Montelukast Accord 4 mg Kautabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Montelukast Accord 4 mg Kautabletten

Für pädiatrische Patienten von 2 bis 5 Jahren

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kautablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 4 mg Montelukast.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 1,2 mg Aspartam (E 951) pro Kautablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Kautablette

Rosa, melierte, ovale, bikonvexe Tablette mit Prägung „M4“ auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Accord ist indiziert als Zusatzbehandlung bei 2– bis 5-jährigen Patienten, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit inhalativen Kortikoiden nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen ß-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Montelukast Accord kann auch eine Behandlungsal­ternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Patienten zwischen 2 und 5 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma sein, die in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Kortikosteroiden zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und zeigten, dass sie nicht imstande sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Außerdem kann Montelukast Accord bei Kindern ab 2 Jahren zur Vorbeugung von Belastungsasthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Dieses Arzneimittel darf Kindern nur unter Aufsicht eines Erwachsenen gegeben werden. Die empfohlene Dosierung für pädiatrischen Patienten von 2–5 Jahren beträgt eine 4-mg-Kautablette täglich am Abend. Montelukast muss entweder mindestens 1 Stunde vor dem Essen oder mindestens 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden.

Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Allgemeine Hinweise:

Die Wirkung von Montelukast Accord auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag 1

ein. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast Accord sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Accord als Behandlungsal­ternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikoiden bei leichtem persistierendem Asthma:

Montelukast wird nicht als Monotherapie bei Patienten mit mittelgradigem persistierenden Asthma empfohlen. Die Anwendung von Montelukast als Behandlungsal­ternative zu niedrig dosierten inhalativen

Kortikosteroiden bei Kindern mit leichtem persistierenden Asthma sollte nur für Patienten in Betracht gezogen werden, die in letzer Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen

Kortikosteroiden zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und zeigten, dass sie nicht imstande sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Bei leichtem persistierenden Asthma treten

Asthmasymptome öfter als einmal pro Woche, aber weniger als einmal pro Tag auf, mehr als zweimal pro Monat, aber weniger als einmal pro Woche kommt es zu Beschwerden in der Nacht, wobei die Lungenfunktion zwischen den Episoden normal ist. Lassen sich die Asthmabeschwerden bis zur nächsten Kontrollunter­suchung (normalerweise innerhalb eines Monats) nicht zufrieden stellend beherrschen, sollte die Notwendigkeit einer zusätzlichen oder anderen entzündungshem­menden Therapie auf Basis des für die Asthmatherapie empfohlenen Stufenschemas geprüft werden. Die Wirksamkeit der Asthmabehandlung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Montelukast Accord als Asthma-Prophylaxe bei 2 bis 5-jährigen Kindern mit belastungsindu­zierter Bronchokonstriktion als überwiegende Komponente:

Bei 2 bis 5jährigen Patienten kann eine belastungsindu­zierte Bronchokonstriktion die vorherrschende Manifestation von persistierendem Asthma sein, die eine Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden erfordert. Der Effekt von Montelukast ist nach 2 bis 4wöchiger Behandlung zu bewerten. Bei nicht zufriedenstellendem Ansprechen auf die Therapie ist eine zusätzliche oder alternative Therapie zu erwägen.

Montelukast Accord und andere Behandlungsformen bei Asthma:

Wenn die Behandlung mit Montelukast Accord als Zusatzbehandlung mit inhalativen Kortikosteroiden angewendet wird, soll von inhalativen Kortikosteroiden nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast Accord umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4 ). Für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren sind 10-mg-Filmtabletten erhältlich.

Pädiatrische Patienten

Geben Sie Montelukast Accord 4 mg Kautabletten keinen Kindern, die unter 2 Jahren sind. Die Sicherheit und Wirksamkeit von 4 mg Kautabletten wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht bewiesen.

Die 10-mg-Filmtabletten sind für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren vorgesehen.

Die 5-mg-Kautabletten sind für pädiatrische Patienten im Alter von 6 – 14 Jahren vorgesehen.

Die 4-mg-Kautabletten sind für pädiatrische Patienten im Alter von 2 – 5 Jahren vorgesehen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind vor dem Schlucken zu kauen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Die Patienten sollten eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer ß-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Von einem inhalativen oder oralen Kortikoid soll nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei einem Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren manchmal mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoidtherapie assoziiert. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit LeukotrienRezeptor-Antagonismus nicht nachgewiesen wurde, sollten die Ärzte bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und ihre Therapie überprüft werden.

Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma, die Montelukast einnehmen, müssen auch weiterhin die Einnahme von Aspirin und anderen nicht steroidalen Antirheumatika vermeiden.

Montelukast Accord 4 mg Kautabletten enthalten Aspartam, aus welchem im Körper Phenylalanin freigesetzt wird. Patienten mit Phenylketonurie sollten berücksichtigen, dass eine 4-mg-Kautablette eine 0,674 mg entsprechende Menge Phenylalanin pro Dosis enthält.

Nach der Einnahme von Montelukast Accord 4 mg Kautabletten wurden bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern neuropsychiatrische Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten und Ärzte sollen auf neuropsychiatrische Ereignisse achten. Patienten und/oder Pflegepersonal sollen angewiesen werden, den Arzt zu informieren, wenn derartige Veränderungen auftreten. Die Fortführung einer Therapie mit Montelukast Accord 4 mg Kautabletten soll nur nach sorgfältiger Nutzen Risiko-Abwägung durch verschreibende Personen erfolgen, wenn derartige Ereignisse auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestra­diol/Norethin­dron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch CYP3A4, 2C8 und 2C9 metabolisiert wird, ist besonders bei Kindern Vorsicht angebracht, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivität von CYP3A4, 2C8 und 2C9 induzieren, z. B. Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten, dass Montelukast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein Substrat von CYP 2C8 und in geringerem Ausmaß von 2C9 und 3A4 ist. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Gemfibrozil (ein Inhibitor sowohl von CYP 2C8 als auch von 2C9) erhöhte Gemfibrozil die systemische Exposition mit Montelukast und das 4,4-Fache. Es ist keine routinemäßige Dosisanpassung von Montelukast bei gleichzeitiger Gabe von Gemfibrozil oder anderen potenten Inhibitoren von CYP 2C8 erforderlich, der Arzt sollte sich jedoch bewusst sein, dass es möglicherweise zu einem gesteigerten Auftreten von Nebenwirkungen kommen kann.

Ausgehend von In-vitro-Daten werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit weniger potenten Inhibitoren von CYP 2C8 (wie z. B. Trimethoprim) erwartet. Die gleichzeitige Gabe von Montelukast und Itraconazol, einem potenten Inhibitor von CYP 3A4, führte zu keinem signifikanten Anstieg in der systemischen Exposition mit Montelukast.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder auf die embryonale/fetale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Vorhandene Daten zur Untersuchung schwerer Geburtsfehler aus publizierten prospektiven und retrospektiven Kohortenstudien zur Anwendung von Montelukast bei schwangeren Frauen haben kein arzneimittelbe­zogenes Risiko nachgewiesen. Die vorhandenen Studien weisen methodische Einschränkungen auf, wie unter anderem kleine Fallzahlen, in einigen Fällen retrospektive Datenerhebung sowie inkonsistente Vergleichsgruppen.

Montelukast Accord darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast/ Metaboliten in die Muttermilch/ des Menschen abgegeben wird. Montelukast darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Montelukast hat keine oder nur vernachlässigbare Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings wurde von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien bei Patienten mit persistierendem Asthma wie folgt untersucht:

10 mg Filmtabletten bei ca. 4.000 erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 15 Jahren. 5-mg-Kautabletten bei ca. 1.750 pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren und 4-mg-Kautabletten bei 851 pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 5 Jahren.

Mo ntelukast wurde in einer klinischen Studie bei Patienten mit intermittierendem Asthma wie folgt untersucht:

4 mg Granulat und Kautabletten bei 1038 Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren

Folgende arzneimittelbe­dingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Asthmapatienten unter Montelukast häufig (>1/100 bis <1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet:

Systemorganklasse	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahre (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Pädiatrische Patienten 6 – 14 Jahre (eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=615)	Pädiatrische Patienten 2 – 5 Jahren (eine 12-wöchige Studie; n=461) (eine 48-wöchige Studie; n=278)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Bauchschmerzen		Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Durst

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahre für Erwachsene und bis zu 12 Monate für pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Insgesamt wurden 502 pädiatrische Patienten zwischen 2 und 5 Jahren mit Montelukast mindestens 3 Monate lang, 338 Kinder mindestens 6 Monate und 534 Kinder mindestens 12 Monate behandelt. Das Sicherheitsprofil änderte sich auch in dieser Altersgruppe nicht mit der längeren Dauer der Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen sind nach Organsystemklasse und spezifischer Terminologie für Nebenwirkungen in untenstehender Tabelle aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben wurden unter Zugrundelegung relevanter klinischer Studien geschätzt.

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeitsan­gabe*

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege'	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Erhöhte Blutungsneigung	Selten
	Thrombozytopenie	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anaphylaxie	Gelegentlich
	Eosinophile Leberinfiltrate	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Verändertes Träumen einschließlich Alpträume, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Angstgefühle, Agitation einschließlich aggressives oder feindseliges Verhalten, Depression, psychomotorische Hyperaktivität (einschließlich Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Tremor§)	Gelegentlich
	Aufmerksamkeit­sstörung, eingeschränktes Erinnerungsver­mögen, nervöses Zucken	Selten
	Halluzinationen, Desorientierung, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität), Zwangssymptome, Dysphemie	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypästhe­sie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Gelegentlich
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
	Pulmonale Eosinophilie	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhoe*, Übelkeit*, Erbrechen*	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT, AST)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatische, hepatozelluläre und gemischte Leberschäden).	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Ausschlag*	Häufig
	Bluterguss, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum, Erythema multiforme	Sehr selten
Skelettmuskulatur-,	Arthralgie, Myalgie einschließlich	Gelegentlich

Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelkrämpfen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Enuresis bsi Kindern	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber*	Häufig
	Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich
*Häufigkeitsangabe: Für jede Nebenwirkung definiert durch die in Datenbanken zu klinischen Studien berichtete Häufigkeit: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1000 bis <1/100), Selten (>1/10,000 bis <1/1000), Sehr selten (<1/10,000). 'Diese Nebenwirkung wurde sehr häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch sehr häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten. "Diese Nebenwirkung wurde häufig bei Patienten, berichtet, die Montelukast erhielten, und auch häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten. § Häufigkeitsangabe: selten

Meldung bei Verdacht auf unerwünschte Arzneimittelre­aktionen

Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es erlaubt die kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Ärzte sind dazu angehalten, Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwir­kungen dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: zu melden.

4.9 Überdosierung

Im Rahmen klinischer Prüfungen bei persistierendem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien Patienten in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang verabreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg bei einem Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Laborparameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Symptome einer Überdosierung

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Maßnahmen bei einer Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast vor. Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysier­bar ist.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Leukotrienrezeptor-Antagonist, ATC-Code: RO3D CO3

Wirkmechanismus

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) handelt es sich um wirksame, unter anderem von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsförder­nde Eicosanoide. Diese wichtigen asthmabegünsti­genden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen angesiedelten Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) und bewirken dort u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT1-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch Inhalation von LTD4 induzierten Bronchokonstrik­tion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Die durch einen ß-Agonisten hervorgerufene Bronchodilatation erfolgte additiv zur der durch Montelukast verursachten. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung der Früh- wie auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Im Vergleich zu Placebo bewirkte Montelukast bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (Bestimmung im Sputum) nachzuweisen. Bei erwachsenen Patienten und bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 14 Jahren erbrachte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut bei gleichzeitiger Verbesserung der Asthmasymptome.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der folgenden Parameter erzielt werden: morgendliches forciertes exspiratorisches Volumen (FEV1; 10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow- Wert (PEF; 24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (26,1 % vs. – 4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik während des Tags und wahrend der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

Studien bei Erwachsenen zeigten, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (prozentuale Veränderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: – 8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 gg zweimal täglich, Verwendung eines Zwischenstücks (Spacer)) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte 12-wöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (prozentuale Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: – 28,28 % vs. – 43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der Patienten unter Montelukast ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der Patienten unter Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV1 von ca. 11 % und mehr.

In einer zwölfwöchigen, placebokontro­llierten Studie mit pädiatrischen Patienten von 2–5 Jahren konnte unter einmal täglicher Gabe von 4 mg Montelukast eine Verbesserung der asthmaspezifischen Zielparameter im Vergleich zu Placebo erreicht werden, und zwar unabhängig von einer Basistherapie (Kortikosteroide oder Cromoglicinsäure, jeweils inhalativ/mittels Vernebler), Sechzig Prozent der Patienten erhielten keinen Controller. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo sowohl die Asthmasymptomatik während des Tags (mit Husten, giemenden Atemgeräuschen, erschwerter Atmung und Einschränkung der Aktivität) als auch während der Nacht. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Montelukast zudem den Verbrauch bedarfsweiser ß-Agonisten und von notfallmäßig verabreichten Kortikosteroiden bei Symptomverschlechte­rung. Bei Patienten unter Montelukast wurden mehr Tage ohne Asthmabeschwerden verzeichnet als bei Patienten unter Placebo. Ein Behandlungseffekt wurde bereits nach Einnahme der ersten Dosis erzielt.

In einer zwölfmonatigen, placebokontro­llierten Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen senkte die einmal tägliche Gabe von 4 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo signifikant (p <0,001) die jährliche Anzahl der asthmatischen Exazerbationse­pisoden (EE) (1,60 EE vs. 2,34 EE) (EE definiert als >3 aufeinander folgende Tage mit Symptomen während des Tages, die eine Anwendung von ß-Agonisten oder von Kortikosteroiden [oral oder inhalativ] oder eine stationäre Einweisung aufgrund von Asthma erforderten). Die prozentuale Senkung der jährlichen Rate von EE betrug 31,9 % (95 % KI: 16,9; 44,1).

In einer placebokontro­llierten Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit intermittierendem, aber nicht persistierendem Asthma wurde eine Behandlung mit Montelukast über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt. Dabei wurde Montelukast entweder als einmal tägliche 4-mg-Gabe oder als eine Reihe 12-tägiger Behandlungszyklen angewendet, die jeweils zu Beginn einer Episode mit intermittierenden Beschwerden begonnen wurde. Zwischen den Patienten unter Montelukast 4 mg und denen unter Placebo wurden keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der zu einem Asthmaanfall führenden Asthmaepisoden festgestellt. Als Asthmaanfall wurden Episoden definiert, die den Einsatz medizinischer Ressourcen wie eine ungeplante Arztkonsultation, die Inanspruchnahme eines Ärztenotdienstes, eine Krankenhausein­weisung oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden (oral, intravenös oder intramuskulär) erforderten.

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1: 8,71 %vs. 4,16 %Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfmonatigen Studie bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma wurde die Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason zur Asthmakontrolle verglichen und bei der Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Asthma-Notfallmedikation, des primären Endpunkts, war Montelukast gegenüber Fluticason nicht unterlegen. Im Durchschnitt wurde der Prozentsatz der RFD über die 12-monatige Behandlungsphase in der Montelukast-Gruppe von 61,6 % auf 84,0 % und in der FluticasonGruppe von 60,9 % auf 86,7 % gesteigert. Die Differenz zwischen den Gruppen war in Bezug auf den LS-Anstieg des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8 %; 95 % KI: –4,7; –0,9), lag jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze für eine klinische Nicht-Unterlegenheit. Montelukast wie auch Fluticason verbesserten zudem über die 12-monatige Behandlungsphase hinweg sekundäre Variablen der Symptombeherrschun­g:

FEV1 stieg unter Montelukast von 1,83 l auf 2,09 l und unter Fluticason von 1,85 l auf 2,14 l an. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der FEV1-Erhöhung betrug –0,02 l (95 % KI: –0,06; 0,02). Der mittlere Anstieg vom Ausgangswert in % des FEV1-Sollwertes lag bei 0,6 % unter Montelukast und 2,7 % unter Fluticason. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der Veränderung vom Ausgangswert in % des FEV1-Sollwertes war signifikant: –2,2 % (95 % KI: –3,6; –0,7). Der Prozentsatz der Tage mit Anwendung von ß-Agonisten sank von 38,0 % auf 15,4 % unter

Montelukast und von 38,5 % auf 12,8 % unter Fluticason. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte des Prozentsatzes der Tage mit Bedarf an ß-Agonisten war signifikant: 2,7 % (95 % KI: 0,9; 4,5).

Der prozentuale Anteil der Patienten mit Asthmaanfällen (Asthmaanfall definiert als eine Phase des sich verschlechternden Asthmas, die zu der Notwendigkeit einer oralen Steroidtherapie, einer ungeplanten Arztkonsultation, der Inanspruchnahme eines Notdienstes oder einer Krankenhausein­weisung führt) betrug 32,2 % in der Montelukast-Gruppe und 25,6 % in der Fluticason-Gruppe; die Odds Ratio von 1,38 (95 % KI: 1,04; 1,84) war signifikant. Der Anteil der Patienten mit systemischer (vorwiegend oraler) Anwendung von Kortikosteroiden wahrend der Studiendauer betrug 17,8 % unter Montelukast und 10,5 % in unter Fluticason. Die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte war signifikant: 7,3 % (95 % KI: 2,9; 11,7).

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion des Belastungsasthmas (exercise induced bronchoconstric­tion, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV1: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion von EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie mit pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV1: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsinter­valls.

Bei Aspirin-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV1: 8,55 % vs. –1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten: –27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Montelukast wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Für die 10-mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzen­spiegel (Cmax) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (Tmax) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und Cmax bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit wurde die 10-mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5-mg-Kautablette wird Cmax bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 73 % und fällt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Nach Gabe der 4-mg-Kautablette an nüchterne pädiatrische Patienten von 2 bis 5 Jahren wird die Cmax zwei Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere wird Cmax liegt um 66 % höher, während die mittlere Cmin niedriger als bei mit einer 10-mg-Tablette behandelten Erwachsenen liegt.

Verteilung: Montelukast wird zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8–11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast verwiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke. Zudem waren die Konzentrationen von radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach Applikation in allen anderen Geweben minimal.

Biotransforma­tion: Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakonzentra­tionen der Metaboliten von Montelukast bei Erwachsenen und Kindern unter der Nachweisgrenze.

Cytochrom P450 2C8 ist das vorrangige Enzym in der Metabolisierung von Montelukast. Zusätzlich können CYP 3A4 und 2C9 geringfügig zur Metabolisierung beitragen, obwohl gezeigt wurde, dass Itraconazol, ein Inhibitor von CYP 3A4, bei gesunden Testpersonen, die 10 mg Montelukast täglich erhielten, keine pharmakokinetischen Variablen von Montekulast veränderte. Nach In-vitro- Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitro erhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentra­tionen nicht gehemmt. Der Beitrag der Metaboliten zur therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination : Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und <0,2 % im Urin wieder gefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten fast ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Spezielle Charakteristika bei Patienten: Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung liegen nicht vor. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht zu erwarten. Für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh- Score >9) liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (das 20– und 60-Fache der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Dosis von 10 mg feststellbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige Laborwertverände­rungen von ALT, Glucose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Diese waren ausnahmslos reversibel. Bei Tieren traten als Nebenwirkungen vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Beschwerden, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts auf. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 16-Fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen, beobachtet. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei einer Dosierung von 150 mg/Tag (entsprechend dem > 232Fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf. Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsle­istung bei einer systemischen Exposition, die diejenige einer therapeutischen Dosis um mehr als das 24-Fache übertraf. Bei den Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit von weiblichen Ratten eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. Dabei betrug die Dosis 200 mg/kg/Tag (> 69Fache der systemischen Exposition einer therapeutischen Dosis). In Studien an Kaninchen wurde häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24-Fachen der einer therapeutischen Dosis. Bei 11

Ratten wurden keine Anomalien beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch bei Tieren übergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m2 KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m2 KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem 25.000-Fachen der empfohlenen humantherapeu­tischen Tagesdosis für Erwachsene (bei einem Körpergewicht von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (in etwa > 200-Fache basierend auf der systemischen Exposition) als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren. Montelukast wirkte weder in In-vitro- noch in In-vivo-Tests mutagen und induzierte bei Nagetieren keine Tumoren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421) (SD 200)

Mikrokristalline Cellulose (PH 112)

Croscarmellose-Natrium

Kirscharoma (501027 AP0551)

Eisenoxid, rot (E 172)

Aspartam (E 951)

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in OPA-Al-PVC/Al-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 und 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–31157

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.03.2012/31­.03.2016

Mehr Informationen über das Medikament Montelukast Accord 4 mg Kautabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31157
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande