Mytolac 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mytolac® 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Mytolac® 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Mytolac® 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lanreotid 60 mg, 90 mg oder 120 mg (als Acetat)

Jede Fertigspritze enthält eine übersättigte Lanreotidaceta­tlösung entsprechend einer Konzentration von 0,246 mg Lanreotidbase/mg Lösung, so dass eine Menge von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Lanreotid pro Injektion gewährleistet ist.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Weiße bis blassgelbe, zähflüssige Formulierung praktisch frei von Fremdstoffen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Mytolac wird angewendet zur:

Behandlung von Patienten mit Akromegalie, wenn nach einem chirurgischen Eingriff und/oder Strahlentherapie die Spiegel des Wachstumshormons (GH) und/oder des Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) anormal bleiben oder bei Patienten, die aus anderen Gründen eine medikamentöse Behandlung benötigen. Therapie von gastroenteropan­kreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) G1 und einer Teilgruppe G2 (Ki67-Index bis zu 10 %) mit Ursprung im Mitteldarm, Pankreas oder unbekannter Primärlokalisation (abgesehen vom Enddarm) bei erwachsenen Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (siehe Abschnitt 5.1). Therapie der Symptome bei neuroendokrinen (insbesondere karzinoiden) Tumoren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Akromegalie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 60 mg bis 120 mg alle 28 Tage.

Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten (beurteilt nach Symptomatik und / oder biochemischer Wirkung) oder nach möglichen Erfahrungen des Patienten mit Somatostatinanaloga variiert werden.

Beispielsweise sollen Patienten, die zuvor mit 30 mg Lanreotid alle 14 Tage behandelt wurden, eine Anfangsdosis von 60 mg Mytolac alle 28 Tage erhalten, und Patienten, die zuvor mit 30 mg Lanreotid alle 10 Tage behandelt wurden, sollen eine Anfangsdosis von 90 mg Mytolac alle 28 Tage erhalten.

Die Dosis ist individuell je nach Ansprechen des Patienten (beurteilt anhand der Besserung der Symptome und/oder einer Reduktion der GH- und/oder IGF-1-Spiegel) anzupassen.

Bei Patienten, deren klinische Symptome und biochemische Parameter unzureichend eingestellt sind (GH-Konzentrationen weiterhin über 2,5 ng/ml [ca. 5 mE/l] oder IGF-1-Spiegel über dem [altersspezifis­chen] Normalwert), kann die Dosis von Mytolac bis zu maximal 120 mg alle 28 Tage erhöht werden.

Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel niedriger als 1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome) kann die Dosis verringert werden.

Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können auch mit Mytolac 120 mg alle 42 bis 56 Tage (6 bis 8 Wochen) behandelt werden.

Bei allen Patienten ist eine routinemäßige Langzeitüberwachung der Symptome sowie der GH- und IGF-1-Spiegel durchzuführen.

Therapie von gastroenteropan­kreatischen neuroendokrinen Tumoren G1 und einer Teilgruppe G2 (Ki67-Index bis zu 10 %) mit Ursprung im Mitteldarm, Pankreas oder unbekannter

Primärlokalisation (abgesehen vom Enddarm) bei erwachsenen Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Injektion von Mytolac 120 mg alle 28 Tage. Zur Tumorkontrolle ist die Behandlung mit Mytolac solange wie nötig fortzusetzen.

Behandlung der Symptome bei neuroendokrinen Tumoren

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 60 bis 120 mg alle 28 Tage.

Die Dosis ist je nach Besserung der Symptome anzupassen.

Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist aufgrund der großen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist aufgrund der großen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Mytolac bei Kindern und Jugendlichen wird mangels Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Mytolac wird tief subkutan in den oberen äußeren Quadranten des Gesäßes oder in den oberen Abschnitt der Oberschenkelau­ßenseite injiziert.

