Mycophenolsäure Accord 360 mg magensaftresistente Tabletten - Zusammengefasste Informationen

Mycophenolsäure Accord 180 mg magensaftresistente Tabletten

Mycophenolsäure Accord 360 mg magensaftresistente Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Mycophenolsäure Accord 180 mg magensaftresistente Tabletten:

Jede magensaftresistente Tablette enthält 180 mg Mycophenolsäure (als Natrium-Mycophenolat).

Jede Tablette enthält 13,9 mg (0,61 mmol) Natrium.

Mycophenolsäure Accord 360 mg magensaftresistente Tabletten:

Jede magensaftresistente Tablette enthält 360 mg Mycophenolsäure (als Natrium-Mycophenolat).

Jede Tablette enthält 27,9 mg (1,21 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Tablette

180 mg:

Limettengrüne, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und magensaftresis­tentem Überzug. Die Tabletten tragen auf einer Seite den Aufdruck „M1“ in schwarzer Drucktinte und sind auf der anderen Seite unbedruckt.

Hinweis: Die Tabletten haben einen Durchmesser von 10,80 ± 0,2 mm.

360 mg:

Pfirsichfarbene, ovale, bikonvexe Tabletten mit magensaftresis­tentem Überzug. Die Tabletten tragen auf einer Seite den Aufdruck „M2“ in schwarzer Drucktinte und sind auf der anderen Seite unbedruckt.

Hinweis: Die Tabletten haben eine Länge und Breite von 17,50 ± 0.2 mm und 10,35 ± 0,2 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Mycophenolsäure Accord wird in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden eingesetzt zur Prophylaxe der akuten Transplantatab­stoßung bei erwachsenen Patienten nach einer allogenen Nierentransplan­tation.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Mycophenolsäure Accord soll von entsprechend qualifizierten Transplantati­onsspezialisten eingeleitet und fortgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 720 mg zweimal täglich (Tagesgesamtdosis 1440 mg). Diese Dosis an Mycophenolat-Natrium entspricht 1 g Mycophenolatmofetil zweimal täglich (Tagesgesamtdosis 2 g), bezogen auf Mycophenolsäu­re (MPA).

Für weitere Informationen bezüglich der entsprechenden therapeutischen Dosen an Mycophenolat-Natrium und Mycophenolat-Mofetil siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.

Bei De-novo-Patienten muss die Behandlung mit Mycophenolsäure Accord innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation begonnen werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Mycophenolsäure Accord bei Kindern und Jugendlichen zu belegen. In begrenztem Umfang sind für pädiatrische Patienten nach Nierentransplan­tation pharmakokinetische Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Die empfohlene Dosis bei älteren Patienten ist 2-mal täglich 720 mg.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml x min-1×1,73 m-2) müssen sorgfältig überwacht werden und die tägliche Dosis von Mycophenolsäure Accord soll 1440 mg nicht überschreiten.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei nierentransplan­tierten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.

Behandlung während einer Abstoßungsreaktion

Renale Transplantat-Abstoßungsreak­tionen führen zu keiner Änderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA); eine Änderung der Dosierung oder Unterbrechung der Anwendung von Mycophenolsäure Accord ist nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Mycophenolsäure Accord kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Patienten können eine der beiden Möglichkeiten auswählen, müssen diese dann jedoch beibehalten (siehe Abschnitt 5.2).

Um die Unversehrtheit des magensaftresis­tenten Tablettenüberzuges zu erhalten, dürfen die Tabletten nicht zerstoßen werden. Falls das Zerstoßen von Mycophenolsäure Accord nötig ist, ist die Aufnahme des Pulvers durch Inhalation oder direkten Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut zu vermeiden. Sollte dennoch ein Kontakt erfolgen, ist die entsprechende Stelle gründlich mit Wasser und Seife zu reinigen; Augen sind mit klarem Wasser zu spülen. Dies ist aufgrund der teratogenen Wirkung von Mycophenolat erforderlich.

4.3

Mycophenolsäure Accord darf bei Patienten, die überempfindlich gegen Mycophenolat-Natrium, Mycophenolsäure oder Mycophenolatmofetil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sind, nicht angewendet werden.

Mycophenolsäure Accord darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch effektiven Methoden zur Empfängnisverhütung verwenden, nicht angewendet werden.

Mycophenolsäure Accord darf bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Vorlage eines Schwangerschaf­tstestergebnis­ses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

Mycophenolsäure Accord darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatab­stoßung zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.6).

Mycophenolsäure Accord darf von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie mit Immunsuppressiva inklusive Mycophenolsäure Accord erhalten, sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an Lymphomen oder Malignomen, insbesondere der Haut, zu erkranken (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko hierfür scheint eher von der Intensität und Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Arzneimittels abzuhängen. Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum zu reduzieren, wird grundsätzlich geraten, sich nur begrenzt dem Sonnen- und UV-Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor benutzen.

Patienten, die mit Immunsuppressiva, Mycophenolsäure Accord eingeschlossen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (bakterielle, Pilz-, virale und Protozoen-Infektionen), tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Zu den opportunistischen Infektionen zählen die BK-Virus-assoziierte Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML). Diese Infektionen stehen oft in Zusammenhang mit einer hohen immunsuppressiven Belastung und können zu schwerwiegenden Zuständen oder Todesfällen führen. Dies müssen Ärzte bei der Differenzialdi­agnose von immunsupprimierten Patienten mit einer Verschlechterung der renalen Funktion oder mit neurologischer Symptomatik berücksichtigen. Mycophenolsäure hat eine zytostatische Wirkung auf B- und T-Lymphozyten, daher kann COVID-19 mit höheren Schweregraden auftreten, und geeignete klinische Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten, die Mycophenolat-Natrium in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, wurde über Hypogammaglobu­linämie im Zusammenhang mit rekurrierenden Infektionen berichtet. Bei einigen dieser Fälle führte die Umstellung von Mycophenolsäure-Derivaten auf ein anderes Immunsuppressivum zu einer Normalisierung des Serum-IgG-Spiegels. Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Mycophenolat-Natrium wiederholt Infektionen bekommen, müssen die Immunglobuline im Blut gemessen werden. Im Falle einer anhaltenden, klinisch relevanten Hypogammaglobu­linämie müssen angemessene klinische Maßnahmen in Betracht gezogen werden, wobei der starke zytostatische Effekt von Mycophenolsäure auf T- und B-Lymphozyten zu berücksichtigen is­t.

Es gibt Berichte über Bronchiektasen bei Patienten, die Mycophenolat-Natrium in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten. Bei einigen dieser Fälle führte die Umstellung von Mycophenolsäure-Derivaten auf ein anderes Immunsuppressivum zu einer Verbesserung der Atemwegssymptome. Das Bronchiektaserisiko steht möglicherweise mit Hypogammaglobu­linämie oder einer direktenWirkung auf die Lungen in Zusammenhang. Ferner hat es vereinzelt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung gegeben (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten mit persistierenden pulmonalen Symptomen, z. B. Husten oder Dyspnoe, auf Anzeichen einer zugrunde liegenden interstitiellen Lungenerkrankung zu untersuchen.

Eine Reaktivierung von Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Immunsuppressiva, einschließlich dem Mycophenolsäure (MPA)-Derivaten Myfortic und Mycophenolatmofetil (MMF), behandelt wurden. Die Überwachung von infizierten Patienten auf klinische und labortechnische Signale einer aktiven HBV- oder HCV-Infektion wird empfohlen.

Es wurden Fälle von Erythroblastopenien (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]) bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten (einschließlich Mycophenolat-Mofetil und Mycophenolat-Natrium) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Der Mechanismus, durch den MPA-Derivate PRCA induzieren können, ist nicht bekannt. Möglicherweise hat eine Dosisreduktion bzw. der Abbruch der Therapie einen Rückgang der PRCA zur Folge. Eine Änderung der Behandlung mit Mycophenolsäure Accord darf jedoch nur unter geeigneter Kontrolle vorgenommen werden, um das Risiko einer Organabstoßung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Mycophenolsäure Accord behandelt werden, sind bezüglich des Auftretens von Blutkrankheiten (z. B. einer Neutropenie oder Anämie – siehe Abschnitt 4.8) zu überwachen, die auf Mycophenolsäure (MPA) selbst, auf die Begleitmedikation, virale Infektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückgeführt werden können. Von Patienten, die Mycophenolsäure Accord einnehmen, muss regelmäßig ein komplettes Blutbild erstellt werden: im ersten Monat wöchentlich, im zweiten und dritten Monat 14-tägig und danach monatlich während des ersten Behandlungsjahres. Sollten Bluterkrankungen auftreten (z. B. Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,5 × 103/^i oder Anämie), muss die Therapie mit Mycophenolsäure Accord möglicherweise unterbrochen oder beendet werden.

Patienten, die mit Mycophenolsäure Accord behandelt werden, sind anzuweisen, sofort über jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder andere Manifestationen einer Knochenmarkde­pression zu berichten.

Die Patienten sollen informiert werden, dass Impfungen während der Behandlung mit Mycophenolsäure Accord weniger wirksam sein können und dass die Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen vermieden werden muss (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Grippeschutzimpfung kann vorteilhaft sein. Der verschreibende Arzt soll sich an die nationalen Richtlinien zur Grippeschutzimpfung halten.

Da Derivate von MPA mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt – einschließlich seltenen Fällen von gastrointestinalen Ulzera, Blutungen und Perforation – in Verbindung gebracht wurden, soll Mycophenolsäure Accord Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungstraktes nur mit Vorsicht verabreicht werden. Es wird empfohlen, Mycophenolsäure Accord nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel nicht untersucht wurde.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) und Mycophenolat-Mofetil dürfen aufgrund ihres verschiedenen pharmakokinetischen Profils nicht wahllos ausgetauscht oder ersetzt werden.

Mycophenolsäure Accord wurde in Kombination mit Kortikosteroiden und Ciclosporin angewendet.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit der gemeinsamen Anwendung mit Induktionsthe­rapien, wie z. B. Anti-T-Lymphozyten-Globulin oder Basiliximab. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mycophenolsäure Accord in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (z. B. Tacrolimus) wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolsäure Accord und Arzneimitteln, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, z. B. Colestyramin oder Aktivkohle, kann zu einer sub-therapeutischen systemischen Exposition und verminderten Wirksamkeit von MPA führen.

Mycophenolsäure Accord ist ein IMPDH (Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase)-Inhibitor. Deshalb soll die Anwendung von Mycophenolsäure Accord bei Patienten mit einem seltenen hereditären Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT), wie Lesch-Nyhan und Kelley-Seegmiller-Syndrom, nicht angewandt werden.

Die Therapie mit Mycophenolsäure Accord darf nur begonnen werden, wenn ein negativer Schwangerschaf­tstest vorliegt. Vor Beginn, während und 6 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Mycophenolsäure Accord muss eine wirksame Schwangerschaf­tsverhütung gegeben sein (siehe Abschnitt 4.6).

Jede magensaftresistente Tablette Mycophenolsäure Accord 180 mg enthält 0,61 mmol (13,9 mg) Natrium. Dies ist besonders bei Patienten unter einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.

Jede magensaftresistente Tablette Mycophenolsäure Accord 360 mg enthält 1,21 mmol (27,9 mg) Natrium. Dies ist besonders bei Patienten unter einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.

Teratogene Wirkungen

Mycophenolsäure wirkt beim Menschen stark teratogen. Fehlgeburten (Rate 45%-49%) und kongenitale Missbildungen (geschätzte Rate 23 %-27 %) sind nach Mycophenolsäure-Exposition in der Schwangerschaft berichtet worden. Daher ist Mycophenolsäure Accord in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verfügung steht, um eine Transplantatab­stoßung zu verhindern. Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und vor, während und nach Behandlung mit Mycophenolsäure Accord die Empfehlungen in Abschnitt 4.6 befolgen (z. B.

Verhütungsmethoden, Schwangerschaf­tstests). Ärzte sollen sicherstellen, dass Frauen, die Mycophenolsäure anwenden, die Risiken einer Schädigung des Babys, die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung und die Notwendigkeit im Fall einer möglichen Schwangerschaft ihren Arzt sofort zu benachrichtigen, verstehen.

Verhütung (siehe Abschnitt 4.6)

Belastbare klinische Daten zeigen ein hohes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen bei Anwendung von Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft, sodass eine Schwangerschaft während der Behandlung unbedingt zu vermeiden ist. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolsäure Accord mindestens eine zuverlässige Form der Kontrazeption (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Verhütungsmethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kontrazeption gleichzeitig anzuwenden, um das Risiko für ein Versagen der Verhütung und eine ungewollte Schwangerschaft zu minimieren.

Empfehlungen zur Verhütung für Männer siehe Abschnitt 4.6.

Schulungsmate­rialien

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt Angehörigen der Gesundheitsberufe Schulungsmate­rialien zur Verfügung, um Patienten zu unterstützen, eine Exposition des Fetus gegenüber Mycophenolsäure zu vermeiden, und um weitere wichtige Sicherheitsin­formationen bereitzustellen. Die Schulungsmate­rialien werden die Warnhinweise zur Teratogenität von Mycophenolsäure stützen, Ratschläge zur Verhütung vor Beginn der Therapie und Anweisungen über die Notwendigkeit von Schwangerschaf­tstests geben. Der Arzt soll Frauen im gebärfähigen Alter und, soweit erforderlich, den männlichen Patienten vollumfängliche Patienteninfor­mationen über das teratogene Risiko und die Schwangerschaf­tsverhütungsmaßnah­men geben.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Patienten dürfen während und für mindestens 6 Wochen nach Abbruch einer Behandlung mit Mycophenolsäure kein Blut spenden. Männer dürfen während und für 90 Tage nach Abbruch einer Behandlung von Mycophenolsäure keinen Samen spenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Interaktionen zwischen Mycophenolsäure (MPA) und anderen Arzneimitteln wurden berichtet:

Aciclovir und Ganciclovir

Das Gefährdungspo­tenzial für eine Myelosuppression bei Patienten, die sowohl Mycophenolsäure Accord als auch Aciclovir oder Ganciclovir erhalten, wurde nicht untersucht. Gesteigerte Spiegel von Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) und Aciclovir/Gan­ciclovir können erwartet werden, wenn Aciclovir/Gan­ciclovir und Mycophenolsäure Accord gemeinsam verabreicht werden; möglicherweise ist dies das Ergebnis einer Konkurrenz der Substanzen bei der tubulären Sekretion.

Die Änderungen der MPAG-Pharmakokinetik sind bei Patienten mit adäquater Nierenfunktion wahrscheinlich nicht klinisch signifikant. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen besteht allerdings die Möglichkeit der Erhöhung der MPAG- und Aciclovir/Gan­ciclovir-Konzentrationen; die Dosierungsempfeh­lungen für Aciclovir/Gan­ciclovir müssen eingehalten und die Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Gastroprotektive Arzneimittel

Magnesium- und Aluminium-haltige Antazida:

Es wurde beobachtet, dass die AUC und Cmax von MPA um etwa 37 % bzw. 25 % verringert sind, wenn eine einzige Dosis von Magnesium-Aluminium-haltigen Antazida zusammen mit Mycophenolsäure Accord verabreicht wird. Magnesium-Aluminium-haltige Antazida können intermittierend für die Behandlung einer gelegentlich auftretenden Dyspepsie eingenommen werden. Eine tägliche Langzeitanwendung von Mycophenolsäure Accord und MagnesiumAluminium-haltigen Antazida wird wegen der Gefahr einer verringerten MPA-Exposition und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden konnte nach 4-tägiger gleichzeitiger Gabe von Mycophenolsäure Accord und 2-mal täglich 40 mg Pantoprazol keine Änderung der Pharmakokinetik von MPA beobachtet werden. Es gibt keine Daten zu anderen Protonenpumpen-Inhibitoren in hoher Dosierung.

Orale Kontrazeptiva

Interaktionsstudien zwischen MMF und oralen Kontrazeptiva zeigen keine Interaktionen. Aufgrund des metabolischen Profils von MPA werden auch keine Interaktionen zwischen oralen Kontrazeptiva und Mycophenolsäure Accord erwartet.

Colestyramin und Gallensäuren-bindende Arzneimittel

Arzneimittel oder Therapien, die Gallensäuren binden können, wie zum Beispiel Gallensäuren-Sequestrate oder oral verabreichte Aktivkohle, sollen wegen einer möglicherweise reduzierten MPA-Exposition und damit verringerten Wirksamkeit von Mycophenolsäure Accord nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Ciclosporin

Bei stabilen nierentransplan­tierten Patienten wurde die Pharmakokinetik von Ciclosporin durch die wiederholte Gabe von Mycophenolsäure Accord nicht beeinflusst. Die gemeinsame Gabe von Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil führt jedoch zu einer verringerten MPA-Exposition. Bei gemeinsamer Anwendung von Ciclosporin und Mycophenolsäure Accord kann Ciclosporin die Konzentration von MPA ebenfalls senken (um ungefähr 20 %, wie aus Daten zu Mycophenolatmofetil extrapoliert wurde), das genaue Ausmaß dieser Senkung ist unbekannt, weil eine solche Interaktion nicht untersucht wurde. Da Studien zur Wirksamkeit in Kombination mit Ciclosporin durchgeführt wurden, ändert diese Interaktion die Dosierungsempfeh­lung für Mycophenolsäure Accord jedoch nicht. Für den Fall einer Unterbrechung oder Beendigung der Ciclosporin-Einnahme muss die Dosierung von Mycophenolsäure Accord in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Protokoll neuerlich überprüft werden.

Tacrolimus

In einer Calcineurin-Crossover-Studie an Patienten mit stabilem Nierentransplantat wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Mycophenolsäure Accord sowohl bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Neoral (Ciclosporin) als auch bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Tacrolimus gemessen. Bei einer Tacrolimus-Behandlung lag die mittlere AUC von MPA 19 % (90 % CI: –3, +47) höher, die mittlere AUC von MPAG hingegen ca. 30 % (90 % CI: 16, 42) niedriger im Vergleich zu einer Behandlung mit Neoral. Zusätzlich verdoppelte sich beim Wechsel von Neoral zu Tacrolimus die intraindividuelle Variabilität der AUC von MPA. Kliniker müssen diese Erhöhung der AUC und der Variabilität von MPA berücksichtigen und abhängig von der klinischen Situation die Dosierung von Mycophenolsäure Accord anpassen. Eine engmaschige klinische Überwachung muss erfolgen, wenn ein Wechsel von einem Calcineurin-Inhibitor zu einem anderen Calcineurin-Inhibitor geplant ist.

Attenuierte Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollen bei Patienten mit verminderter Immunantwort nicht angewendet werden. Bei anderen Impfstoffen kann die Antikörperbildung verringert sein.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen in gebärfähigem Alter

Während der Behandlung mit Mycophenolat muss eine Schwangerschaft vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolsäure Accord mindestens eine zuverlässige Form der Kontrazeption anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Kontrazeption­smethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei einander ergänzende Formen der Kontrazeption anzuwenden.

Schwangerschaft

Die Einnahme von Mycophenolsäure Accord während der Schwangerschaft ist kontraindiziert, außer in Fällen, wo keine geeignete alternative Behandlung zur Vermeidung einer Transplantatab­stoßung verfügbar ist. Eine Behandlung darf ohne Vorlage eines negativen Schwangerschaf­tstestergebnis­ses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen zu Beginn der Behandlung über das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen informiert werden und zu Schwangerschaf­tsverhütung und -planung beraten werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Mycophenolsäure Accord müssen Frauen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaf­tstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eine unbeabsichtigte Exposition des Embryos gegenüber Mycophenolsäure auszuschließen. Es wird empfohlen, 8 – 10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8 – 10 Tagen vor Behandlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit eines Transplantats), muss ein Schwangerschaf­tstest unmittelbar vor Behandlungsbeginn und ein weiterer Test 8 bis 10 Tage danach durchgeführt werden. Schwangerschaf­tstests sollen wiederholt werden, falls klinisch indiziert (z. B. nachdem eine Verhütungslücke berichtet wurde). Die Ergebnisse aller Schwangerschaf­tstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.

Mycophenolsäure ist ein beim Menschen stark wirksames Teratogen, bei dem bei Exposition in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen besteht.

Nach der Markteinführung wurde bei Kindern von mit Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der Schwangerschaft behandelten Patienten, über angeborene Missbildungen, einschließlich multipler Missbildungen, berichtet. Die folgenden Missbildungen wurden am häufigsten berichtet:

Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen:

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Männer

Begrenzte klinische Daten deuten nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Mycophenolatmofetil-Exposition des Vaters besteht.

MPA ist ein stark wirksames Teratogen. Es ist nicht bekannt, ob MPA in den Samen gelangt. Berechnungen anhand von tierexperimentellen Daten zeigen, dass die Höchstmenge MPA, die möglicherweise auf Frauen übertragen werden könnte, so gering ist, dass sie wahrscheinlich keine Auswirkung haben würde. In Tierversuchen war Mycophenolat in Konzentrationen genotoxisch, die nur geringfügig über der therapeutischen Exposition beim Menschen liegen, sodass das Risiko genotoxischer Effekte auf Spermazellen nicht völlig ausgeschlossen werden kann.

Deswegen werden folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen: Sexuell aktive männliche Patienten oder ihre Partnerinnen sollen während der Behandlung des Patienten und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Fortpflanzungsfähi­ge männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken ein Kind zu zeugen informiert und entsprechend beraten werden.

Stillzeit

Mycophenolsäure tritt in die Muttermilch von stillenden Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Mycophenolsäure Accord beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aufgrund des Risikos schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist Mycophenolsäure Accord für stillende Mütter kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Mycophenolsäure Accord auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In einer Tierstudie zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten konnten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg bzw. 20 mg/kg keine

Auswirkungen festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Wirkungsweise, das pharmakodynamische Profil und die beobachteten Nebenwirkungen lassen erwarten, dass ein Einfluss unwahrscheinlich is­t.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen umfassen Nebenwirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden.

Maligne Erkrankungen

Patienten, die unter Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimitteln einschließlich Mycophenolsäure (MPA) erhalten, sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, zu erkranken (siehe Abschnitt 4.4). Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome entwickelten 2 (0,9 %) der De-Novo-Patienten und 2 (1,3 %) der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation, die bis zu einem Jahr Mycophenolsäure Accord erhielten. Nicht melanomartige Hautkarzinome traten bei 0,9 % der De-novo- Patienten und 1,8 % der Patienten auf, deren Transplantation länger zurücklag und die Mycophenolsäure Accord bis zu einem Jahr einnahmen; andere maligne Veränderungen wurden bei 0,5 % der De-novo-Patienten und 0,6 % der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation beobachtet.

Opportunistische Infektionen

Alle Transplantati­onspatienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ausgesetzt; das Risiko steigt mit der Gesamtbelastung durch die immunsuppressive Medikation (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten opportunistischen Infektionen bei Patienten , die nach einer De-novo-Nierentransplan­tation Mycophenolsäure Accord zusammen mit anderen Immunsuppressiva in kontrollierten klinischen Studien mit einem Jahr Nachbeobachtung erhielten, waren Cytomegalievirus (CMV), Candidiasis und Herpes simplex. CMV-Infektionen (Serologie, Virämie oder klinisches Bild) wurden bei 21,6 % der De-novo-Transplantierten und bei 1,9 % der vorbehandelten Patienten beobachtet.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann grundsätzlich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen einer Immunsuppression bestehen.

Andere Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf Mycophenolsäure Accord zurückzuführen sind und während kontrollierter klinischer Studien bei nierentransplan­tierten Patienten auftraten, denen Mycophenolsäure Accord zusammen mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden in einer Dosierung von 1440 mg täglich für 12 Monate verabreicht wurde. Die Angaben sind nach den MedDRA-Organklassen zusammengestellt.

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien aufgelistet:

Tabelle 1

Der Fall trat nur bei einem einzigen Patienten (von 372 Patienten) auf.

Anmerkung: Nierentransplan­tierte Patienten wurden bis zu einem Jahr mit 1440 mg Mycophenolsäure Accord täglich behandelt. Bei der De-novo- und der vorbehandelten Population trat ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil auf, wenngleich die Häufigkeiten bei Patienten mit länger zurückliegender Transplantation tendenziell niedriger waren.

Aus Erfahrungen seit der Markteinführung ist bekannt, dass Hautausschlag und Agranulozytose Arzneimittelne­benwirkungen sein können.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen werden mit einem Klassen-Effekt der MPA-Derivate in Zusammenhang gebracht:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Schwere, lebensbedrohliche Infektionen einschließlich Meningitis, infektiöser Endokarditis, Tuberkulose und atypischer mykobakterieller Infektionen. Bei mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolsäure Accord, behandelten Patienten wurden sowohl Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie als auch von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalo­pathie (PML) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie, Panzytopenie.

Es wurden Fälle von Erythroblastopenien (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]) bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems:

Hypogammaglobu­linämie wurde bei Patienten berichtet, die Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Es gibt vereinzelt Berichte über interstitielle Lungenerkrankung bei Patienten, die Mycophenolat-Natrium in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten. Ferner hat es bei Anwendung in Kombination mit anderen Immunsuppressiva Berichte über Bronchiektasen gegeben.

Vereinzelt wurden bei Patienten, die mit MPA-Derivaten behandelt wurden, morphologische Veränderungen der Neutrophilen, einschließlich der erworbenen Pelger-Huet-Anomalie, beobachtet. Diese Veränderungen gehen nicht mit einer eingeschränkten Funktion der Neutrophilen einher. Vielmehr lassen hämatologische Untersuchungen auf eine „Linksverschiebung“ der Neutrophilen und deren Reifungsmuster schließen, was fälschlicherweise als Anzeichen einer Infektion bei immunsupprimierten Patienten – wie unter einer Therapie mit Mycophenolsäure Accord – interpretiert werden kann.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Kolitis, CMV-Gastritis, intestinale Perforation, Magenulcera, Duodenalulcera.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Bei Patienten, die Mycophenolsäure angewendet haben, wurden Fälle von Fehlgeburten berichtet, die hauptsächlich im ersten Trimenon auftraten, siehe Abschnitt 4.6.

Kongenitale Erkrankungen

Nach der Markteinführung wurden bei Kindern von mit Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelten Patienten kongenitale Missbildungen beobachtet, siehe Abschnitt 4.6.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ein De-novo-Purinsynthesehemmer assoziiertes akutes inflammatorisches Syndrom wurde aus Erfahrungen nach der Markteinführung als paradoxe proinflammatorische Reaktion beschrieben, die mit Mycophenolatmofetil und Mycophenolsäure assoziiert und durch Fieber, Arthralgie, Arthritis, Muskelschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker charakterisier­t ist.

Fallberichte aus der Literatur zeigten eine rasche Verbesserung nach Absetzen des Arzneimittels.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es gibt Berichte über absichtliche und unbeabsichtigte Fälle einer Überdosierung mit Mycophenolsäure Accord, bei denen jedoch nicht alle Patienten damit verbundene Nebenwirkungen hatten.

In den Fällen, in denen eine Nebenwirkung berichtet worden ist, deckt sich das Ereignis mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Klasse (vor allem Blutbildverände­rungen, Sepsis…) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Obwohl eine Dialyse zur Entfernung des inaktiven Metaboliten MPAG eingesetzt werden könnte, ist nicht zu erwarten, dass klinisch signifikante Mengen des aktiven Bestandteils Mycophenolsäure (MPA) entfernt werden können. Dies liegt vor allem an der sehr hohen Plasmaprotein­bindung von MPA von 97 %. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin können die systemische MPA-Exposition reduzieren, indem sie in den enterohepatischen Kreislauf von MPA eingreifen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva ATC-Code: L04AA06

Mycophenolsäure (MPA) ist ein potenter, selektiver, nicht kompetitiver und reversibler Inhibitor der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase und hemmt daher den De-novo -Syntheseweg von Guanosin-Nukleotiden, ohne dabei in die DNA inkorporiert zu werden. Da die Proliferation von T- und B-Lymphozyten entscheidend von der De-novo -Synthese von Purinen abhängig ist, wohingegen andere Zelltypen einen Salvage-Pathway nutzen können, hat MPA einen stärkeren zytostatischen Effekt auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Mycophenolat-Natrium nahezu vollständig resorbiert. Zu einer magensaftresis­tenten Formulierung passend, betrug die Zeit bis zur maximalen Mycophenolsäure (MPA)-Konzentration (tmax) 1,5 – 2 Stunden. Ungefähr 10 % aller morgens ermittelten pharmakokinetischen Profile zeigten eine Verzögerung der tmax, manchmal bis zu einigen Stunden, ohne einen erwarteten Einfluss auf die MPA-Exposition über 24 Stunden/Tag.

Bei stabilen nierentransplan­tierten Patienten, die Ciclosporin als Basis-Immunsuppression erhielten, betrug die gastrointestinale Resorption von MPA 93 % und die absolute Bioverfügbarkeit 72 %. Die Pharmakokinetik von Mycophenolsäure Accord verhält sich dosisproportional und linear über den untersuchten Dosisbereich von 180 bis 2160 mg.

Im Vergleich zu Nüchtern-Bedingungen hatte die Verabreichung einer einzelnen Dosis von 720 mg Mycophenolsäure Accord mit einer fettreichen Mahlzeit (55 g Fett, 1000 Kalorien) keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von MPA (AUC), dem für die Wirksamkeit relevantesten pharmakokinetischen Parameter. Es kam jedoch zu einem Abfall der maximalen MPA-Konzentration (Cmax) um 33 %. Zusätzlich waren tlag und tmax durchschnittlich 3 bis 5 Stunden verzögert, wobei einige Patienten eine tmax von > 15 Stunden aufwiesen. Der Einfluss von Nahrung führt möglicherweise zu einer Überlappung der Resorption von einem zum nächsten Dosisintervall von Mycophenolsäure Accord. Es wurde allerdings nicht gezeigt, dass dieser Effekt klinisch signifikant ist.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von MPA im Steady State beträgt 50 Liter. Sowohl MPA als auch Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) werden in hohem Maß an Proteine gebunden (97 % bzw. 82 %). Die Konzentration von freier MPA kann unter Bedingungen mit reduzierten Proteinbindun­gsstellen ansteigen (Urämie, Leberversagen, Hypoalbuminämie, gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten mit hoher Proteinbindung). Dies kann bei Patienten das Risiko von MPA-abhängigen Nebenwirkungen erhöhen.

Biotransformation

MPA wird hauptsächlich durch die Glucuronyltran­sferase metabolisiert, die das phenolische Glucuronid von MPA, Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) bildet. MPAG ist der Hauptmetabolit von MPA und zeigt keine biologische Aktivität. Bei stabilen nierentransplan­tierten Patienten, die Ciclosporin als Basis-Immunsuppression erhalten, werden ungefähr 28 % der oralen Mycophenolsäure Accord Dosis präsystemisch zu MPAG umgewandelt. Die Halbwertszeit von MPAG ist länger als die von MPA, sie beträgt ungefähr 16 Stunden, die Clearance liegt bei 0,45 l/Stunde.

Elimination

Die Halbwertszeit von MPA beträgt etwa 12 Stunden, die Clearance liegt bei 8,6 l/Stunde. Obwohl vernachlässigbare Mengen von MPA im Urin vorhanden sind (< 1,0 %), wird der Großteil von MPA über den Urin als MPAG ausgeschieden. Über die Galle ausgeschiedenes MPAG wird durch die Darmflora dekonjugiert. MPA, die durch diese Dekonjugation entsteht, kann dann reabsorbiert werden. Etwa 6 – 8 Stunden nach Verabreichung einer Dosis Mycophenolsäure Accord kann in Übereinstimmung mit der Reabsorption von dekonjugierter MPA eine zweite Spitzenkonzen­tration von MPA gemessen werden. Typisch für die verschiedenen MPA-Präparate ist die große Variabilität der Talspiegel im Blut. Ungefähr bei 2 % der mit Mycophenolsäure Accord behandelten Patienten wurden hohe morgendliche TalBlutspiegel (C0 > 10 gg/ml) beobachtet. Über die Studien hinweg zeigte die AUC im SteadyState (0 – 12 Stunden), die als Indikator für die Gesamtexposition gilt, eine geringere Variabilität als die entsprechenden Tal-Blutspiegel (Ctrough).

Pharmakokinetik bei nierentransplan­tierten Patienten unter Immunsuppression auf Ciclosporin-Basis

Tabelle 2 zeigt die mittleren pharmakokinetischen Parameter von MPA nach Verabreichung von Mycophenolsäure Accord. In der frühen Posttransplan­tationsperiode betrugen die mittlere AUC von MPA und die mittlere cmax von MPA ungefähr die Hälfte derjenigen Werte, die 6 Monate nach der Transplantation gemessen wurden.

Tabelle 2 Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von MPA nach oraler Gabe von Mycophenolsäure Accord an nierentransplan­tierte Patienten unter Immunsuppression auf Ciclosporin-Basis

* Median

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von MPA war über das Spektrum der normalen Nierenfunktion bis hin zur völligen Niereninsuffizienz unverändert. Im Gegensatz dazu stieg die MPAG-Exposition mit abnehmender Nierenfunktion an; die MPAG-Exposition war bei Anurie etwa 8-mal höher. Die Clearance von MPA und MPAG wird durch Hämodialyse nicht beeinflusst. Die Konzentration an freier MPA kann bei Niereninsuffizienz signifikant ansteigen. Dies könnte durch die verminderte Plasmaprotein­bindung von MPA aufgrund von hohen HarnstoffKonzen­trationen im Blut verursacht werden.

Leberfunktion­sstörung

Bei Probanden mit alkoholbedingter Zirrhose blieb die hepatische MPA-Glucuronisierung durch die Leberparenchym-Erkrankung relativ unbeeinflusst. Die Auswirkungen einer Lebererkrankung auf diesen Prozess hängen wahrscheinlich von der speziellen Erkrankung ab. Lebererkrankungen mit vorwiegend biliärer Schädigung, wie z. B. primär biliäre Zirrhose, können einen anderen Effekt haben.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von Mycophenolsäure Accord bei Kindern und Jugendlichen stehen limitierte Daten zur Verfügung. In obiger Tabelle 2 werden die mittleren (SD) pharmakokinetischen Parameter von MPA bei stabilen pädiatrischen nierentransplan­tierten Patienten (Alter: 5 bis 16 Jahre) unter Immunsuppression mit Ciclosporin dargestellt. Die mittlere AUC von MPA bei einer Dosis von 450 mg/m2war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen unter einer Dosis von 720 mg Mycophenolsäure Accord. Die mittlere Clearance von MPA betrug ungefähr 6,7 l/h/m2.

Geschlecht

Es gibt keine signifikanten geschlechtsspe­zifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure Accord.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde formal nicht untersucht. Die MPA-Exposition scheint mit dem Alter nicht klinisch signifikant zu variieren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen mit Mycophenolat-Natrium an Ratten und Mäusen primär betroffenen Organe waren das hämatopoetische und lymphoide System. Aplastische, regenerative Anämie wurde als dosislimitierende Toxizität bei Nagern, denen MPA verabreicht wurde, identifiziert. Die Auswertung von Myelogrammen zeigte eine deutliche Abnahme der erythroiden Zellen (polychromatische Erythroblasten und Normoblasten), eine dosisabhängige Vergrößerung der Milz und einen Anstieg der extramedullären Hämatopoese. Diese Effekte traten bei einer systemischen Exposition auf, die gleich oder niedriger war als die klinische Exposition bei der empfohlenen Dosis von 1,44 g Mycophenolsäure Accord /Tag für Patienten nach einer Nierentransplan­tation.

An Hunden wurden gastrointestinale Effekte bei einer systemischen Exposition beobachtet, die gleich oder niedriger als die klinische Exposition bei der empfohlenen Dosis war.

Das nicht klinische Toxizitätsprofil von Mycophenolsäure (als Natriumsalz) stimmt offenbar mit den Nebenwirkungen überein, die beim Menschen in klinischen Studien beobachtet wurden, die derzeit die relevantesten Sicherheitsdaten für die Patientenpopulation darstellen (siehe Abschnitt 4.8).

Drei Assays zur Genotoxizität (in vitro Maus-Lymphoma-Assay, Mikrokerntest an V97-Zelllinien vom Chinesischen Hamster und in vivo Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen) zeigten, dass Mycophenolsäure (MPA) das Potenzial zur Verursachung chromosomaler Aberrationen hat. Diese Effekte lassen sich auf die pharmakodynamische Wirkung, d. h. Inhibierung der Nukleotidsynthese in anfälligen Zellen, zurückführen. Andere In-vitro -Tests zur Genmutation zeigten keine genotoxische Aktivität.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) zeigte bei Ratten und Mäusen keine tumorigene Wirkung. Die höchste Dosis, die bei Kanzerogenitätsstu­dien in Tieren getestet wurde, führte zu einer ca. 0,6– bis 5-mal höheren systemischen Exposition (AUC oder cmax) als die, die bei nierentransplan­tierten Patienten bei der empfohlenen Dosis von 1,44 g/Tag beobachtet wurde.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu Konzentrationen, bei denen eine allgemeine Toxizität und Embryotoxizität beobachtet wurde.

In einer Studie mit Mycophenolsäure (als Natriumsalz) zur Teratogenität an Ratten wurden bei einer Dosierung von nur 1 mg/kg Missbildungen der Nachkommen einschließlich Anophthalmie, Exencephalie und Hernia umbilicalis beobachtet. Die systemische Exposition bei dieser Dosierung beträgt das 0,05-Fache der klinischen Exposition von 1,44 g Mycophenolsäure Accord /Tag (siehe Abschnitt 4.6).

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten verursachte Mycophenolsäure (als Natriumsalz) Entwicklungsver­zögerungen (abnorme Pupillenreflexe bei weiblichen und Lösung der Vorhaut bei männlichen Tieren) nach Behandlung mit der Höchstdosis von 3 mg/kg , dabei wurden auch Missbildungen beobachtet.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) zeigte phototoxisches Potenzial in einem in vitro durchgeführten 3T3-NRU-Phototoxizitätstes­t.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Povidon K30 (E 1201)

Talkum (E 553b)

Hochdisperses, wasserfreies Siliciumdioxid (E 551)

Magnesiumstearat (E 470b)

Filmüberzug

180 mg:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat (E 1505)

Hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid (E 551)

Natriumhydrogen­carbonat (E 500)

Eisenoxid gelb (E 172)

Indigotin I Lack (E 132)

Natriumdodecyl­sulfat (E 487).

360 mg:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat (E 1505)

Hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid (E 551)

Natriumhydrogen­carbonat (E 500)

Eisenoxid gelb (E 172)

Eisenoxid rot (E 172)

Natriumdodecyl­sulfat. (E 487)

Drucktinte

Schellackglasur, teilweise verestert (E 904)

Eisenoxid schwarz (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Ammoniak (E 527).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen verpackt.

180 mg: 20, 50, 100, 120 und 250 Tabletten.

360 mg: 50, 100, 120 und 250 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Um die Unversehrtheit des magensaftresis­tenten Tablettenüberzuges zu erhalten, dürfen die Tabletten nicht zerstoßen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien müssen gemäß den lokal gültigen gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Mycophenolsäure Accord 180 mg magensaftresistente Tabletten: 136079

Mycophenolsäure Accord 360 mg magensaftresistente Tabletten: 136081

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.03.2015

Datum der Verlängerung der Zulassung: 05.07.2019

10. STAND DER INFORMATION

03/2022

Mehr Informationen über das Medikament Mycophenolsäure Accord 360 mg magensaftresistente Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136081
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande