchgeführt.
Verlängerungen des QTc Intervalls wurden bei einigen wenigen Patienten beobachtet, bei denen Navoban zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wurde, für die bekannt ist, dass sie diesen Effekt haben. In Studien, in denen Navoban alleine in therapeutischen Dosen gegeben wurde, wurde keine QTc Verlängerung
berichtet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Navoban mit Arzneimitteln, die wahrscheinlich das QTc Intervall verlängern, Vorsicht geboten.
Eine gleichzeitige Einnahme von Alkohol mit Navoban soll vermieden werden.
4.6. Schwangerschaft und Stillzei
t
Es liegen keine Studien für die Anwendung von Navoban bei Schwangeren vor, daher darf Navoban bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.
Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit”).
Bei der Ratte wurde nach Verabreichung von radiomarkiertem Tropisetron Radioaktivität in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Tropisetron in die menschliche Muttermilch übergeht, daher wird Patientinnen während einer Navobantherapie vom Stillen abgeraten.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Über die Wirkung von Navoban auf die Fahrtüchtigkeit liegen keine Daten vor, das Auftreten von Schwindel und Müdigkeit als Nebenwirkung sollte jedoch in Betracht gezogen werden.
4.8. Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen in der empfohlenen Dosierung sind vorübergehend. Am häufigsten wird über Kopfschmerzen und Obstipation und seltener über Schwindel, Müdigkeit oder über gastrointestinale Störungen in Form von Bauchschmerzen und Diarrhöe berichtet. Bei Patienten mit schlechter Metabolisierung ist es wahrscheinlicher, dass Kopfschmerzen und Verstopfung auftreten, als bei Patienten mit ausgeprägter Metabolisierung.
Wie bei anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen („Typ-1-Reaktionen”) mit einem oder mehreren der folgenden Symptome beobachtet : Flush und/oder generalisierte Urtikaria, pektanginöse Beschwerden, Dyspnoe, und Hypotonie.
Die folgenden, in Tabelle 1 angeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Tropisetron beschrieben.
Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) werden nach ihrer Häufigkeit angeführt, beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen. Es werden dabei folgende Häufigkeitsangaben verwendet : sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10000).
Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich : Überempfindlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig : Kopfschmerzen
Häufig : Schwindel
Gelegentlich : Synkope
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich : Hypotonie, Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig : Obstipation
Häufig : Diarrhoe, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes :
Gelegentlich : Generalisierte Urtikaria
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig : Müdigkeit
Gelegentlich : Beklemmungsgefühl in der Brust
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit der Anwendung von Navoban nach der Marktzulassung berichtet. Da diese Meldungen von einer Patientenpopulation mit ungewisser Größe stammen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu bestimmen. Die folgenden Überempfindlichkeitsreaktionen wurden beschrieben : Ausschlag, Erythema und anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock. In sehr seltenen Fällen wurde über Kollaps, oder Herz-Kreislauf-Stillstand und Bronchospasmus berichtet.
4.9. Überdosierung
Symptome: Nach wiederholter Gabe hoher Dosen wurden optische Halluzinationen, bei Patienten mit bestehender Hypertonie ein weiterer Anstieg des Blutdrucks und eine Verminderung der Krampfschwelle beobachtet.
Behandlung: Die Behandlung erfolgt symptomatisch mit Überwachung der Vitalfunktionen und Beobachtung des Patienten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: 5-HT3-Rezeptorantagonist, ATC – Code: A04A A03
Tropisetron ist ein hochpotenter und selektiv kompetitiver Antagonist am 5-HT3-Rezeptor, einer Untergruppe von Serotoninrezeptoren, die an peripheren Neuronen und im ZNS lokalisiert sind. Operationen und bestimmte Substanzen, wie einige Chemotherapeutika, stimulieren die Serotoninfreisetzung (5-HT) aus enterochromaffinen Zellen der gastrointestinalen Mukosa und lösen dadurch den Brechreflex und das damit begleitende Gefühl von Übelkeit aus. Tropisetron blockiert in der Reflexbahn selektiv die Erregung von präsynaptischen 5-HT3-Rezeptoren an peripheren Neuronen und dürfte auch direkt im ZNS an 5-HT3-Rezeptoren wirken, die in der Area postrema an der Übertragung vagaler afferenter Impulse beteiligt sind. Diese Wirkungen werden für den der antiemetischen Wirkung von Tropisetron zugrundeliegenden Mechanismus gehalten. Die Wirkungsdauer von Tropisetron beträgt 24 Stunden.
Navoban verhindert Ûbelkeit und Erbrechen im Rahmen einer Chemotherapie bei Malignomen, ohne extrapyramidale Nebenwirkungen zu verursachen.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Tropisetron wird zu 71 % unspezifisch an Plasmaproteine (insbesondere α1 – Glykoproteine) gebunden. Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen beträgt 400 – 600 L, bei Kindern im Alter von 3-6 Jahren beträgt es etwa 145 L und bei Kindern im Alter von 7 – 15 Jahren etwa 265 L.
Metabolismus von Tropisetron: Hydroxylierung in Position 5, 6 und 7 des Indolringes, gefolgt von einer Konjugation zum Glucuronid oder Sulfat und Ausscheidung über den Urin oder die Galle
(Verhältnis Urin/Fäces 5:1).
Die Metaboliten haben eine stark reduzierte Bindungsaffinität zu 5-HT3-Rezeptoren und tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung der Substanz bei.
Der Metabolismus von Tropisetron folgt dem genetisch determinierten Spartein/Debrisoquin Polymorphismus. Ungefähr 8 % der kaukasischen Bevölkerung weisen einen eingeschränkten Abbau von Spartein und Debrisoquin auf.
Die Eliminationshalbwertszeit (ß-Phase) beträgt bei normal Metabolisierenden ungefähr 8 Stunden, bei eingeschränkter Metabolisierung kann diese Phase auf bis zu 45 Stunden ausgedehnt sein.
Die totale Clearance von Tropisetron beträgt ungefähr 1 L/min, wobei die renale Clearance ca. 10 % ausmacht. Bei Patienten mit eingeschränktem Metabolismus ist die totale Clearance auf 0,1 – 0,2 L/min reduziert, während die renale Clearance unverändert bleibt. Diese Reduktion der nichtrenalen Clearance führt zu einer 4 – 5 mal längeren Eliminationshalbwertszeit und zu 5 – 7 fach höheren AUC-Werten. Cmax und das Verteilungsvolumen sind, gleich wie bei Personen mit normalem Metabolismus, nicht unterschiedlich. Personen mit eingeschränktem Metabolismus scheiden im Urin einen höheren Anteil an unverändertem Tropisetron aus, als solche mit normalem Metabolismus.
Während wiederholter Verabreichung von Navoban kann eine Sättigung des an der Metabolisierung von Tropisetron beteiligtem Leberenzymsystems auftreten und zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasmaspiegel führen. Diese Akkumulation ist erst ab Dosen von 10 mg bei 2 x täglicher Gabe pharmakokinetisch von Bedeutung. Allerdings bleibt die Verabreichung derart hoher Dosen sogar bei Personen mit eingeschränktem Metabolismus durchaus im Rahmen der verträglichen Dosisbereiche. Bei der empfohlenen Dosis wird deshalb die Kumulation der Substanz nicht für klinisch relevant gehalten.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei weiblichen Ratten zeigte sich die Toxizität von Topisetron bei Dosen von ≥ 15 mg/kg in Form einer verminderten Trächtigkeitsrate und Auswirkungen auf die Gestationsdauer. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wude bei Dosen, die zu einer Toxizität bei den Muttertieren führten, Embryotoxizität beobachtet. Es gab keine Anzeichen für teratogene Effekte. Eine beeinträchtigte peri- und postnatale Entwicklung wurde bei Jungtieren von Ratten beobachtet, die mit hohen Dosen (≥ 15mg/kg) behandelt wurden.
In einer Reihe von in vitro und in vivo Untersuchungen zeigte Tropisetron keine mutagene Aktivität. In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurde lediglich bei männlichen Ratten in hohen Dosen von
30 mg/kg/Tag eine ansteigende Inzidenz von Leberzelladenomen beobachtet. Weitere Studien bestätigten, dass dieses Ergebnis spezies-und geschlechtsspezifisch ist. Wie andere 5-HT3 Antagonisten blockierte Tropisetron in Tierversuchen bei geringfügig höheren Dosen, als die therapeutisch empfohlenen, die Kalium-Kanäle im Herzen. Die Natrium-Kanäle waren erst bei höheren Dosen betroffen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Essigsäure konz., Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid, Wasser zur Injektion.
6.2. Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung” genannten Infusionsflüssigkeiten mit keinen anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Navoban-Ampullen dürfen nicht mit denselben Infusionsbestecken bzw. –spritzen verabreicht werden, die für andere Arzneimittel verwendet wurden.
Navoban-Ampullen dürfen nicht mit anderen Arzneimitteln für eine nachfolgende Infusion gemischt werden.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
Das Ablaufdatum befindet sich auf der Außenverpackung und auf der Ampulle.
Die verdünnte Lösung ist chemisch und physikalisch mindestens 24 Stunden haltbar. Jedoch sollte das Produkt aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Unter Berücksichtigung des Risikos einer mikrobiologischen Kontamination während der Zubereitung der Infusion, sollte die Lösung innerhalb von
8 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden. Eine etwaige Aufbewahrung sollte bei 2-8°C erfolgen.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Außenverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Navoban-Ampullen bestehen aus farblosem Glas (Typ I) mit 2 blauen Ringen. Navoban 5 mg – Ampullen sind zu 1 x 5 ml und 10 x 5 ml abgepackt.
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Navoban-Ampullen beinhalten eine 5 mg/5 ml wässrige Lösung. Die Ampullen-Lösung ist mit folgenden Injektionslösungen kompatibel (1 mg Tropisetron verdünnt in 20 ml) : Glukose 5 % , Mannit 10 % , Ringerlösung, Natriumchlorid 0,9 %, Kaliumchlorid 0,3 % und Lävulose 5 %. Die Lösung ist ebenso mit den üblichen Verpackungen (Glas, PVC) und ihren dazugehörigen Infusions-Sets kompatibel.
Nach Entnahme der vorgeschriebenen Menge Tropisetron ist der noch verbleibende Inhalt der Ampulle zu verwerfen und nicht für weitere Dosierungen zu verwenden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
EFISCIENCE
79, route d’Arlon
L – 1440 Luxembourg
8. ZULASSUNGSNUMMER
1-20296
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
15.12.1993/02.08.2005
10. STAND DER INFORMATION
06/2015
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rp, apothekenpflichtig