Muphoran 200 mg/4ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 208 mg Fotemustin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 gebrauchsfertige Lösung enthält 3,35 ml Ethanol (96% Vol.).

Die gebrauchsfertige Lösung entspricht einem Volumen von 4,16 ml (208 mg Fotemustin), d.h. 200 mg Fotemustin in 4 ml Lösungsmittel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hellgelbes Pulver und farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Muphoran wird angewendet bei Erwachsenen.

Zur Mono- oder Polychemotherapie bei disseminiertem malignem Melanom, insbesondere bei gleichzeitiger Metastasierung im Gehirn.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Monotherapie:

Die Behandlung wird mit einer i.v.-Infusion von 100mg/m2 Körperoberfläche Fotemustin pro Woche an drei aufeinanderfol­genden Wochen begonnen.

Nach einer 4 – 5-wöchigen Therapiepause wird zur Dauerbehandlung jeweils eine i.v.-Infusion der genannten Dosierung in 3-wöchigen Intervallen verabreicht.

Polychemothera­pie:

Klinische Studien wurden vor allem mit gleichzeitiger Gabe von Dacarbazin durchgeführt. Details sind der aktuellen Fachliteratur zu entnehmen, die die Firma auf Anfrage zur Verfügung stellt.

Die Therapie mit Muphoran soll frühestens 4 Wochen nach chemotherapeu­tischer Vorbehandlung bzw. 6 Wochen nach Vorbehandlung mit den Nitrosoharnstoffen begonnen werden. Es soll folgender hämatologischer Befund vorliegen:

Leukozyten > 2.000/pl

Thrombozyten > 100.000/pl

Die Muphoran-Dosis soll sich sowohl bei Mono- als auch bei Polychemotherapie immer nach dem aktuellen Blutbild richten. Ausgehend von der empfohlenen Anfangsdosis muss die weitere Dosierung von Muphoran deshalb nach folgendem Schema angepasst werden:

Die Therapie mit Muphoran ist eine Intervallbehan­dlung. Die Dauer der Intervalle zwischen den Infusionen ist vorgeschrieben, muss aber gegebenenfalls dem Blutbild angepasst werden. Die Anwendungsdauer ist abhängig vom Erfolg der Behandlung. Bei Nichtansprechen der Therapie und/oder zu starken Nebenwirkungen soll Muphoran abgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Muphoran wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren auf Grund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Zur i.v. Anwendung (Infusion) nach Auflösung und Verdünnung.

Anwendungshin­weise:

Muphoran stellt eine Parenteralzube­reitung zur einmaligen Entnahme dar. Anweisungen zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung siehe Abschnitt 6.6. Die hergestellte gebrauchsfertige Infusionslösung soll sofort, längstens jedoch innerhalb von 4 Stunden verbraucht werden. Die Infusion erfolgt über 1 Stunde. Dabei ist auf einen strikten Lichtschutz der Infusionsflasche zu achten (z.B. durch Folienabdeckung). Eine kürzere Infusionsdauer führt zu einer schlechteren Verträglichkeit, insbesondere zu einer Intimareizung an der Einstichstelle, und soll daher vermieden werden. Eine verlängerte Infusionsdauer hat zu schlechteren Therapieergebnissen geführt.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitrosoharnstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Schwere Knochenmarksde­pression (Thrombozyten < 100.000/^i und/oder Leukozyten < 2.000/gl).

– Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieber-Impfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

– Schwangerschaft und Stillzeit, Frauen im gebärfähigen Alter, welche kein Kontrazeptivum anwenden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die für den Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen sind streng zu beachten.

Jeglicher Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten und jede mögliche Absorption der rekonstituierten Lösung sind zu vermeiden. Das Tragen einer Maske und Handschuhen wird während der Vorbereitung der Lösung empfohlen. Im Falle von Spritzern ist reichlich mit Wasser zu spülen.

Die kontaminierten Materialien sollten unter sicheren Bedingungen entsorgt werden.

