Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Metronidazol Sandoz 500 mg - Infusionsflasche
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Metronidazol Sandoz 500 mg – Infusionsflasche
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Infusionsflasche zu 100 ml Lösung enthält: 500 mg Metronidazol
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 740 mg Natriumchlorid
150 mg di-Natriumphosphat Dodekahydrat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Infusionslösung (klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung) pH-Wert 4,5–7,0
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Metronidazol ist zur Behandlung folgender Infektionen bei unterschiedlichen Altersgruppen angezeigt:
1. Amoebiasis
Behandlung von intestinalen (akute Amoeben-Dysenterie) und extraintestinalen (z.B. Amoebenabszess der Leber) Manifestationen einer Infektion mit Entamoeba histolytica. Bei Amoebenabszessen der Leber erübrigt sich jedoch eine notwendige Aspiration oder Drainage des Eiters durch die Metronidazoltherapie nicht.
2. Anaerobe Infektionen bzw. aerobe-anaerobe Mischinfektionen mit Metronidazolempfindlichen Erregern wie:
– Peritonitis, Intraabdominal-Abszess und Leberabszess
– Haut- und Weichteilinfektionen
– gynäkologische Infektionen wie Endometritis, Endomyometritis und Tuboovarial-Abszess
– bakterielle Septikämie
– Knochen- und Gelenksinfektionen (z. B. Osteomyelitis)
– Meningitis und Gehirnabszess
– Infektionen des unteren Respirationstraktes wie Aspirationspneumonie, Empyem und Lungenabszess
– Endokarditis (verursacht durch Bacteroides-Spezies).
3. prophylaktischer Einsatz bei operativen Eingriffen, die mit dem Risiko einer AnaerobierInfektion verbunden sind, vor allem im gynäkologischen Bereich oder bei Operationen im Bereich des Magen-Darm-Traktes.
Bei aeroben-anaeroben Mischinfektionen muss zur Abdeckung des aeroben Keimanteils ein entsprechendes Antibiotikum zusätzlich verwendet werden.
Bei der Behandlung von schweren Anaerobier-bedingten Infektionen wird üblicherweise anfangs die intravenöse Form von Metronidazol verwendet. Die Therapie kann aber, wenn es der Zustand des Patienten erlaubt, jederzeit auf eine Oraltherapie umgestellt werden.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 10 Jahre: 3× täglich 500–750 mg für 5–10 Tage
Kinder von 7 bis 10 Jahre : 200 bis 400 mg 3× täglich über 5–10 Tage
Kinder von 3 bis 7 Jahre: 100 bis 200 mg 4× täglich über 5–10 Tage
Kinder von 1 bis 3 Jahre : 100 bis 200 mg 5× täglich über 5–10 Tage
Alternativ ausgedrückt in mg pro kg Körpergewicht:35 bis 50 mg/kg, aufgeteilt auf drei Einzeldosen für 5–10 Tage, die Maximaldosis darf 2400 mg/Tag nicht überschreiten.
Erwachsene und Jugendliche: 3× täglich 500–750 mg für 5–10 Tage
Kinder von 2 bis 12 Jahre: erhalten eine Tagesdosis von 35–50 mg/kg aufgeteilt auf drei Einzeldosen für 5–10 Tage. Die Tagesdosis soll jedoch jene für Erwachsene nicht überschreiten.
Erwachsene und Jugendliche: üblicherweise ist eine Dosierung von 3× 500 mg Metronidazol (=3× 100 ml Infusionslösung) für einen Erwachsenen mit ca. 70 kg Körpergewicht pro Tag ausreichend. Bei Bedarf kann eine Loading dose von 15 mg/kg (ca. 1 g für 70 kg) zu Beginn der Therapie verabreicht werden. Bei besonders schweren Krankheitsbildern kann die Tagesdosis erhöht werden, jedoch dürfen nicht mehr als 4 g in 24 h verabreicht werden.
