Milrinon Tillomed 1 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Milrinon Tillomed 1 mg/1 ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 10 mg Milrinon (als Lactat).

Jeder ml Lösung enthält 1 mg Milrinon (als Lactat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung, praktisch frei von Partikeln.

Der pH-Wert der Lösung liegt bei 3,2 – 4,0 und die Osmolalität bei 260 – 320 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Kurzzeitbehandlung (bis zu 48 Stunden) von schwerer Herzinsuffizienz, die mit dem üblichen Behandlungsschema (Herzglykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und ACE [angiotensin converting enzyme ]-Hemmern) nicht ausreichend behandelbar ist.

Während der Behandlung mit Milrinon Tillomed muss eine kontinuierliche Überwachung von EKG und Blutdruck gewährleistet sein.

Kinder

Bei Kindern wird Milrinon angewendet für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) von dekompensierter Herzinsuffizienz, die auf die übliche Basistherapie (Glykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) von Kindern mit akuter Herzinsuffizienz, einschließlich Zuständen mit niedriger Herzleistung (Low-output -Syndrom) nach herzchirurgischen Eingriffen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Milrinon beginnt zur Aufsättigung mit einer gewichtsabhängigen Initialdosis und wird anschließend mit einer kontinuierlichen, wirkungsabhängigen Erhaltungsdosis nach den unten aufgeführten Richtlinien fortgesetzt.

Initialdosis

Die Initialdosis beträgt 50 Mikrogramm (0,05 mg) Milrinon/kg undwird langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht. Anschließend folgt normalerweise eine kontinuierliche Erhaltungsinfusion (Tabelle 1).

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen 0,5 Mikrogramm Milrinon/kg pro Minute, kann jedoch zwischen 0,375 Mikrogramm Milrinon/kg pro Minute und 0,75 Mikrogramm Milrinon/kg pro Minute betragen (Tabelle 2).

Die Höhe der Erhaltungsdosis ist abhängig von der hämodynamischen Wirkung und klinischen Wirksamkeit zu wählen.

Die Tagesdosis darf 1,13 mg Milrinon/kg nicht überschreiten.

Tabelle 1. Initialdosis (Konzentration 1 mg/ml)

Körpergewicht (KG) des Patienten im Verg				leich zur	Menge der Initialdosis von Milrinon
KG (kg)	30	40	50	60	70	80	90	100	110
ml	1,5	2,0	2,5	3,0	3,5	4,0	4,5	5,5	6,0

Tabelle 2. Erhaltungsdosis (zur kontinuierlichen Anwendung)

	Dosierung (Mikrogramm/kg KG/min)	Tagesdosis (24 Stunden)* mg/kg KG
Minimale Dosis	0,375	0,59
Normale Dosis	0,50	0,77
Maximale Dosis	0,75	1,13

* Die Berechnung der „Tagesdosis (24 Stunden)“ (in mg/kg KG) erfolgt auf Grundlage der jeweiligen Dosierung (minimale, normale, maximale Dosis) plus Initialdosis (0,05 mg/kg KG).

Zur Verabreichung der Erhaltungsdosis wird eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 200 Mikrogramm Milrinon/ml vorbereitet. Sie wird durch Zugabe von 40 ml einer Trägerlösung zu 10 ml unverdünnter Milrinon Injektions-/Infusionslösung hergestellt. Als Verdünnungsmit­tel/Trägerlösun­gen können 0,9 %ige Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5 %ige Glucose-Infusionslösung verwendet werden.

Abhängig von der erforderlichen Erhaltungsdosis (in Mikrogramm/kg/Mi­nute) ergeben sich folgende Infusionsraten (in Milliliter/kg/Stun­de) für die vorbereitete Infusionslösung mit einer Konzentration von 200 Mikrogramm/ml (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Umrechnung der Erhaltungsdosis in die entsprechende Infusionsrate

Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg/Mi­nute)	Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg/Stun­de)	Infusionsrate* (Milliliter/kg/Stun­de)
0,375	22,5	0,11
0,400	24,0	0,12
0,500	30,0	0,15
0,600	36,0	0,18
0,700	42,0	0,21
0,750	45,0	0,22

berechnet für eine Infusionslösung mit 200 Mikrogramm Milrinon pro Milliliter

Kleinkinder und Kinder

Die veröffentlichten Studien zeigten, dass die folgenden Dosen bei Kleinkindern und Kindern angewendet wurden:

– Intravenöse Initialdosis: 50 bis 75 Mikrogramm/kg über 30 bis 60 Minuten.