Patienten, die eine gleichbleibende Dosis Mytolac erhalten, können sich nach entsprechendem Training das Arzneimittel selbst injizieren oder von einer entsprechend unterwiesenen Person injizieren lassen. Im Fall einer Selbstinjektion ist die Injektion in den oberen Abschnitt der Oberschenkelau­ßenseite zu verabreichen.

Die Entscheidung, ob die Injektion durch den Patienten selbst oder eine entsprechend unterwiesene Person verabreicht werden kann, liegt beim Arzt.

Unabhängig von der Injektionsstelle darf die Haut bei der Injektion nicht gefaltet werden und die Injektionsnadel ist zügig in ihrer gesamten Länge senkrecht zur Haut einzuführen.

Folgeinjektionen sind abwechselnd in die rechte oder linke Seite vorzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Lanreotid, Somatostatin oder verwandte Peptide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern und zur Bildung von Gallensteinen führen. Daher sind die Patienten regelmäßig zu überwachen. Nach der Markteinführung wurde von Gallensteinen mit anschließenden Komplikationen einschließlich Cholezystitis, Cholangitis und Pankreatitis berichtet, die bei mit Lanreotid behandelten Patienten eine Cholezystektomie erforderten. Bei Verdacht auf Cholelithiasis ist Lanreotid abzusetzen und die Komplikation angemessen zu behandeln.

Pharmakologische Studien bei Tieren und Menschen zeigen, dass Lanreotid, wie auch Somatostatin und andere Somatostatin-Analoga, die Insulin- und Glucagon-Sekretion hemmt. Daher kann bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, Hypoglykämie oder Hyperglykämie auftreten. Der Blutzuckerspiegel ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung oder bei Änderung der Dosierung zu kontrollieren und die antidiabetische Therapie entsprechend anzupassen.

Während der Lanreotid-Behandlung von Akromegalie-Patienten wurde ein leichtes Absinken der Schilddrüsenfun­ktion beobachtet, wobei eine klinisch manifeste Hypothyreose selten (< 1 %) ist. Falls klinisch erforderlich, sind Schilddrüsenfun­ktionstests durchzuführen.

Lanreotid kann bei Patienten ohne vorbestehendes Herzproblem zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne notwendigerweise die Schwelle zur Bradykardie zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Herzerkrankungen leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten. Bei Patienten mit Bradykardie ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die pharmakologischen gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können eine Reduktion der intestinalen Resorption gleichzeitig angewendeter Arzneimittel einschließlich Ciclosporin zur Folge haben. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Lanreotid kann die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern, wodurch eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein kann, um den Therapiespiegel aufrechtzuerhalten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmaprotein­bindung sind aufgrund der mäßigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine unwahrscheinlich.

Begrenzt verfügbare Literaturdaten deuten an, dass eine gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z. B. Betablocker) kann eine zusätzliche Wirkung auf die mit Lanreotid verbundene geringfügige Herabsetzung der Herzfrequenz haben. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Arzneimittel kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Die begrenzten verfügbaren Literaturdaten deuten an, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, die bekanntermaßen von Cytochrom-P450-Enzymen metabolisiert werden. Dies kann mit der Unterdrückung des Wachstumshormons in Zusammenhang stehen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lanreotid diesen Effekt haben könnte, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Lanreotid während der Organogenese.

Begrenzte Erfahrungen mit Schwangeren, die gegenüber Lanreotid exponiert waren, zeigen keine gesundheitsschädlichen Wirkungen von Lanreotid auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des ungeborenen Kindes/Neugebo­renen. Bisher sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.

Da tierexperimentelle Studien nicht immer aussagekräftig bezüglich des Ansprechens beim Menschen sind, wird Lanreotid bei Schwangeren nur empfohlen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Lanreotid während der Stillzeit angewendet wird.

Fertilität

Verminderte Fertilität wurde bei weiblichen Ratten aufgrund der Hemmung der GH-Ausschüttung bei höheren als den humantherapeu­tischen Dosen beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Mytolac hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unter Anwendung von Mytolac wurde jedoch über Schwindelgefühl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn ein/e Patient/in hiervon betroffen ist, wird empfohlen, dass er/sie keine Fahrzeuge führt oder Maschinen bedient.

4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien von Akromegalie- und GEP-NET-Patienten unter Lanreotid-Behandlung berichtet wurden, werden unter der entsprechenden Systemorganklasse gemäß folgenden Kategorien aufgeführt:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100).

Die am häufigsten erwarteten Nebenwirkungen nach Behandlung mit Lanreotid sind Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (am häufigsten wurde von Diarrhoe und abdominalen Schmerzen, die gewöhnlich mild oder mäßig stark ausgeprägt und vorübergehend waren, berichtet), Cholelithiasis (oft ohne Symptome) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Knötchen und Verhärtung).

Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Indikationen ähnlich.

Systemorganklasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Sicherheitsdaten aus der Anwendungsbeo­bachtung (Häufigkeit nicht bekannt)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen				Abszess an der Injektionsstelle
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen		Hypoglykämie, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen			Schlaflosigkeit*
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Lethargie
Herzerkrankungen		Sinusbradykardie*
Gefäßerkrankungen			Hitzewallungen*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhoe, lockerer Stuhlgang*, Abdominalschmerz	Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Flatulenz, aufgetriebener Bauch, abdominales Unbehagen, Dyspepsie, Steatorrhoe	Stuhlverfärbung*	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Cholelithiasis	Gallenblasendi­latation*		Cholezystitis, Cholangitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen		Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems, Myalgie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Alopezie, Hypotrichose*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Asthenie, Ermüdung, Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerz, Raumforderungen, Induration, Knötchen, Pruritus)
Untersuchungen		ALT erhöht*, AST anomal*, ALT anomal*, Bilirubin im Blut erhöht*, Glukose im Blut erhöht*, glykolisiertes Hämoglobin erhöht*, Gewicht erniedrigt, Pankreasenzyme erniedrigt	AST erhöht*, alkalische Phosphatase im Blut erhöht*, Bilirubin im Blut anomal*, Natrium im Blut erniedrigt*
Erkrankungen des Immunsystems				Allergische Reaktionen (einschließlich Angioödem,

Anaphylaxie, Überempfindlichke­it)

* Basiert auf mehreren Studien mit Akromegalie-Patienten

** Basiert auf mehreren Studien mit GEP-NET-Patienten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH, Fax: +43 (0) 50 555 36207, Website:.

4.9 Überdosierung

Wenn eine Überdosierung auftritt, ist diese symptomatisch zu behandeln.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Somatostatin und Analoga, ATC-Code: H01C B03

Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine geringere Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den humanen Rezeptoren SSTR 2 und 5 ist als der primäre Wirkmechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen. Lanreotid ist aktiver als das natürliche Somatostatin und zeigt eine längere Wirkdauer.

Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastric inhibitory peptide ) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine signifikanten Auswirkungen auf die Nüchternsekretion von Sekretin oder Gastrin. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Chromogranin A im Plasma und 5-HIAA (5-Hydroxyindoles­sigsäure) im Urin von GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Tumormarker. Lanreotid hemmt deutlich den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des Blutflusses in der oberen Mesenterialarterie und der Pfortader. Lanreotid senkt die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Jejunum signifikant. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.

In einer unverblindeten Studie wurden 90 zuvor unbehandelte Patienten mit Akromegalie und diagnostiziertem Makroadenom der Hypophyse mit Lanreotid 120 mg alle 28 Tage über 48 Wochen behandelt. Patienten, für die im Studienzeitraum eine Hypophysenoperation oder eine Strahlentherapie vorgesehen war, waren von der Studie ausgeschlossen.