Kinder > 8 Wochen bis 12 Jahre : die übliche Tagesdosis beträgt 20–30 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 7,5 mg/kg alle 8 Stunden. Die Tagesdosis kann auf 40 mg/kg erhöht werden, abhängig vom Schweregrad der Infektion. In der Regel ist eine Behandlungsdauer von 7 Tagen ausreichend. In schweren Fällen aber kann eine Therapie von bis zu 10 Tagen erforderlich sein. Die Therapiedauer von 10 Tagen darf nur in Einzelfällen und bei strengster Indikationsstellung überschritten werden (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Kinder < 8 Wochen: 15 mg/kg als Einzeldosis oder aufgeteilt auf Einzelgaben zu 7,5 mg/kg alle 12 Stunden. Bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter <40 Wochen kann eine Akkumulation von Metronidazol während der ersten Lebenswoche auftreten, weshalb die Konzentration von Metronidazol im Serum vorzugsweise nach den ersten Tagen der Therapie überwacht werden soll.
Erwachsene und Jugendliche: 15 mg/kg (ca. 1 g für 70 kg) intravenös präoperativ , wobei darauf zu achten ist, dass die Infusion 1 h vor Operationsbeginn beendet sein sollte, sowie postoperativ zwei weitere Gaben von 7,5 mg/kg (ca. 500 mg für 70 kg) im Abstand von 6 bis 8 h.
Kinder von 2 bis 12 Jahre: 15 mg/kg intravenös präoperativ, wobei darauf zu achten ist, dass die Infusion 1 h vor Operationsbeginn beendet sein sollte, sowie postoperativ zwei weitere Gaben von 7,5 mg/kg im Abstand von 6 bis 8 Stunden.
Erwachsene und Jugendliche: Bei Appendektomie, sowie anderen abdominellen und gynäkologischen chirurgischen Eingriffen: prä-, intra- oder postoperativ 1000–1500 mg als Einzeldosis.
Kinder von 2 bis 12 Jahre: Bei Appendektomie und anderen bauchchirurgischen Eingriffen: 1520 mg/kg als Einzeldosis.
Kinder < 12 Jahre : 20–30 mg/kg gegeben als Einzeldosis 1–2 Stunden vor der Operation. Neugeborene mit einem Geburtsalter < 40 Wochen: 10 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis vor der Opreration
Säuglinge ab der 9. Lebenswoche und Kleinkinder bis 2 Jahre:
Amoebiasis, akute Amöbendysenterie
35 bis 50 mg/kg als Tagesdosis aufgeteilt auf drei Einzeldosen für 5–10 Tage, die Maximaldosis darf 2400 mg/Tag nicht überschreiten.
Amöbenabszess der Leber
35–50 mg/kg als Tagesdosis aufgeteilt auf drei Einzeldosen für 5–10 Tage.
Infektionen mit anaeroben Bakterien
Die übliche Tagesdosis beträgt 20–30 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 7,5 mg/kg alle 8 Stunden. Die Tagesdosis kann auf 40 mg/kg erhöht werden, abhängig vom Schweregrad der Infektion. Bei Bedarf kann eine Loading Dose von 15 mg/kg zu Beginn der Therapie verabreicht werden. In der Regel ist eine Behandlungsdauer von 7 Tagen ausreichend. In schweren Fällen aber kann eine Therapie von bis zu 10 Tagen erforderlich sein. Die Therapiedauer von 10 Tagen darf nur in Einzelfällen und bei strengster Indikationsstellung überschritten werden (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Perioperative Infektionsprophylaxe (Mehrfachgabe)
15 mg/kg intravenös präoperativ, wobei darauf zu achten ist, dass die Infusion 1 Stunde vor Operationsbeginn beendet sein sollte, sowie postoperativ zwei weitere Gaben von 7,5 mg/kg im Abstand von 6 bis 8 Stunden.
Perioperative Infektionsprophylaxe (Einmalgabe)
Bei Appendektomie und anderen bauchchirurgischen Eingriffen: 15–20 mg/kg als Einzeldosis.
Neugeborene mit einem Geburtsalter < 40 Wochen: 10 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis vor der Opreration
Frühgeborene, Neugeborene und Säuglinge bis zum Ende der 8. Lebenswoche: Perioperative Infektionsprophylaxe (Einmalgabe)
Bei Appendektomie und anderen bauchchirurgischen Eingriffen: 15–20 mg/kg als Einzeldosis.
Neugeborene mit einem Geburtsalter < 40 Wochen: 10 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis vor der Opreration.
Die variablen Plasma-Halbwertszeiten von Metronidazol in dieser Altersgruppe (22,5–100 Stunden) erlauben keine allgemeingültige Dosierungsempfehlung für die Mehrfachgabe. Daher kann die Anwendung in dieser Altersgruppe und diesen Indikationen, die wiederholte Verabreichung vorsehen, nicht empfohlen werden.