Das Risiko/Nutzen-Verhältnis von Fotemustin wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht evaluiert. Muphoran wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Die Toxizität von Fotemustin wurde bei Patienten im Alter von über 60 und unter 60 Jahren verglichen. Das Auftreten von Thrombopenie (Grad 3), Leukopenie (Grad 3) und gastrointestinaler Toxizität (Grad 3) war signifikant höher bei Patienten über 60 Jahre.

Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimittels mit Lebendimpfstoffen (ausgenommen GelbfieberImpfstof­f, siehe Abschnitt 4.3), Phenytoin oder Fosphenytoin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Übelkeit und Erbrechen können durch die prophylaktische Gabe von Antiemetika reduziert werden. Eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes sowie der Leber- und Nierenfunktion ist erforderlich.

Bei versehentlicher i.a. -Gabe sind schwere Gewebeschäden zu erwarten.

Fotemustin darf nur von Ärzten mit spezieller Erfahrung auf dem Gebiet der Chemotherapie angewendet werden.

Es wird empfohlen, das Produkt nicht an Patienten zu verabreichen, die eine Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen (oder 6 Wochen im Falle der vorherigen Behandlung mit einem Nitrosoharnstoff) erhalten haben.

Die Verabreichung von Fotemustin kann nur in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl und / oder Granulozytenzahl ausreichend hoch ist, d.h. Werte von mind. 100.000 / mm3 bzw. 2.000 / mm3.

Ein Blutbild sollte vor jeder neuen Therapie durchgeführt werden und die Dosis sollte an den hämatologischen Befund angepasst werden.

Die folgende Tabelle kann unterstützend herangezogen werden:

Eine Pause von 8 Wochen zwischen dem Beginn der Ersttherapie und dem Beginn der Dauerbehandlung wird empfohlen. Während der Dauertherapie wird ein 3-wöchiges Intervall zwischen zwei Zyklen empfohlen.

Eine Dauertherapie kann nur in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl und / oder Granulozytenzahl ausreichend hoch ist, d.h. Werte von mind. 100.000 / mm3 bzw. 2.000 / mm3.

Die Durchführung von Leberfunktionstests während und nach der Ersttherapie wird empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält 80% (v / v) Ethanol (Alkohol), d.h. 1,3 g Alkohol pro 100 mg Fotemustin, das entspricht 32 ml Bier, 13,3 ml Wein. Es besteht ein gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden und ist bei Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Kontrazeptive Maßnahmen für männliche und weibliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während der Behandlung mit Fotemustin und bis zu 6 Monate danach angezeigt.

Bevor Sie die Infusion mit Muphoran beginnen versichern Sie sich, dass der i.v. Zugang am Patienten korrekt gelegt ist, um einen Austritt der Infusionslösung ins Gewebe zu vermeiden. Im Falle einer Extravasation stoppen Sie die Infusion, saugen Sie die extravasierte Menge so gut als möglich ab und stellen Sie den Arm in erhöhter Position ruhig.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei einer Kombination mit anderen Zytostatika oder bei Strahlentherapie kann die myelosuppressive Wirkung von Fotemustin verstärkt werden.

Gerinnungshemmende Behandlungen werden bei neoplastischen Erkrankung wegen des erhöhten Thrombose-Risikos häufig eingesetzt. Wenn die Entscheidung getroffen wird, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln, sollte die INR (International Normalized Ratio) häufiger untersucht werden auf Grund erheblicher Unterschiede in der Blutgerinnung im Verlauf dieser Krankheiten. Erschwerend kommt das Risiko einer bestehenden Interaktion zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie hin­zu.

a) Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3):

Risiko einer tödlich, systemisch verlaufenden Impfstoff-induzierten Erkrankung.

b) Nicht empfohlene Kombinationen (siehe Abschnitt 4.4):

Gefahr von Krampfanfällen, da die gastrointestinale Absorption von Phenytoin durch Fotemustin vermindert wird, sowie Risiko einer verstärkten Toxizität oder verminderten Wirksamkeit von Fotemustin aufgrund einer durch Phenytoin oder Fosphenytoin bedingten erhöhten Metabolisierung in der Leber.

Risiko einer systemisch verlaufenden Impfstoff-induzierten Erkrankung, die tödlich sein kann. Dieses Risiko ist erhöht bei Patienten, die bereits auf Grund der bestehenden Begleiterkrankung immunsupprimiert sind. Soweit verfügbar, können inaktivierte Impfstoffe verwendet werden. (Poliomyelitis).

c) Kombinationen, die eine sorgfältige Prüfung erfordern:

Übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoprolife­ration.

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern:

Mit hohen Dosen von Dacarbazin: Risiko der pulmonalen Toxizität (akute respiratorische Insuffizienz bei Erwachsenen).

Verwenden Sie diese Produkte nicht gleichzeitig. Lassen Sie stattdessen ein Intervall von einer Woche zwischen der letzten Verabreichung von Fotemustin und dem ersten Tag der Therapie mit Dacarbazin (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fotemustin bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Muphoran ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche kein Kontrazeptivum anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Fotemustin/Me­tabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kle­inkinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Muphoran ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Fertilität

Wiederholte Dosistoxizitätsstu­dien mit Fotemustin an Tieren haben gezeigt, dass die Fruchtbarkeit männlicher Tiere beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).

Kontrazeptive Maßnahmen für männliche und weibliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während der Behandlung mit Fotemustin und bis zu 6 Monate danach angezeigt. Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunsch besteht, soll unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. (siehe Abschnitt 4.8).

Muphoran kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden kann. Dies gilt in verstärktem Maß im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

a) Zusammenfassung des Sicherheitspro­files

In klinischen Studien waren die meisten unerwünschten Nebenwirkungen hämatologisch und können alle 3 Blutzell-Linien beeinflussen. Diese Toxizität ist verzögert und charakterisiert durch Anämie (14%) und auch Thrombopenie (40.3%) und Leukopenie (46.3%) mit Tiefpunkten (Nadir) nach 4 bis 5 Wochen bzw. 5 bis 6 Wochen nach der ersten Dosierung bei der Erstbehandlung. Panzytopenie ist möglich.

Es ist möglich, dass eine hämatologische Toxizität im Falle vorhergegangener Chemotherapien und/oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, welche dazu neigen hämatopoetische Toxizität hervorzurufen, zusätzlich verstärkt wird.

Bei älteren Patienten könnte eine erhöhte hämatologische- und gastrointestinale Toxizität beobachtet werden.

b) Nebenwirkungen nach Häufigkeitsgruppe

Folgende Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Fotemustin beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten unten aufgeführt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Quelle: CTCAE (Common Terminology Cirteria for Adverse Events):

Grade 1: Mild; Grade 2: Moderate; Grade 3: Severe; Grade 4: Life-threatening or disabling; Grade 5: Death related

c) Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Bei einer Kombination mit Dacarbazin wurde in seltenen Fällen Lungentoxizität (akute respiratorische Insuffizienz bei Erwachsenen (ARDS)) beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Lungentoxizität (interstitielle Pneumopathie) wurde mit Fotemustin ebenfalls berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): Antineoplastische Arzneimittel und insbesonders Alkylierungsmittel sind mit einem potenziellen Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akuter myeloischer Leukämie verbunden. Bei hohen Dosen von Fotemustin, in Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Mitteln, mit oder ohne Radiotherapie, wurden nur seltene Fälle berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Myelosuppression steht im Vordergrund einer Überdosierung mit Muphoran. Mittel zum Schutz des Knochenmarks, wie z.B. knochenmarksti­mulierende Faktoren wurden bisher bei Fotemustin-induzierter Myelotoxizität nicht untersucht. Eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes ist in jedem Fall erforderlich.

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, Nitrosoharnstoffe, ATC-Code: L01AD05

Fotemustin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Nitrosoharnstoffe mit alkylierender und carbamoylierender Wirkung. Experimentell besitzt Fotemustin ein breites antitumorales Wirkungsspektrum. Aufgrund seiner hohen Lipophilie überwindet Fotemustin schnell die Blut-HirnSchranke und ermöglicht so die Behandlung von Hirnmetastasen.

In Studien der klinischen Phase-II führte Fotemustin an 280 Patienten mit malignem Melanom zu einer mittleren Response-Rate von 24 % (17 – 47 %), davon waren 3 % komplette Responder. Die Response-Rate bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 23 %, die Reponse-Dauer 7 – 80 Wochen (im Mittel 22 Wochen). Wie auch andere Nitrosoharnstoffe ist Fotemustin hämatotoxisch, teratogen, mutagen und kanzerogen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach i.v. Infusion ist die Eliminationskinetik von Fotemustin im Plasma mono- oder biexponentiell mit kurzer terminaler Halbwertszeit (ß-Phase 1 – 2 Stunden). Fotemustin wird praktisch komplett metabolisiert und fast ausschließlich über die Niere eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Fotemustin ist sowohl mutagen (Salmonella typhimurium, E. coli reverse mutation tests) als auch clastogen (mouse micronucleus test, in vitro human lymphocyte assay). Fotemustin hat eine signifikant transformierende Wirkung in Zelltranforma­tionsstudien (Syrian hamster embryo cells, BALB/3T3 cells). Fotemustin war positiv bei Kurzzeit-Kanzerogenitätstest der Haut an der Maus (subcutaneous gland tests and epidermal hyperplasia tests in the mouse).

Es wurden keine Reproduktionsstu­dien mit Fotemustin durchgeführt. Verwandte Nitroharnstoffe waren in Tierstudien teratogen und embryotoxisch. Toxizitätsstudien von Fotemustin mit wiederholter Dosis bei Ratte und Hund haben die Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beim männlichen Tier gezeigt (Azoospermie, testikuläre Atrophie bei Ratten).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Lösungsmitte­lampulle enthält

Ethanol (96% Vol.) und Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nur zur einmaligen Entnahme. Restmengen verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (bei 2°C bis 8°C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die fertig zubereitete Lösung innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur, vor Licht geschützt, verbrauchen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche zu 10 ml aus Braunglas (Typ I) mit Chlorobutyl-Gummistopfen mit 208 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung + 1 Lösungsmitte­lampulle zu 5 ml aus farblosem Glas (Typ I) mit 4 ml Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Beachten Sie, dass Zytostatika als überwachungsbedürfti­ge Sonderabfälle aus dem medizinischen Bereich einer gesonderten Entsorgung bedürfen (ÖNORM S 2101 sowie S 2104).

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung wird zunächst die Trockensubstanz in der Durchstechflasche mit 4 ml des Lösungsmittels aus der Ampulle aufgelöst. Um die Löslichkeit von Fotemustin im Lösungsmittel zu verbessern, wird empfohlen, die Injektionsflasche und Ampulle auf Raumtemperatur zu erwärmen. In 1 ml dieser hergestellten Lösung sind 50 mg Fotemustin enthalten. Die berechnete Dosis wird entnommen und in 500 ml 5%-iger Glucoselösung verdünnt. (Anwendungshinweise siehe Abschnitt 4.2)

Jeglicher Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten und eine etwaige Absorption der rekonstituierten Lösung sind zu vermeiden. Das Tragen einer Maske und Handschuhen wird während der Vorbereitung der Lösung empfohlen. Im Falle von Spritzern reichlich mit Wasser spülen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Servier Austria GmbH

Mariahilferstraße 20

1070 Wien

Tel.: 01/524 39 99

Fax.: 01/524 39 99 9

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 1–20502

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.06.1994

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31.03.2014

10. STAND DER INFORMATION

06/2017

Mehr Informationen über das Medikament Muphoran 200 mg/4ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20502
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Servier Austria GmbH, Mariahilferstraße 20/5, 1070 Wien, Österreich