Eine Reduktion des Tumorvolumens von > 20% wurde bei 63% der Patienten beobachtet (95% CI: 52%-73%). In Woche 48 betrug die mittlere prozentuale Reduktion des Tumorvolumens 26,8 %, die GH-Spiegel lagen bei 77,8 % der Patienten unter 2,5 Mikrogramm/l und die IGF-1-Spiegel normalisierten sich bei 50 %. Normalisierte IGF-1-Werte in Kombination mit GH-Werten unter 2,5 Mikrogramm/l wurden bei 43,5 % der Patienten beobachtet. Die meisten Patienten berichteten über eine deutliche Linderung der Akromegalie-Symptome wie Müdigkeit, übermäßiges Schwitzen, Arthralgie und Weichteilschwe­llungen. Sowohl eine frühe als auch eine anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel wurden ab Woche 12 beobachtet.

Bei Patienten mit gastroenteropan­kreatischen neuroendokrinen Tumoren wurde eine auf 96 Wochen zeitlich festgelegte randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontro­llierte Phase-III-Studie mit Lanreotid durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lanreotid 120 mg alle 28 Tage (n = 101) oder Placebo (n = 103). Die Randomisierung wurde zum Studieneintritt auf Basis früherer Therapien und zu Behandlungsbeginn nach Vorhandensein/Feh­len einer Progression, die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) während der 3–6-monatigen ScreeningPhase bestimmt wurde, stratifiziert.

Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable, lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mäßig differenzierten Tumoren, die primär in Bauchspeicheldrüse (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (35,8 %), Enddarm (6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.

69 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen

Ki67-Proliferationsindex < 2 % (50,5 % der gesamten Patientenpopu­lation) oder einen Mitoseindex < 2 Mitosen/10 HPF (18,5 % der gesamten Patientenpopu­lation). 30 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index > 2 % bis < 10 %. Der Tumorgrad war für 1 % der Patienten nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellprolifera­tionsindex (Ki67-Index > 10 % bis < 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt hatten 52,5 % der Patienten eine hepatische Tumorlast von < 10 %, 14,5 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 10 % bis < 25 % und 33 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 25 %.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb von 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung gemäß RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Phase III-Studie

Medianes progressionsfreies Überleben (Wochen)		Hazard Ratio (95%-KI)	RisikoReduktion bezügl. Progression oder Tod	p-Wert
Lanreotid (n = 101)	Placebo (n = 103)
> 96 Wochen	72,00 Wochen (95%-KI: 48,57; 96,00)	0,470 (0,304; 0,729)	53 %	0,0002

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben

Die vorteilhafte Wirkung von Lanreotid auf die Risiko-Reduktion bezüglich des Fortschreitens der Erkrankung oder Tod war unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors, der hepatischen Tumorlast, früheren Chemotherapien, Ki67-Ausgangswert, Tumorgrad oder anderen zuvor festgelegten Eigenschaften einheitlich, siehe Abbildung 2.

Ein klinisch relevanter Nutzen der Behandlung mit Lanreotid wurde bei Patienten mit Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Mitteldarms und anderer/unbekannter Primärlokalisation gesehen, wie auch in der gesamten Studienpopulation. Die begrenzte Anzahl von Patienten mit Tumoren im Enddarm (14/204) führte zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse in dieser Untergruppe. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass Lanreotid bei diesen Patienten nicht von Nutzen ist.

Alter

Ausgangswert ChromograninA

Ausgangswert Ki67

Körpergewichtsindex

Grad des Tumors

Hepatische Tumorlast

Lage des Primärtumors

Frühere Chemotherapie

Frühere Operation eines primären Tumors

Ethnie

Geschlecht

Zeit seit der Diagnose

Hazard Rano I95S CI)

Hinweis: Alle Risikoquotienten (HRs) sind die relativen Risken für Mytolac versus Placebo. Die Ergebnisse für Kovarianten sind abgeleitet von sepa raten Cox PH Modellen mit Begriffen für Behandlung, Progression bei Studienbeginn, frühere Behandlung bei Studieneintritt, und dem Begriff angegeben auf der vertikaeln Achse.