Kinder < 8 Wochen: 15 mg/kg als Einzeldosis oder aufgeteilt auf Einzelgaben zu 7,5 mg/kg alle 12 Stunden. Bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter <40 Wochen kann eine Akkumulation von Metronidazol während der ersten Lebenswoche auftreten, weshalb die Konzentration von Metronidazol im Serum vorzugsweise nach den ersten Tagen der Therapie überwacht werden soll.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Während die Pharmakokinetik von Metronidazol (Muttersubstanz) durch eine renale Insuffizienz nicht beeinträchtigt ist, kann es bei einer Nierenfunktionseinschränkung zur Kumulation der Metabolite kommen. Aus diesem Grund sollten bei Kreatinin-Clearance-Werten ab 30 ml/min und weniger die Dosierungsintervalle verlängert werden, und nicht mehr als 2× 500 mg innerhalb von 24 h verabreicht werden. Eine Kontrolle der Blutspiegel von Metronidazol und seinen Metaboliten ist zu empfehlen.
Hämodialyse
Sowohl Metronidazol als auch die beiden Metabolite sind gut dialysierbar. Die Dialysenclearance ändert sich in Abhängigkeit von der Dialysezeit und der verwendeten Membran, wobei die Clearance-Kapazität der Dialysegeräte für Harnstoff und Kreatinin nicht mit der Metronidazol-Clearance korreliert. Da unter der Hämodialyse die Eliminationshalbwertszeit von Metronidazol stark verkürzt sein kann (z.B. auf ca. 3 h) ist nach der Dialyse unter Umständen eine zusätzliche Dosis zu verabreichen.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Leberinsuffizienz müssen Dosis und Dosisintervalle ebenso entsprechend dem Grad der Funktionsstörung angepasst werden.
Dosierung bei Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Nur bei Ileostomie-Patienten wird eine Dosisreduktion auf 2/3 der Normaldosis empfohlen.
Dosierung bei älteren Patienten
Bei Patienten über 70 Jahre beobachtet man oft eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit und höhere Blutspiegel von Metronidazol, auch dann, wenn sowohl Leber- als auch Nierenfunktion intakt sind. In diesen Fällen ist eine Reduktion der Standarddosis empfehlenswert.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Zur langsamen intravenösen Infusion (innerhalb ca. 30 min).
Nur klare Lösungen verwenden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Metronidazol), Nitroimidazolderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Metronidazol hat keine direkte Wirkung auf aerobe oder fakultative anaerobe Bakterien.
Eine regelmäßige klinische Überwachung und Laborkontrolle (besonders Anzahl der Leukozyten) wird empfohlen, insbesonders, wenn die Behandlung mit Metronidazol für länger als 10 Tage notwendig ist. Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen wie periphere oder zentrale Neuropathien (wie z. B. Paraesthesie, Ataxie, Müdigkeit und Krämpfe) beobachtet werden.
Metronidazol sollte Patienten mit akuten oder schweren chronischen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems wegen des Risikos einer neurologischen Verschlechterung nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Im Falle schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) ist die Behandlung mit Metronidazol unverzüglich abzubrechen, und übliche Maßnahmen der Notfallbehandlung sind durch entsprechend qualifiziertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten.
Ebenso sollte bei ausgeprägter Leukopenie und Hautreaktionen die Behandlung beendet werden.
Es besteht die Möglichkeit, dass im Anschluss an die Eliminierung von Trichomonas vaginalis , eine durch Gonokokken verursachte Infektion bestehen bleibt.
Die Eliminations-Halbwertszeit von Metronidazol bleibt auch bei Niereninsuffizienz unverändert. Daher ist eine Dosisreduktion von Metronidazol nicht erforderlich. Bei diesen Patienten kann es jedoch zur Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten kommen. Die klinische Bedeutung ist derzeit nicht bekannt.
Bei Patienten unter Hämodialyse können Metronidazol und dessen Metabolite während einer 8stündigen Dialyse vollständig entfernt werden. Daher sollte Metronidazol sofort nach der Hämodialyse wieder verabreicht werden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich einer intermittierenden Peritonealdialyse oder einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse unterziehen müssen, ist keine Dosisanpassung von Metronidazol erforderlich.
