Mitomycin medac 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mitomycin medac 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit Mitomycin medac enthält 20 mg Mitomycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

Pulver: Graues bis blaugraues Pulver oder Kuchen.

Lösungsmittel: Klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Mitomycin medac ist zur intravesikalen Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei Erwachsenen mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Mitomycin medac darf nur bei strenger Indikation von einem Arzt mit entsprechender Therapieerfahrung angewendet werden.

Mitomycin medac ist nur zur intravesikalen Anwendung nach Rekonstitution bestimmt.

Dosierung

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird für eine Blaseninstillation benötigt.

Es gibt eine Vielzahl intravesikaler Therapieregimes für Mitomycin, die sich hinsichtlich der verwendeten Dosis, der Instillationshäu­figkeit sowie der Therapiedauer unterscheiden.

Sofern nicht anders angegeben, wird Mitomycin in einer Dosis von 20 – 40 mg einmal wöchentlich in die Harnblase instilliert. Therapieregimes mit einer alle 2 Wochen, einmal monatlich oder alle 3 Monate erfolgenden Instillation können ebenfalls angewendet werden.

Die Entscheidung für das bestmögliche Regime mit optimaler Anwendungshäu­figkeit und Therapiedauer sollte vom Facharzt anhand der individuellen Patientensituation getroffen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Hinsichtlich der Anwendung von Mitomycin bei Patienten > 65 Jahren liegen aus klinischen Studien nur unzureichende Daten vor.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Mitomycin medac bei Kindern ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Mitomycin medac ist nach dem Auflösen nur zur intravesikalen Instillation bestimmt.

Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel bei seinem optimalen pH-Wert (Urin-pH > 6) anzuwenden und durch eine reduzierte Flüssigkeitsau­fnahme vor, während und nach der Instillation die Konzentration von Mitomycin aufrechtzuerhalten. Die Harnblase muss vor der Instillation entleert sein. Mitomycin wird mithilfe eines Katheters und mit geringem Druck in die Blase eingeführt. Die Dauer der einzelnen Instillation sollte 1 – 2 Stunden betragen. Während dieser Zeit sollte die Lösung einen ausreichenden Kontakt mit der gesamten Schleimhautober­fläche der Harnblase haben. Es sollte daher darauf geachtet werden, dass der Patient so weit wie möglich mobil bleibt. Nach 2 Stunden sollte der Patient die instillierte Lösung ausscheiden, vorzugsweise sitzend.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Stillen Perforation der Blasenwand Zystitis

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Auftreten einer Zystitis ist diese symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen zu behandeln. In den meisten Fällen kann die Therapie mit Mitomycin fortgesetzt werden, bei Bedarf mit reduzierter Dosis. In Einzelfällen ist eine allergische (eosinophile) Zystitis beschrieben worden, die einen Therapieabbruch erforderlich machte (siehe Abschnitt 4.8).

Extravasation nach intravesikaler Anwendung

Symptome einer Extravasation nach intravesikaler Anwendung von Mitomycin können direkt nach der Applikation oder erst Wochen oder Monate später auftreten. Es kann unklar sein, ob die Extravasation durch eine unbemerkte Perforation oder eine zu dünne Tunica muscularis bedingt ist oder ob das Arzneimittel nicht korrekt verabreicht wurde.

Als erste Symptome treten Schmerzen im Becken oder Bauchraum auf, die nicht auf eine einfache Analgesie ansprechen. In den meisten Fällen wurde infolge der Extravasation eine (Fett-)Gewebsnekrose im umliegenden Bereich beobachtet. Es wurde auch über eine Blasenperforation oder die Entwicklung einer Fistel und/oder eines Abszesses berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Um schwerwiegende Konsequenzen zu vermeiden, sollten Ärzte daher bei Patienten, die über Beckenoder Bauchschmerzen klagen, die Möglichkeit einer Extravasation in Betracht in ziehen.

Allgemeine Hygiene für den Patienten

Es wird empfohlen, nach der Miktion Hände und Genitalbereich zu waschen. Dies gilt insbesondere für die ersten Miktionen nach Anwendung von Mitomycin.

Mitomycin ist eine mutagene Substanz mit potenziell karzinogener Wirkung beim Menschen. Haut-und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.

Knochenmarkto­xizität

Wegen der toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Knochenmark muss die Anwendung weiterer myelotoxischer Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht erfolgen, um das Risiko eines additiven myelosuppressiven Effekts zu minimieren.

Eine Langzeittherapie kann eine kumulierende Knochenmarksto­xizität zur Folge haben. Eine Knochenmarkde­pression kann sich erst verzögert, mit maximaler Ausprägung nach 4 – 6 Wochen, manifestieren, wobei nach längerer Anwendung ein Kumulationseffekt auftreten kann. Daher ist häufig eine individuelle Anpassung der Dosis erforderlich.

Bei den Patienten, die gleichzeitig intravenös mit Mitomycin und anderen antineoplastischen Wirkstoffen behandelt worden waren, sind Fälle von akuter Leukämie (der in einigen Fällen eine präleukämische Phase vorausging) und eines myelodysplastischen Syndroms berichtet worden.

Beim Auftreten pulmonaler Symptome, die nicht auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden können, muss die Therapie unverzüglich abgebrochen werden. Pulmonale Toxizität ist mit Steroiden gut behandelbar.

Auch beim Auftreten von Symptomen einer Hämolyse oder bei Anzeichen einer Nierenfunktion­sstörung (Nephrotoxizität) ist die Therapie unverzüglich abzubrechen. Ein auftretendes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS: irreversibles Nierenversagen, mikroangiopathische hämolytische Anämie [MAHA-Syndrom] und Thrombozytopenie) verläuft gewöhnlich tödlich.

Bei intravenösen Dosierungen von > 30 mg Mitomycin/m2 Körperoberfläche ist eine mikroangiopathische hämolytische Anämie beobachtet worden. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Nach einer intravesikalen Anwendung von Mitomycin sind bislang keine Fälle von MAHA beobachtet worden.

Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass zur Entfernung von Immunkomplexen, die beim Einsetzen der Symptome eine wesentliche Rolle zu spielen scheinen, ein Therapieversuch mittels Immunadsorption mit Staphylokokken-Protein-A-Säulen geeignet sein kann.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten häufig herabgesetzten physiologischen Funktion kann eine Knochenmarkde­pression protrahiert auftreten. Daher muss die Anwendung von Mitomycin in dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung des Patientenzustands erfolgen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mögliche Wechselwirkungen der systemischen Therapie

Myelotoxische Wechselwirkungen mit anderen knochenmarktoxisch wirkenden Therapiemodalitäten (insbesondere andere zytotoxische Arzneimittel, Bestrahlung) sind möglich.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann zu verstärkter pulmonaler Toxizität fuhren.

Bei Patienten, die Mitomycin intravenös begleitend zu 5-Fluorouracil oder Tamoxifen erhielten, wurde ein erhöhtes Risiko für das hämolytisch-urämische Syndrom beobachtet.

Pyridoxinhydrochlo­rid (Vitamin B6) führte in Tierversuchen zu einem Wirkungsverlust von Mitomycin.

Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollen keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen, da durch den Lebendimpfstoff ein erhöhtes Infektionsrisiko entstehen könnte.

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann durch Mitomycin verstärkt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Mitomycin hat mutagene, teratogene und karzinogene Wirkungen und kann daher die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen.

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Mitomycin nicht schwanger werden. Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, muss eine genetische Beratung angeboten werden.

Stillzeit

Mitomycin geht beim Menschen voraussichtlich in die Muttermilch über. Aufgrund der nachgewiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung des Arzneimittels dürfen Frauen während der Behandlung mit Mitomycin medac nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Chemotherapie und bis zu 6 Monate nach deren Beendigung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden oder sexuelle Abstinenz praktizieren.

Mitomycin wirkt genotoxisch. Männern, die mit Mitomycin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da durch die Therapie mit Mitomycin eine irreversible Infertilität verursacht werden kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann dieses Arzneimittel durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen soweit herabsetzen, dass die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße, wenn gleichzeitig Alkohol konsumiert wird.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Organsystemklasse und Häufigkeit kategorisiert angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mögliche Nebenwirkungen der intravesikalen Therapie Nebenwirkungen können durch die Lösung zur intravesikalen Instillation verursacht werden oder infolge einer tiefen Resektion auftreten.

Bei intravesikaler Anwendung von Mitomycin sind die häufigsten Nebenwirkungen allergische Hautreaktionen in Form von lokalen Exanthemen (z. B. Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmarund Plantarerythemen) und Zystitis.

Nach intravesikaler Instillation gelangt Mitomycin nur in geringfügiger Menge in den Körperkreislauf. Gleichwohl sind in sehr seltenen Fällen die folgenden systemischen Nebenwirkungen berichtet worden:

Mögliche systemische Nebenwirkungen, die sehr selten nach intravesikaler Anwendung aufgetreten sind:

Mögliche Nebenwirkungen der systemischen Therapie

Als häufigste Nebenwirkungen einer systemischen Anwendung von Mitomycin treten gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarkde­pression mit Leukopenie und zumeist dominanter Thrombozytopenie auf. Eine Knochenmarkde­pression tritt bei bis zu 65 % der Patienten auf.

Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit einer schwerwiegenden Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonie oder einer Nephrotoxizität gerechnet werden.

Mitomycin wirkt potenziell hepatotoxisch.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere, engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen.

Bislang sind jedoch keine Fälle von Überdosierung bei intravesikaler Anwendung von Mitomycin berichtet worden.

Da ein wirksames Antidot nicht verfügbar ist, ist bei jeder Anwendung äußerste Vorsicht geboten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen, andere zytotoxische Antibiotika, ATC-Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylanzien.

Wirkmechanismus

Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder intrazellulär in praktisch allen Körperzellen mit Ausnahme des Gehirns, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die drei alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNA (in geringerem Maße der RNA) mit entsprechender Hemmung der DNA-Synthese. Der Grad der DNA-Schädigung korreliert mit der klinischen Wirkung und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylanzien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G0) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNA-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster der Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravesikaler Verabreichung erreicht nur ein kleiner Teil von Mitomycin das Serum. Vierzig Minuten nach intravesikaler Instillation von 40 mg Mitomycin wurden im Plasma Spitzenkonzen­trationen von maximal 0,05 pg/ml gemessen. Dies liegt deutlich unter dem Mitomycin-Serumspiegel von 0,4 pg/ml, der als myelosuppressiv bekannt ist. Gleichwohl lässt sich eine systemische Wirkung nicht völlig ausschließen.

Im Vergleich dazu wurden nach intravenöser Anwendung von 10–20 mg/m2 Mitomycin Spitzenkonzen­trationen von 0,4–3,2 pg/ml im Plasma gemessen.

Verteilung

Die biologische Halbwertszeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Abfall des Serumspiegels verläuft biexponentiell, zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer.

Nach etwa 3 Stunden liegen die Serumspiegel gewöhnlich unterhalb der Nachweisgrenze.

Biotransformation und Elimination

Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination nach systemischer Anwendung ist die Leber. Dementsprechend wurden hohe Konzentrationen von Mitomycin in der Gallenblase gefunden. Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Ro­lle.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und der gastrointestinalen Schleimhaut, und es kommt zu einer Hemmung der Spermatogenese.

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Modellen nachweisbar sind.

Bei paravenöser Injektion oder beim Auftreten von Paravasaten im umliegenden Gewebe verursacht Mitomycin schwere Nekrosen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung: Urea

Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung: Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Mitomycin medac, Durchstechflaschen mit 20 mg Mitomycin und Instillations-Set

1 Jahr

Nach Rekonstitution ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Mitomycin medac ist in Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas mit einem BromobutylGum­mistopfen mit Fluoropolymer­beschichtung und einem Flip-off-Aluminiumverschluss erhältlich.

Packungen mit 1 Durchstechflasche (20 ml), 1 PVC-Beutel mit 20 ml einer 0,9 %igen

Natriumchlori­dlösung, Katheter.

Packungen mit 4 Durchstechflas­chen (20 ml), 4 PVC-Beutel mit je 20 ml einer 0,9 %igen

Natriumchlori­dlösung, Katheter.

Packungen mit 5 Durchstechflas­chen (20 ml), 5 PVC-Beutel mit je 20 ml einer 0,9 %igen

Natriumchlori­dlösung, Katheter.

Packungen mit 6 Durchstechflas­chen (20 ml), 6 PVC-Beutel mit je 20 ml einer 0,9 %igen

Natriumchlori­dlösung, Katheter.

Packungen mit 1 Durchstechflasche (20 ml), 1 PVC-Beutel mit 20 ml einer 0,9 %igen

Natriumchlori­dlösung.

Packungen mit 4 Durchstechflas­chen (20 ml), 4 PVC-Beutel mit je 20 ml einer 0,9 %igen

Natriumchlori­dlösung.

Packungen mit 5 Durchstechflas­chen (20 ml), 5 PVC-Beutel mit je 20 ml einer 0,9 %igen

Natriumchlori­dlösung.

Packungen mit 6 Durchstechflas­chen (20 ml), 6 PVC-Beutel mit je 20 ml einer 0,9 %igen Natriumchlori­dlösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mehr Informationen über das Medikament Mitomycin medac 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137118
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Deutschland