Abbildung 2: Ergebnisse der Cox-Proportional-Hazard-Kovarianten-Analyse des PFS

In der Verlängerungsstudie erfolgte bei 45,6 % (47/103) der Patienten ein Wechsel von Placebo zu unverblindetem Lanreotid.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzne­imittel, das Lanreotid enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zu Akromegalie und hypophysärem Gigantismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Gastroenteropan­kreatische neuroendokrine Tumore (nicht eingeschlossen Neuroblastom, Ganglioneuroblas­tom, Phäochromozytom) befinden sich auf der „Freistellungslis­te“ der Europäischen Arzneimittel-Agentur.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die intrinsischen pharmakokinetischen Parameter von Lanreotid zeigten nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden eine begrenzte Verteilung außerhalb der Gefäße mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Steady-State. Die Gesamtclearance betrug 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.

In Eliminationsstudien wurden weniger als 5 % Lanreotid über den Urin ausgeschieden und weniger als 0,5 % unverändert im Stuhl nachgewiesen, was eine biliäre Ausscheidung vermuten lässt.

Nach tief subkutaner Injektion von Lanreotid 60 mg, 90 mg oder 120 mg bei gesunden Probanden steigen die Lanreotidkonzen­trationen bis zum Erreichen mittlerer Spitzenkonzen­trationen im Serum von 4,25, 8,39 bzw.6,79 Na­nogramm/ml an. Diese Cmax-Werte werden am ersten Tag nach der Anwendung nach 8, 12 bzw. 7 Stunden (Medianwerte) erreicht. Nach Erreichen der maximalen Lanreotid-Serumspiegel fallen die Konzentrationen langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von 23,3, 27,4 bzw. 30,1 Tagen. Vier Wochen nach der Anwendung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 bzw.

1,69 Nanogramm/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 73,4, 69,0 bzw. 78,4 %.

Nach tief subkutaner Anwendung von Lanreotid 60 mg, 90 mg oder 120 mg bei AkromegaliePa­tienten steigen die Lanreotidkonzen­trationen bis zum Erreichen mittlerer Spitzenkonzen­trationen im Serum von 1,6, 3,5 bzw. 3,1 Nanogramm/ml an. Diese Cmax-Werte werden am ersten Tag nach der Anwendung nach 6, 6 bzw. 24 Stunden erreicht. Nach Erreichen der maximalen Lanreotid-Serumspiegel fallen die Konzentrationen langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung. Vier Wochen nach der Anwendung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 bzw. 1,4 Nanogramm/ml.

Der Steady-State der Lanreotid-Serumspiegel wurde im Mittel nach 4-maliger Injektion alle 4 Wochen erreicht. Nach wiederholter Anwendung alle vier Wochen lagen die mittleren Cmax-Werte im SteadyState bei 3,8, 5,7 und 7,7 Nanogramm/ml für die Dosen von 60 mg, 90 mg bzw. 120 mg, wobei die mittleren Cmin-Werte 1,8, 2,5 bzw. 3,8 Nanogramm/ml betrugen. Der Peak-Trough-Fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108 %.

Nach tief subkutaner Anwendung von Lanreotid 60 mg, 90 mg oder 120 mg bei AkromegaliePa­tienten wurden lineare pharmakokinetische Freisetzungsprofile beobachtet.

Die Serumtalspiegel nach dreimaliger tief subkutaner Injektion von Lanreotid 60, 90 bzw. 120 mg alle 28 Tage ähneln den Lanreotid-Serumspiegeln im Steady-State bei Akromegalie-Patienten, die zuvor intramuskuläre Verabreichungen von Lanreotid 30 mg Retardmikropartikel alle 14, 10 bzw. 7 Tage erhalten hatten.

In der populationsphar­makokinetischen Analyse von 290 GEP-NET-Patienten, die Lanreotid 120 mg erhielten, wurde innerhalb eines Tages nach einer Einzelinjektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,49 ± 7,58 Nanogramm/ml beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Lanreotid 120 mg alle 28 Tage erreicht und bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State betrugen die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,44 ng/ml und die mittleren Serumtalspiegel 6,56 ± 1,99 Nanogramm/ml. Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit betrug 49,8 ± 28,0 Tage.

Nieren-/LeberfUnktion­sstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung zeigt sich eine ungefähr zweifache Verringerung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung wurde eine Abnahme (30 %) der Clearance beobachtet. Das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer stiegen bei Patienten mit Leberinsuffizienz aller Grade an.

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse der mit Lanreotid behandelten 165 GEP-NET-Patienten mit milder und moderater Nierenfunktion­sstörung (106 bzw. 59) wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wurden nicht untersucht.

Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.

Es ist nicht notwendig, bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung die Anfangsdosierung zu ändern, da zu erwarten ist, dass die Lanreotid-Serumkonzentra­tionen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentra­tionen liegen, die von Gesunden gut vertragen werden.

Ältere Patienten

Ältere Menschen zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer. Es ist nicht notwendig, bei älteren Patienten die Anfangsdosierung zu ändern, da zu erwarten ist, dass die Lanreotid-Serumkonzentra­tionen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentra­tionen liegen, die von Gesunden gut vertragen werden.

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von GEP-NET-Patienten einschließlich

122 Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren wurde kein Effekt des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid festgestellt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

In Bioassay-Studien zur Kanzerogenität an Ratten und Mäusen wurden keine systemischen neoplastischen Veränderungen bei höheren als den humantherapeu­tischen Dosen beobachtet. An den Injektionsstellen wurde ein erhöhtes Auftreten von subkutanen Tumoren beobachtet, wahrscheinlich aufgrund der häufigeren Anwendung bei Tieren (täglich) im Vergleich zur monatlichen Dosisgabe beim Menschen, weshalb dieser Befund möglicherweise keine klinische Bedeutung hat.

Lanreotid zeigte in Standardtestserien in vitro und in vivo kein genotoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Eisessig (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Das Arzneimittel ist sofort nach dem Öffnen des Aluminiumschut­zbeutels anzuwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C) und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Produkt kann, sofern es im verschlossenen Beutel bei einer maximalen Temperatur von 40° C bis zu insgesamt 24 Stunden gelagert wurde, zur weiteren Lagerung und späteren Verwendung wieder in den Kühlschrank gelegt werden (die Anzahl der Temperaturschwan­kungen darf drei nicht überschreiten).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Mytolac wird in einer Fertigspritze (aus Polypropylen mit Kolbenstopfen aus einem thermoplastischem Elastomer versiegelt mit einer Kappe aus Polypropylen) bereitgestellt, die in einem versiegelten Aluminiumbeutel in einer Kunststoffschale geliefert und von einer getrennt verpackten Nadel mit automatischem Nadelschutz zum einmaligen Gebrauch begleitet wird. Beide Komponenten sind in einer Faltschachtel verpackt.

Schachtel mit einer Spritze zu 0,5 ml und einer Nadel mit Sicherheitssystem (1,2 mm x 20 mm).

Bündelpackung mit 3 Schachteln mit jeweils einer Spritze zu 0,5 ml und einer Nadel mit Sicherheitssystem (1,2 mm x 20 mm).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Injektionslösung in der Fertigspritze ist gebrauchsfertig.

Nach Anbruch zur sofortigen und einmaligen Anwendung. Nicht anwenden, wenn der Beutel beschädigt oder geöffnet ist.

Es ist wichtig, dass die Injektion des Arzneimittels genau gemäß den Anwendungshinweisen in der Gebrauchsinfor­mation erfolgt.

Die gebrauchte Injektionsvorrichtung ist in einem dafür vorgesehenen Abwurfbehälter zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Amdipharm Limited, 3 Burlington Road, Dublin 4, Irland

Amdipharm Limited ist ein Unternehmen der ADVANZ-Pharma-Gruppe.

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Mytolac 60 mg – Z.Nr.:

Mytolac 90 mg – Z.Nr.:

Mytolac 120 mg – Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

02.03.2021

Mehr Informationen über das Medikament Mytolac 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140714
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Amdipharm Ltd, Burlington Road, Temple Chambers 3, 4 Dublin, Irland