Metronidazol wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation verstoffwechselt. Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz kann eine substantielle Beeinträchtigung der Clearance von Metronidazol auftreten. Bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie kann es zu einer starken Akkumulation von Metronidazol kommen, und die hohen Plasmakonzentrationen von Metronidazol können zur Symptomatik der Enzephalopathie beitragen. Daher sollte Metronidazol Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion mit Vorsicht verabreicht werden. Die tägliche Dosis sollte auf ein Drittel reduziert werden und nur einmal täglich verabreicht werden.
Patienten sollen gewarnt werden, dass durch Metronidazol der Harn dunkel sein kann.
Durch die inadequate Evidenz eines Mutagenitätsrisikos beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3), sollte die Behandlung mit Metroniazol über einen längerdauernden Zeitraum als üblich sorgfältig abgewogen werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Lungenödem ist auf Zufuhr der Flüssigkeitsmenge besonders zu achten.
Fälle mit schwerer Hepatoxizität/akutem Leberversagen einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang und einem sehr schnellen Einsetzen nach der Behandlungseinleitung bei Patienten mit Cockayne-Syndrom wurden bei Arzneimitteln beobachtet, die Metronidazol für die systemische Anwendung enthalten. Bei dieser Population sollte Metronidazol daher nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Analyse und nur dann verwendet werden, falls keine alternative Behandlung zur Verfügung steht. Vor dem Therapiebeginn sowie während und im Anschluss an die Behandlung müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis sich die Leberfunktion wieder im normalen Bereich befindet bzw. bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind. Falls die Leberwerte während der Behandlung deutlich erhöht sind, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Patienten mit dem Cockayne-Syndrom sollten angewiesen werden, Symptome für eine potenzielle Leberschädigung unverzüglich ihrem Arzt zu melden und die Einnahme von Metronidazol zu beenden.
Diese Infusionslösung enthält 14 mmol (oder 322 mg) Natrium pro Infusionsflasche. Dies soll bei Anwendung an Patienten, die eine Natrium-arme Diät benötigen, berücksichtigt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Patienten sollen angewiesen werden, während der Metronidazol Behandlung und mindestens 48 Stunden danach keinen Alkohol zu sich zu nehmen, da es zu einem Antabus-artigen Erscheinungsbild kommen kann.
Die kombinierte Verabreichung von Metronidazol und Disulfiram kann zu psychotischen Zustandsbildern führen.
Bei Patienten mit oraler Antikoagulanzientherapie (insbesondere Warfarin) kann die Hemmung der Blutgerinnung bei gleichzeitiger Verabreichung von Metronidazol verstärkt werden. In diesen Fällen muss der Quickwert unter Umständen neu eingestellt und die Prothrombinzeit regelmäßig kontrolliert werden. Es gibt keine Wechselwirkung mit Heparin.
Bei gleichzeitiger Gabe von Metronidazol mit Lithium -Salzen ist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde. Über mögliche Nierenschäden unter gleichzeitiger Einnahme von Lithium und Metronidazol wurde berichtet. Eine Überwachung des Plasmaspiegels von Lithium, Kreatinin und Elektrolyten sollte bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Metronidazol erfolgen.
Patienten, die Phenobarbital oder Phenytoin erhalten, metabolisieren Metronidazol mit einer wesentlich höheren Rate als normal, die Eliminationshalbwertszeit reduziert sich auf ca. 3 Stunden.
Metronidazol hemmt die Ausscheidung von 5-Fluorouracil und kann dadurch zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Metronidazol kann es zur Erhöhung der Konzentration von Cyclosporin kommen. Der Cyclosporin-Serumspiegel und Serum-Kreatinin sollten bei gleichzeitiger Gabe sorgfältig überwacht werden.
Mycophenolat Mofetil und Tacrolimus weisen ebenfalls Wechselwirkungen mit Metronidazol auf.
Die Plasmaspiegel von Busulfan können durch Metronidazol erhöht werden, was zu schwerer Busulfan-Toxizität führen kann.
Beeinflussung von diagnostischen Parametern:
Folgende Labortestwerte können verändert werden: AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, Triglyceride und Glucose.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Sicherheit von Metronidazol während der Schwangerschaft. Metronidazol wirkt mutagen bei Bakterien und kanzerogen bei einigen Nagetieren. Ein teratogener Effekt beim Menschen kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Metronidazol soll daher während der Schwangerschaft nicht gegeben werden, außer der Arzt erachtet es als notwendig. Unter diesen Umständen wird die kürzeste, hochdosierte Anwendung nicht empfohlen.