– Kontinuierliche intravenöse Infusion: Die Einleitung erfolgt unter Berücksichtigung des hämodynamischen Ansprechens und dem möglichen Einsetzen von Nebenwirkungen; die Infusionsrate beträgt 0,25 bis 0,75 Mikrogram­m/kg/min über einen Zeitraum von bis zu 35 Stunden.

In klinischen Studien bei Kleinkindern und Kindern unter 6 Jahren mit Low-Cardiac-Output -Syndrom nach chirurgischer Korrektur von angeborenen Herzfehlern konnte mit einer Initialdosis von 75 Mikrogramm/kg über 60 Minuten und nachfolgender Erhaltungsinfu­sion von

0,75 Mikrogram­m/kg/min über 35 Stunden das Risiko für ein Low-Cardiac-Output -Syndrom vermindert werden.

Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen berücksichtigt werden.

Kinder mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung:

Da keine Daten zur Anwendung vorliegen, wird der Einsatz von Milrinon bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Persistierender Ductus arteriosus:

Wenn der Einsatz von Milrinon bei Frühgeborenen, Neugeborenen oder Kleinkindern mit persistierendem Ductus arteriosus oder diesbezüglichem Risiko erwogen wird, muss der therapeutische Nutzen gegen die möglichen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).

Ältere Patienten

Nach derzeitigem Kenntnisstand ist anzunehmen, dass bei normaler Nierenfunktion keine speziellen Dosierungsempfeh­lungen für diese Patientengruppe notwendig sind.

Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung ist die Ausscheidung von Milrinon eingeschränkt. Deshalb ist eine Dosisanpassung erforderlich. Die nachfolgende Empfehlung basiert auf Daten von Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung ohne Herzinsuffizienz, bei denen eine signifikante Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Milrinon beobachtet wurde.

Die Initialdosis ist unverändert. Die Erhaltungsdosis ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Funktionsbeein­trächtigung zu reduzieren (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Umrechnung der reduzierten Erhaltungsdosis bei Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung in die entsprechende Infusionsrate

Kreatinin- Clearance (ml/min/1,73 m2)	Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg/Mi­nute)	Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg/Stun de)	Infusionsrate (Mlliliter/kg/Stun­de)
5	0,20	12,0	0,06
10	0,23	13,8	0,07
20	0,28	16,8	0,08
30	0,33	19,8	0,10
40	0,38	22,8	0,11
50	0,43	25,8	0,13
*berechnet für eine Infusionslösung mit 200 Mikrogramm Milrinon pro Mi			liliter

Art der Anwendung

Milrinon Tillomed wird als langsame intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion angewendet.

Milrinon Tillomed darf nicht mit anderen als den oben angeführten Trägerlösungen gemischt werden (siehe auch Abschnitt 6.2). Je nach Flüssigkeitsbedarf des Patienten können Lösungen verschiedener Konzentration verwendet werden.

Sofern keine unmittelbare Anwendung möglich ist, darf die verdünnte Lösung nach 24 Stunden nicht mehr angewendet werden (siehe auch Abschnitt 6.3).

Zur Injektion ist die größtmögliche Vene zu punktieren, um lokale Irritationen zu vermeiden. Eine extravasale Injektion muss vermieden werden. Die Behandlungsdauer darf, aufgrund fehlender Nachweise für die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz, 48 Stunden nicht überschreiten. Bei Kindern beträgt die Behandlungsdauer bis zu 35 Stunden.

Bisher liegen Ergebnisse über die Behandlung von Herzinsuffizienz mit Milrinon nur bei gleichzeitiger Gabe eines Diuretikums vor.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Milrinon oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– schwere obstruktive Aorten- oder Pulmonalklappe­nerkrankung

– hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

– ventrikuläres Aneurysma

– schwere, bislang unbehandelte Hypovolämie

– akuter Myokardinfarkt

Milrinon Tillomed darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz infolge einer Hyperthyreose, akuter Myokarditis oder Amyloidkardio­myopathie, da keine ausreichenden Therapieerfahrungen bestehen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern sind, sofern keine Kontraindikationen bestehen, immer vor Anwendung von Milrinon zu digitalisieren oder mit anderen antiarrhythmisch wirksamen Medikamenten zu behandeln, da Milrinon die AV-Knoten-Überleitung beschleunigen und so ventrikuläre Rhythmusstörungen begünstigen kann.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz haben häufig bedrohliche supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien oder sind für deren Entstehung besonders anfällig. Bei einigen Patienten führte Milrinon zur Zunahme ventrikulärer Ektopien, einschließlich nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardien (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sind Patienten, insbesondere solche mit komplexen ventrikulären Rhythmusstörungen, während der Milrinon-Therapie kontinuierlich elektrokardio­grafisch und klinisch zu überwachen und die Dosierung ist sorgfältig anzupassen.

Besteht der Verdacht, dass die kardialen Füllungsdrücke erniedrigt sind (z. B. aufgrund einer vorangegangenen Behandlung mit Diuretika), darf Milrinon nur nach vorangegangener Messung und Korrektur der ventrikulären Füllungsdrücke (ZVD, PCWP) und unter klinischer Beobachtung des Patienten verabreicht werden.

Milrinon Tillomed ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung mit Vorsicht anzuwenden. Bei Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Therapie mit Milrinon sind sowohl Nierenfunktion (Serumkreatinin) als auch Flüssigkeits- und Elektrolytstatus zu überprüfen.

Zu berücksichtigenist auch, dass die durch Milrinon einsetzende Verbesserung des Herzzeitvolumens und die damit verbundene Verbesserung der renalen Perfusion mit gesteigerter Diurese eine Verminderung der Diuretikagabe erfordern können. Ein durch übermäßige Diurese bedingter Kaliumverlust kann das Auftreten von Arrhythmien begünstigen. Bei erniedrigten Kaliumspiegeln ist eine Kaliumsubstitution vor oder während der Milrinon-Therapie durchzuführen.

Milrinon kann wegen seiner vasodilatatorischen Aktivität blutdrucksenkend wirken. Deshalb ist die Anwendung von Milrinon Tillomed bei hypotonen Patienten besonders kritisch zu betrachten und die Therapie ist mit einer niedrigen Dosis zu beginnen. Kommt es zu einer exzessiven Hypotonie unter der Therapie mit Milrinon, muss die Infusion beendet werden, bis der Blutdruck sich wieder normalisiert hat. Wird ein erneuter Einsatz von Milrinon Tillomed erwogen, ist eine niedrigere Dosis zu wählen.

Bei Patienten mit verminderter Thrombozytenzahl (< 100.000/Mikroliter) darf Milrinon Tillomed nur unter sorgfältiger Laborkontrolle angewendet werden, da es in Einzelfällen zu einem weiteren Abfall der Thrombozytenzahl kommen könnte (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erniedrigten Hämoglobinkon­zentrationen (< 10 g/l) darf Milrinon Tillomed nur unter sorgfältiger Kontrolle des roten Blutbildes angewendet werden, da es zu einem weiteren Abfall der Hämoglobinkon­zentration (und Erythrozytenzahl) kommen kann.

Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Milrinon über eine Anwendungsdauer von 48 Stunden hinaus vor.

Es wurden Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle unter intravenöser Milrinon-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist die Injektions-/Infusionsstelle sorgfältig zu überwachen, um so eine mögliche Extravasation zu vermeiden.

Bei Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollte Milrinon Tillomed nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Über die Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für Erwachsene hinaus ist bei Kindern Folgendes zu berücksichtigen:

Nach offener Herzchirurgie unter Milrinon-Behandlung sind bei Neugeborenen folgende Werte zu überwachen: Herzfrequenz und Herzrhythmus, systemischer arterieller Blutdruck mittels Nabelarterien-Katheter oder peripherem Katheter, zentraler Venendruck, Herzindex, Herzzeitvolumen, systemischer Gefäßwiderstand, Pulmonalarteri­endruck und atrialer Druck. Folgende Laborwerte sind zu überwachen: Thrombozytenzahl, Serum-Kalium, Leber- und Nierenfunktion.

Die Häufigkeit der Bestimmung richtet sich nach den Ausgangswerten, und es ist erforderlich, die Reaktion des Neugeborenen auf alle Behandlungsände­rungen zu überwachen. Aus der Literatur ist bekannt, dass bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung die Clearance von Milrinon deutlich vermindert war und klinisch relevante Nebenwirkungen auftraten.

Allerdings ist bisher nicht klar, ab welcher spezifischen Kreatinin-Clearance bei pädiatrischen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Deshalb wird die Anwendung von Milrinon bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei pädiatrischen Patienten ist Milrinon nur anzuwenden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.

Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit Risikofaktoren für intraventrikuläre Blutungen (d. h. bei Frühgeborenen oder bei niedrigem Geburtsgewicht), da Milrinon eine Thrombozytopenie induzieren kann. In klinischen Studien an pädiatrischen Patienten stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an.

Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Kindern eine Milrinon-induzierte Thrombozytopenie häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien an Kindern verzögerte Milrinon anscheinend den Verschluss des Ductus arteriosus. Deshalb muss bei Früh- und Neugeborenen mit Risiko für einen oder mit einem persistierenden Ductus arteriosus der therapeutische Nutzen gegen mögliche Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.2 und 5.3).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten liegen keine besonderen Dosierungsempfeh­lungen vor. Kontrollierte, pharmakokinetische Studien haben keine altersabhängigen Auswirkungen auf die Verteilung und/oder Elimination von Milrinon gezeigt.

Dieses Arzneimittel enthalt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Doping

Die Anwendung des Arzneimittels Milrinon Tillomed kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Flüssigkeits- und Elektrolytverände­rungen sind während der Behandlung mit Milrinon ebenso sorgfältig zu überwachen wie der Serumkreatinin-Spiegel. Milrinon und Diuretika können sich gegenseitig in ihrer Wirkung verstärken. Additive diuretische und hypokaliämische Wirkungen wurden beobachtet. Wird durch Milrinon die renale Perfusion über eine Erhöhung des Herzzeitvolumens verbessert, kann die Wirkung von Diuretika verstärkt werden und eine Verringerung der Diuretika-Dosierung erforderlich machen.

Kaliumverluste infolge übermäßiger Diurese begünstigen bei digitalisierten Patienten das Auftreten von Arrhythmien. Deshalb ist eine Hypokaliämie bereits vor oder während der Behandlung mit Milrinon zu korrigieren.

Bei gleichzeitiger Gabe von inotropen Mitteln (z. B. Dobutamin) können sich die positiv inotropen Wirkungen verstärken.

Zu Inkompatibilitäten mit anderen Lösungen siehe Abschnitt 6.2.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Milrinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen eine Anwendung von Milrinon während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Milrinon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Milrinon verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es besteht kein Einfluss auf das Fahren oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

SYSTEMOR GANKLASS E	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und		Thrombozyto penie 1	Verminderung von

SYSTEMOR GANKLASS E	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
des Lymphsystems			Erythrozytenza hl und Hämoglobinko nzentration
Erkrankungen des Immunsystems				anaphylaktis cher Schock
Stoffwechsel-und Ernährungsstör ungen		Hypokaliämie
Erkrankungen des Nervensystems	milde bis mäßig starke Kopfschmerzen	Tremor
Herzerkrankun gen	ventrikuläre Ektopien, anhaltende sowie nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien (siehe Abschnitt 4.4), supraventrikulär e Arrhythmien 2, Hypotonie	Kammerflim mern, Angina-Pectoris, Schmerzen in der Brust		Torsades de pointes
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Bronchospa smus
Leber- und Gallenerkrank ungen		Leberfunktio nstests anomal
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes				Hautreaktio nen, wie z. B. Exantheme
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Nierenversa gen infolge einer begleitenden Hypotonie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung					Reaktionen an der Infusionsste lle

SYSTEMOR GANKLASS E	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
sort

1) Bei Kleinkindern und Kindern stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Klinische Daten lassen vermuten, dass Milrinon-assoziierte Thrombozytopenien bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

2) Die Häufigkeit von supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien schien nicht dosisabhängig oder plasmakonzentra­tionsabhängig zu sein. Lebensbedrohliche Arrhythmien traten insbesondere dann auf, wenn bereits Arrhythmien und/oder metabolische Anomalitäten (z. B. Hypokaliämie) und/oder erhöhte Digitalisspiegel oder Katheterisierung bestanden.

Klinische Daten lassen vermuten, dass Milrinon-bedingte Arrhythmien bei Kindern seltener auftreten als bei Erwachsenen.

Milrinon führt zu einer leichten Verkürzung der AV-Überleitungszeit. Dies kann bei Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern zu einer erhöhten ventrikulären Frequenz führen.

Kinder und Jugendliche:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt: intraventrikuläre Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: persistierender Ductus arteriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.2 und 5.3).

Die kritischen Konsequenzen eines persistierenden Ductus arteriosus beruhen auf der Kombination aus einer pulmonalen Hyperperfusion mit Lungenödem und Lungenblutung und einer verminderten Organperfusion mit nachfolgender intraventrikulärer Blutung und nekrotisierender Enterokolitis, die nach Literaturangaben fatal verlaufen kann.

Daten zur Langzeitanwendung bei Kindern liegen noch nicht vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Im Falle einer Überdosierung von Milrinon kann es zu Hypotonie und kardialen Arrhythmien kommen.

Therapie bei Überdosierung

Bisher ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Im Falle einer Überdosierung ist die Infusion abzubrechen bzw. die Infusionsrate zu verringern, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Möglicherweise sind symptomatische Maßnahmen und die Stützung der Kreislauffunktion angezeigt. Gegebenenfalls ist eine antiarrhythmische Therapie in

Erwägung zu ziehen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Phosphodieste­rasehemmer

ATC-Code: C01CE02.

Milrinon ist eine positiv inotrope und vasodilatierend wirkende Substanz mit geringen chronotropen, bathmotropen und dromotropen Wirkungen.

Es unterscheidet sich hinsichtlich Struktur und Wirkprinzip sowohl von den Digitalisglykosiden als auch von den Katecholaminen.

Milrinon ist in inotrop und gefäßrelaxierend wirksamen Konzentrationen ein selektiver Hemmstoff des Peak-III-cAMP-Phosphodiesterase-Isoenzyms in der Herz- und Gefäßmuskulatur. Diese Hemmwirkung führt in der Herzmuskelzelle zu einer cAMP-vermittelten Zunahme des intrazellulären Ca2+ und der Kontraktionskraft des Myokards sowie zu einer cAMP-abhängigen Phosphorylierung der kontraktilen Proteine.

In der Gefäßmuskelzelle kommt es zu einer cAMP-vermittelten Abnahme des intrazellulären Ca2+ und damit zu einer Relaxation der Gefäßmuskulatur. Weitere experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon weder ein Betarezeptore­nagonist ist noch wie die Digitalisglykoside die Aktivität der Na+/Ka±ATPase hem­mt.

Klinische Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten, dass Milrinon in Abhängigkeit von der Dosis und seiner Plasmakonzentration zu einer Zunahme der maximalen linksventrikulären Druckanstiegsges­chwindigkeit führt. Untersuchungen bei gesunden Probanden zeigten, dass die Steigung der linksventrikulären Druck-Volumen-Beziehung unter Milrinon zunimmt. Dies deutet auf eine direkt inotrope Wirkung der Substanz hin. Milrinon führte bei Patienten mit Herzinsuffizienz ebenfalls zu einer dosis- und plasmakonzentra­tionsabhängigen Zunahme der Unterarmdurchblu­tung, was auf eine direkt vasodilatierende Wirkung an den Arterien hindeutet.

Neben der Steigerung der myokardialen Kontraktilität verbessert Milrinon die diastolische Funktion. Dies konnte durch Verbesserungen der linksventrikulären diastolischen Relaxation nachgewiesen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Myokardfunktion führte die Injektion von Milrinon im üblichen Dosierungsbereich zu einem Anstieg des Herzindex und zur Senkung des Pulmonalkapillar­drucks und des Gefäßwiderstands. Die Herzfrequenz stieg abhängig von der Dosis um 3 % bis 10 % an. Der mittlere arterielle Blutdruck fiel dosisabhängig um 5 % bis 17 %. Die hämodynamischen Verbesserungen korrelierten mit der Dosis und der Milrinon-Plasmakonzentration und gingen mit einer Besserung der klinischen Symptomatik einher. Die große Mehrzahl der Patienten zeigte innerhalb von fünf bis fünfzehn Minuten nach Behandlungsbeginn Verbesserungen der hämodynamischen Parameter.

Milrinon zeigt auch bei Patienten, die mit Digitalis behandelt werden, positiv inotrope Wirkung. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Milrinon die Toxizität der Glykoside erhöht. Annähernd maximale Effekte von Milrinon auf das Herzzeitvolumen und den Pulmonalkapillar­druck werden bei MilrinonPlasma­konzentrationen im Bereich von 150 ng/ml bis 250 ng/ml gesehen.

Kinder und Jugendliche:

Bei Durchsicht der Literatur fanden sich klinische Studien mit Patienten, die wegen eines Low-Cardiac-Output -Syndroms nach herzchirurgischem Eingriff, wegen eines septischen Schocks oder eines pulmonalen Hochdrucks behandelt wurden. Die übliche Dosierung bestand aus einer Initialdosis von 50 bis 75 Mikrogramm/kg über 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 0,25 bis 0,75 Mikrogram­m/kg/min über bis zu 35 Stunden. In diesen Studien zeigte sich unter Milrinon eine Zunahme des Herzminutenvo­lumens, eine Abnahme des kardialen Füllungsdrucks und eine Abnahme des systemischen und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, einhergehend mit einer minimalen Änderung der Herzfrequenz und des myokardialen Sauerstoffver­brauchs.

Die Studien zu einer längeren Anwendung von Milrinon reichen nicht aus, um eine Anwendungsdauer von mehr als 35 Stunden zu empfehlen.

Einige Studien untersuchten die Anwendung von Milrinon bei Kindern mit nicht hyperdynamischem septischem Schock, die Wirkung von Milrinon auf die postoperative pulmonale Hypertonie nach Bypass zur Korrektur einer Fallot-Tetralogie und die kombinierte Wirkung von Stickstoffmonoxid und Milrinon auf den Lungenkreislauf nach Fontan-Operation. Die Studienergebnisse waren nicht schlüssig. Deshalb kann die Anwendung von Milrinon bei diesen Indikationen nicht empfohlen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In-vitro -Untersuchungen zur Proteinbindung ergaben, dass Milrinon je nach Bestimmungsmethode in therapeutisch relevanten Plasmakonzentra­tionen zu 70–91 % proteingebunden ist. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Milrinon betragen sechs bis zwölf Stunden nach gleichbleibender Erhaltungsinfusion von 0,50 Mikrogram­m/kg/min ungefähr 200 ng/ml.

Nach intravenösen Injektionen von 12,5 Mikrogramm/kg bis 125 Mikrogramm/kg bei Patienten mit Herzinsuffizienz hatte Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg, eine mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg/h.

Nach intravenösen Infusionen von 0,20 Mikrogram­m/kg/min bis 0,7 Mikrogram­m/kg/min bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug das Verteilungsvolumen der Substanz ca. 0,45 l/kg, die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14 l/kg/h.

Diese pharmakokinetischen Parameter waren nicht dosisabhängig. Die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve nach den Injektionen war hingegen signifikant dosisabhängig. Es konnte mittels Ultrazentrifugation gezeigt werden, dass Milrinon bei Plasmakonzentra­tionen zwischen 70 und 400 Nanogramm/ml bis zu 70 % an menschliche Plasmaproteine gebunden wird.

Sowohl die Clearance als auch die Halbwertszeit waren bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprechend ihrer im Vergleich zu gesunden Probanden beeinträchtigten Nierenfunktion verlängert.

Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) zeigten, dass die terminale Eliminationshal­bwertszeit bei Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung verlängert ist.

Kinder und Jugendliche:

Die Clearance von Milrinon ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; allerdings haben Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, wobei die Clearance bei Frühgeborenen nochmals niedriger ist. Als Folge dieser rascheren Clearance im Vergleich zu Erwachsenen waren die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Milrinon bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen.

Bei Kindern mit normaler Nierenfunktion lagen die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Milrinon nach 6– bis 12-stündiger Dauerinfusion von 0,5 bis 0,75 Mikrogram­m/kg/min bei ungefähr 100 bis 300 ng/ml.

Nach intravenöser Infusion von 0,5 bis 0,75 Mikrogram­m/kg/min bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern nach offener Herzchirurgie zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,35 bis 0,9 l/kg; zwischen den Altersgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede.

Nach intravenöser Infusion von 0,5 Mikrogram­m/kg/min bei sehr viel zu früh Geborenen, um einem zu niedrigen systemischen Blutfluss nach der Geburt vorzubeugen, zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l/kg.

Verschiedene pharmakokinetische Studien zeigten, dass bei Kindern die Clearance mit zunehmendem Alter ansteigt. Kleinkinder haben eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/min im Vergleich zu 5,9 bis 6,7 ml/kg/min). Bei Neugeborenen betrug die Milrinon-Clearance etwa 1,64 ml/kg/min, und Frühgeborene haben eine noch niedrigere Clearance (0,64 ml/kg/min).

Milrinon hat eine mittlere terminale Halbwertszeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkindern und Kindern und eine mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von 10 Stunden bei Frühgeborenen.

Daraus wurde abgeleitet, dass die optimale Dosis von Milrinon bei pädiatrischen Patienten höher zu sein scheint als bei Erwachsenen, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwe­lle zu erreichen. Jedoch scheint bei Frühgeborenen die optimale Dosierung niedriger zu sein als bei Kindern, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwe­lle zu erreichen.

Persistierender Ductus arteriosus:

Milrinon wird durch renale Exkretion eliminiert und hat ein Verteilungsvolumen, das auf den extrazellulären Raum beschränkt ist. Dies lässt vermuten, dass die Volumenbelastung und die hämodynamischen Veränderungen infolge eines persistierenden Ductus arteriosus die Verteilung und die Exkretion von Milrinon beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

Metabolismus, Ausscheidung

Milrinon wird beim Menschen überwiegend im Urin ausgeschieden. Die wichtigsten Ausscheidungspro­dukte beim Menschen sind Milrinon (83 %) und dessen O-Glucuronid-Metabolit (12 %). Bei Gesunden ist die Ausscheidung im Urin rasch; innerhalb der ersten zwei Stunden nach Verabreichung werden ca. 60 % und innerhalb der ersten acht Stunden nach Verabreichung ca. 90 % der Dosis wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance von Milrinon i.v. beträgt ungefähr 0,3 l/min; dies deutet auf eine aktive Sezernierung hin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei der Maus beträgt die LD50 nach oraler Gabe 137 mg/kg KG für männliche Tiere und 170 mg/kg für weibliche Tiere; bei der Ratte beträgt die LD50 für die männlichen Tiere 91 mg/kg, bei den weiblichen Tieren 153 mg/kg.

Beim Kaninchen traten nach i.v. Gabe von Milrinon fokale epikardiale und endokardiale Blutungen und fokale myokardiale Fibrosen (vor allem im Papillarmuskel und in den endokardialen Bereichen) auf.

Subakute Toxizität

Die subakute Toxizität wurde an Ratte und Hund geprüft. Beim Hund traten endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Fibrosen in allen behandelten Gruppen nach kumulativer und fraktionierter Gabe von Milrinon in Mengen dicht oberhalb der therapeutischen Dosis auf.

Subchronische und chronische Toxizität

Orale und intravenöse Verabreichung von Milrinon an Ratten, Hunde und Affen führte in therapeutischer Dosierung bzw. dicht oberhalb der therapeutischen Dosierung zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und zu subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels. Läsionen der Koronargefäße, charakterisiert durch ein periarterielles Ödem und Entzündung, wurden nur bei Hunden beobachtet.

Kanzerogenität

In Langzeitversuchen wurde an Ratten und Mäusen kein tumorerzeugendes Potenzial nachgewiesen.

Bei Ratten traten endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Nekrosen und Fibrosen auf. Bei Mäusen wurden in der höchsten Dosierung myokardiale Degenerationen und Fibrosen nachgewiesen. Bei Mäusen wurden im Magen Nekrosen und Ulzera nachgewiesen.

Mutagenität

Eine ausführliche In-vitro – und In-vivo -Prüfung zur Mutagenität verlief negativ.

Fertilität/Re­produktionsto­xikologie

Milrinon hatte bei oralen Dosen bis zum 40-Fachen der üblichen humantherapeu­tischen Dosen keinen Einfluss auf die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.

In reproduktionsto­xikologischen Studien an Ratten und Kaninchen ergab sich bei Dosen bis zum 10Fachen (oral) und 2,5-Fachen (i.v.) der üblichen humantherapeu­tischen Dosis kein Anhalt auf teratogene Wirkungen.

In einer Studie über 3 Generationen (P-, F1-, F2-Generation) bei Ratten, die mit Milrinon oral behandelt wurden, fand sich auch bei der höchsten Dosis (das 40-Fache der üblichen humantherapeu­tischen Dosis) weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine Wirkung auf die Entwicklung der Tiere und ihre Reproduktionsfähig­keit.

Embryonale/fetale Dosis in Relation zur mütterlichen Serumkonzentra­tion:

Ein diaplazentarer Übergang von Milrinon auf den Fetus ist in einer Studie an schwangeren Affen, denen humantherapeutische Dosen intravenös verabreicht wurden, dokumentiert. Das Verhältnis der maternalen Serumwerte zu den fetalen Serumspiegeln betrug 4:1.

Juvenile Tiere:

Es wurde eine präklinische Studie durchgeführt, um die dilatierenden Wirkungen von PDE-3-Inhibitoren auf den Ductus arteriosus bei reif geborenen Rattenjungen und ihre unterschiedlichen Wirkungen bei reifen und unreifen Rattenfeten zu untersuchen. Die postnatale Dilatation des Ductus arteriosus durch Milrinon wurde mit drei Dosen untersucht (10, 1 und 0,1 mg/kg).

Die dilatierenden Effekte von Milrinon auf den fetalen Ductus arteriosus nach Indometacin-induzierter Konstriktion wurden durch gleichzeitige Gabe von Milrinon (10, 1 und 0,1 mg/kg) und Indometacin (10 mg/kg) an trächtige Ratten am Tag 21 (reife Feten tragend) und Tag 19 (unreife Feten tragend) untersucht. Diese In-vivo -Studie zeigte, dass Milrinon eine dosisabhängige Dilatation des fetalen und des postnatal verengten Ductus arteriosus bewirkt.

Der dilatierende Effekt war bei Injektion unmittelbar nach der Geburt ausgeprägter als eine Stunde post partum. Zusätzlich zeigte die Studie, dass der unreife Ductus arteriosus empfindlicher auf Milrinon reagiert als der reife Ductus arteriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

MilchsäureGlucose

Wasser für Injektionszwecke

Milchsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Furosemid oder Bumetanid dürfen nicht durch intravenöse Zugänge verabreicht werden, durch die Milrinon injiziert wird, da die Beigabe zu einer Ausfällung führen kann. Natriumbikarbo­natInfusionslösun­gen dürfen nicht zur Verdünnung verwendet werden.

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre für das ungeöffnete Arzneimittel.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für

24 Stunden bei 20 °C bis 25 °C nach der Verdünnung mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5 %iger Glucose-Infusionslösung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden, es sei denn, das Verdünnungsver­fahren schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wird es nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders.

Nicht im Kühlschrank lagern.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Milrinon Tillomed 1 mg/ml Injektions-/Infusionslösung ist als 10 ml Füllmenge in einer 11 ml Durchstechflasche aus Klarglas vom Typ I mit einem 20 mm Stopfen aus dunkelgrauem Bromobutylkautschuk und einem 20 mm Flip-off-Verschluss aus orangefarbenem MT erhältlich und ist in Packungsgrößen von 1 Durchstechflasche und 10 Durchstechflas­chen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anweisungen zur Verdünnung und Anwendung:

Infusionslösungen sind erst unmittelbar vor der Anwendung zuzubereiten.

Zur Zubereitung der Infusionslösung können die folgenden Verdünnungsmittel verwendet werden:

0,9 %ige Natriumchlorid-Infusionslösung 5 %ige Glucose-Infusionslösung

Initialdosis

Die Initialdosis beträgt 50 Mikrogramm (0,05 mg) Milrinon/kg undwird langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht. Anschließend folgt normalerweise eine kontinuierliche Erhaltungsinfusion.

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen 0,5 Mikrogramm Milrinon/kg/Minute, kann jedoch zwischen 0,375 Mikrogramm Milrinon/kg/Minute und 0,75 Mikrogramm Milrinon/kg/Minute betragen.

Zur Verabreichung der Erhaltungsdosis wird eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 200 Mikrogramm Milrinon/ml vorbereitet. Sie wird durch Zugabe von 40 ml einer Trägerlösung zu 10 ml unverdünnter Milrinon Injektions-/Infusionslösung hergestellt. Als Trägerlösungen können 0,9 %ige Natriumchlorid-Infusion oder 5 %ige Glucose-Infusion verwendet werden.

Verabreichungsra­ten:

Erwachsene

Der folgende Leitfaden gibt eine Übersicht zur Verabreichungsrate einer Erhaltungsinfusion auf Grundlage einer Lösung, die 200 Mikrogramm Milrinon/ml enthält.

Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg/Mi­nute)	Infusionsrate (Milliliter/kg/Stun­de)
0,375	0,11
0,400	0,12
0,500	0,15
0,600	0,18
0,700	0,21
0,750	0,22

Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung:

Bei Anwendung der oben beschriebenen Infusionslösung werden die folgenden Infusionsraten für eine Erhaltungsdosis empfohlen.

Kreatinin- Clearance (ml/min/1,73 m2 )	Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg/Mi­nute)	Infusionsrate (Milliliter/kg/Stun­de)
5	0,20	0,06
10	0,23	0,07
20	0,28	0,08
30	0,33	0,10
40	0,38	0,11
50	0,43	0,13

Die Infusionsrate ist entsprechend des hämodynamischen Ansprechens anzupassen. Siehe Abschnitt 4.2.

Die Durchstechflaschen sind ausschließlich zur einmaligen Anwendung bestimmt und müssen nach erstmaliger Anwendung entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstr. 5 / 5A

12529 Schönefeld

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

05/2021

Mehr Informationen über das Medikament Milrinon Tillomed 1 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140845
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Tillomed Pharma GmbH, Mittelstraße 5/5a, 12529 Schönefeld, Deutschland