Stillzeit
Metronidazol tritt in die Muttermilch über und sollte daher während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Bei einer behandlungsbedürftigen Trichomoniasis der Mutter in der Stillzeit sollte eine Einzeldosis verabreicht werden und das Stillen für mindestens 3 Tage unterbrochen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Metronidazol kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.
Patienten sollen über die Möglichkeit des Auftretens von Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfen oder vorübergehender Sehstörungen gewarnt und angewiesen werden, in diesem Fall kein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystemen und ihrer Häufigkeit gemäß folgender Einteilung geordnet:
Sehr häufig: > 1/10
Häufig: > 1/100, < 1/10
Gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100
Selten: > 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern sind die gleichen wie bei Erwachsenen.
Schwere Nebenwirkungen treten selten bei Standarddosierungen auf. Wird eine kontinuierliche Therapie zur Linderung von chronischen Erkrankungen über einen längeren Zeitraum als empfohlen in Erwägung gezogen, sollte der mögliche therapeutische Nutzen gegen das Risiko einer peripheren Neuropathie abgewogen werden.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: durch resistente Bakterien, Protozoen oder Pilze verursachte Superinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie,
aplastische Anämie
Nicht bekannt: Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: schwere akute systemische Überempfindlichkeitsreaktionen: anaphylaktische
Reaktionen, bis hin zum anaphylaktischen Schock.
Nicht bekannt: Angioödem, Urtikaria, Arzneimittelfieber, Stevens-Johnson Syndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: psychotische Störungen, einschließlich Verwirrung und Halluzinationen
Nicht bekannt: Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Enzephalopathie (z.B. Verwirrtheit, Fieber, Kopfschmerzen, Halluzinationen,
Lähmung, Lichtempfindlichkeit, Seh- und Bewegungsstörungen, Genickstarre) und subaktues zerebellares Syndrom (z.B. Ataxie, Dysathrie, Gangstörungen, Nystagmus und Tremor), die normalerweise nach Absetzen der Behandlung verschwinden.
Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Krämpfe, Kopfschmerzen
Nicht bekannt: Während hochdosierter und/oder längerdauernder Metronidazol-Therapie wurde von peripherer sensorischer Neuropathie und vorübergehenden epileptischen Anfällen berichtet. In den meisten Fällen verschwand die Neuropathie, nachdem die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt wurde.
Aseptische Meningitis
Augenerkrankungen
Sehr selten: Sehstörungen wie Doppeltsehen und Kurzsichtigkeit, welche in den meisten
Fällen nur vorübergehend sind.
Nicht bekannt: optische Neuropathie/Neuritis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt: Hörstörungen/Hörverlust (einschließlich sensorineuraler Schwerhörigkeit), Ohrensausen
Herzerkrankungen
Selten: Abflachung der T-Welle im EKG.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: verlegte Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, sowie Diarrhoe oder Obstipation.
Gelegentlich: Glossitis, Stomatitis, Geschmackstörungen (z. B. scharfer, unangenehmer
metallischer Geschmack), Mundtrockenheit, belegte Zunge
Selten: epigastrische Beschwerden und abdominale Krämpfe.
Sehr selten: Entzündung der Bauchspeicheldrüse.
Nicht bekannt: Entzündung der Mundschleimhaut (orale Mukositis)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT, alkalische Phosphatase), choleastische
oder gemischte Hepatitis und hepatozelluläre Leberschäden, Gelbsucht und Pankreatitis, welche nach Absetzen rückläufig ist; Leberversagen (mit Erfordernis einer Lebertransplantation bei Patienten, die mit Metronidazol in Kombination mit anderen Antibiotika behandelt wurden)
Erkrankungen der Haut und des Unterzellgewebes
Sehr selten: Hautausschläge, Pustelausschläge, Juckreich, Flush
Nicht bekannt: Erythema multiforme, Stephens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, fixes Arzneimittelexanthem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Dysurie, Zystitis.
Sehr selten: dunkle, braun-rote Verfärbung des Urins (verursacht durch die Ausscheidung
von Metronidazol-Metaboliten)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Einzeldosen von Metronidazol bis zu 12 g wurden bei Suizidversuchen und unabsichtlichen Überdosierungen berichtet. Die Anzeichen waren begrenzt auf Übelkeit/Erbrechen, Ataxie und leichte Desorientierung.
Eine Einzeldosis bis zu 15 g Metronidazol resultiert in Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und einem Anstieg der Leberenzyme.
Nach 5–7 Tagen mit Dosen zwischen 6–10,4 g jeden Tag wurden neurotoxische Effekte beobachtet (einschließlich epileptischer Anfall und periphere Neuropathie).
Es ist kein spezifisches Antidot für eine Metronidazolüberdosierung bekannt. Im Fall einer angenommenen massiven Überdosierung soll die Behandlung symptomatisch und unterstützend erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antibiotika zur systemischen Anwendung, Imidazolderivate, Metronidazol
ATC-Code: J01XD01
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Mittel gegen Amoebiasis und andere Protozoeninfektionen, Nitroimidazolderivate, Metronidazol ATC-Code: P01AB01
Wirkmechanismus
Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (Cmax) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.
Resistenzmechanismen
Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise aufgeklärt:
– Metronidazol-resistente Bacteroides -Stämme besitzen Resistenz-determinanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen NitrosoRadikale verhindert wird.
– Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal.
Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte ________
| Erreger | Sensibel | Resistent |
| Gram-positive Anaerobier | < 4 mg/l | > 4 mg/l |
Gram-negative Anaerobier
< 4 mg/l
> 4 mg/l
Prävalenz der erworbenen Resistenz
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen -lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben.
Üblicherweise empfindliche Spezies__________________________________________
Anaerobe Mikroorganismen____________________________________________
Bacteroides fragilis____________________________________________________________________
Clostridium difficile °___________________________________________________________________________
Clostridium perfringens ° A_____________________________________________________________
Fusobacterium spp. °____________________________________________________________
Peptoniphilus spp. °____________________________________________________________________
Peptostreptococcus spp. °__________________________________________________________</u>
Porphyromonas spp. °_________________________________________________________
Prevotella spp. °_______________________________________________________________________
Veillonella spp. °_______________________________________________________________________________
Andere Mikroorganismen______________________________________________
Entamoeba histolytica °_____________________________________________________________
Gardnerella vaginalis °_________________________________________________________________
Giardia lamblia °_______________________________________________________________________
Trichomonas vaginalis °____________________________________________________________
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können ___________________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen___________________________________
Helicobacter pylori__________________________________________________________________
Von Natur aus resistente Spezies_____________________________________________
Alle obligat aeroben Bakterien_______________________________________________________
Gram-positive Mikroorganismen____________________________________________
Enterococcus spp ._______________________________________________________________
Staphylococcus spp ._____________________________________________________________
Streptococcus spp.______________________________________________________________
Gram-negative Mikroorganismen__________________________________________
Enterobacteriaceae______________________________________________________________
Haemophilus spp.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
ANur bei Penicillin-Allergie
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Metronidazol wird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig resorbiert. Die höchsten Serumkonzentrationen werden nach 1–2 Stunden erreicht, gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption zwar zeitlich verzögern, ihr Ausmaß aber nicht beeinträchtigen. Die Serumkonzentrationen von Metronidazol sind proportional der verabreichten Dosis. Die orale Verabreichung von 250 mg führt bei Erwachsenen zu Serumspitzenkonzentrationen von ca. 5 mg/l. Nach einmaliger intravenöser Applikation von 500 mg werden Serumspitzenkonzentrationen von ca. 10 Mikrogramm/ml erreicht. Bei wiederholter
Verabreichung von 500 mg alle 8 Stunden werden Steady-State Konzentrationen von 10–20 Mikrogramm/ml erreicht.
Verteilung
Metronidazol zeigt eine gute Gewebepenetration. Die Konzentrationen in Liquor cerebrospinalis, Speichel und Muttermilch entsprechen denen im Serum.
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,5–1 L/kg. Etwa 10–20% des Metronidazol sind an Plasmaprotein gebunden. Die Plasmakonzentration von Metronidazol steigt linear mit der Dosis an.
Biotransformation
Der Metabolismus erfolgt überwiegend über mikrosomale Cytochrom P450 Oxidasen in der Leber. Die Plasma-Halbwertszeit kann bei Leberinsuffizienz 11–29 Stunden betragen.
Elimination
Beim gesunden Erwachsenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit durchschnittlich 8 h.
Metronidazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden (Urine Recovery 60–80 %). Im Urin erscheinen als Ausscheidungsprodukte neben der Muttersubstanz auch Metabolite, und zwar ein Hydroxy- und ein Säuremetabolit, die durch Seitenkettenoxidation und Glucuronidierung entstehen. Der Anteil von unverändertem Metronidazol an der Gesamtausscheidung beträgt rund 20 %. Die renale Clearance von Metronidazol ist ca. 10 ml/min/1,73 m2.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Säuglingen in den ersten 8 Lebenswochen auf 22,5
Stunden und darüber, bei unreifen Frühgeborenen auf bis zu ca. 100 Stunden verlängert. Eine
Verlängerung der Plasma-Halbwertszeit auf bis zu 23 h ist ebenfalls bei Kindern zwischen 9 Wochen und 4 Jahren mit ausgeprägter Unterernährung beobachtet worden.
Bei Patienten über 70 Jahren werden gelegentlich verlängerte Eliminationshalbwertszeiten und höhere Blutspiegel von Metronidazol auch dann beobachtet, wenn sowohl Leber- als auch Nierenfunktion nicht beeinträchtigt sind.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Während die Pharmakokinetik von
Metronidazol (Muttersubstanz) durch eine renale Insuffizienz nicht beeinträchtigt ist, kann es bei einer Nierenfunktionseinschränkung zur Kumulation der Metabolite kommen.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Plasma-Clearance von Metronidazol eingeschränkt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Sicherheitspharmakologie
In Hunden wurden nach Verabreichung von 250 mg/kg Metronidazol vorübergehender Blutdruckabfall und leichte Bradykardie beobachtet.
Genotoxizität
Metronidazol führte zu Chromosomenschäden in stimulierten Blutzellen. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Metronidazol konnte in einer Maus-Studie ebenfalls eine Induktion von Chromosomenschäden im Knochenmark beobachtet werden.
Karzinogenität
Nach lebenslanger oraler Exposition konnte für Metronidazol in Mäusen und Ratten eine krebserzeugende Wirkung nachgewiesen werden. In Mäusen und Ratten wurde weiterhin eine co-kanzerogene Wirkung bei der UV-bedingten Induktion von Hauttumoren und der chemischen Induktion von Darmtumoren beobachtet. Kanzerogene und co-kanzerogene Effekte von Metronidazol im Menschen wurden bislang nicht beobachtet.
Reproduktionstoxikologie
In männlichen Mäusen und Ratten wurden nach wiederholter Verabreichung von Metronidazol eine vorübergehende Reduktion der Spermienzahl, vermehrte Spermiendefekte und eine vorübergehende Einschränkung der Fertilität beobachtet. In weiblichen Mäusen und Ratten 11
wurde ein geringer fetotoxischer Effekt von Metronidazol beobachtet, jedoch keine teratogenen Effekte.
Immunotoxizität
In Mäusen und Ratten wurde nach Verabreichung von Metronidazol eine Verminderung der humoralen und zellulären Immunabwehr gegen Kontrollantigene beobachtet. Metronidazol zeigte in diesen Tests eine eindeutige immunsuppressive Wirkung.
Andere Beobachtungen
In Ratten wurde bei wiederholter Anwendung von Metronidazol eine Verlangsamung der Wundheilung beobachtet.
Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metronidazol und Gentamicin ist in Meerschweinchen eine Erhöhung der Ototoxizität von Gentamicin beobachtet worden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Citronensäure Monohydrat, di-Natriumphosphat Dodekahydrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Stabilisierte, gepufferte Metronidazol Infusionslösungen haben einen relativ niedrigen pH-Wert von 4,5 – 7,0.
Daher kann das Hinzufügen von anderen Präparaten generell nicht empfohlen werden.
Durch Kontakt von gelöstem Metronidazol mit Aluminium in Vorrichtungen wie Nadeln kann es zu rötlich-braunen Verfärbungen kommen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nur zur einmaligen Entnahme.
Nur klare Lösungen verwenden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25° C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Infusionsflasche zu 100 ml aus farblosem Glas (Glastyp II) mit Halobutyl-Gummistopfen und Alu-Kappe.
Packung zu 1 und 10 × 100 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–18816
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 05.12.1989
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29.10.2013
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2017
Mehr Informationen über das Medikament Metronidazol Sandoz 500 mg - Infusionsflasche
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-18816
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich