Metronidazol Hikma 5 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Metronidazol Hikma 5 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel mit 100 ml Infusionslösung enthält 500 mg Metronidazol.

Jeder ml Infusionslösung enthält 5 mg Metronidazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml Infusionslösung enthält 3,22 mg Natriumchlorid (entspricht 0,14 mmol Natrium) 100 ml Infusionslösung enthält 322 mg Natriumchlorid (entspricht 14 mmol Natrium)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, farblose bis schwach gelbliche wässrige Lösung

pH: 4,5 – 7,0

Osmolalität: 275 – 335 mOsmol/Kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Metronidazol Hikma 5 mg/ml Infusionslösung ist bei Erwachsenen und Kindern zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionen indiziert, bei denen empfindliche anaerobe Mikroorganismen festgestellt wurden oder vermutet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

1. Die Prophylaxe von postoperativen Infektionen, bei denen anaerobe Bakterien als ursächliche Pathogene (gynäkologische und intraabdominale Operationen) zu erwarten sind

2. Die Behandlung von Peritonitis, Hirnabszess, nekrotisierender Pneumonie, Osteomyelitis, puerperaler Sepsis, Beckenabszess und postoperativen Wundinfektionen, aus denen pathogene Anaerobier isoliert wurden.

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Verbindung mit einer der oben genannten Infektionen auftritt.

Bei einer gemischten aeroben und anaeroben Infektion sind zusätzlich zu Metronidazol Hikma 5 mg/ml Antibiotika anzuwenden, die für die Behandlung der aeroben Infektion geeignet sind.

Eine prophylaktische Anwendung ist immer vor Operationen mit einem hohen Risiko anaerober Infektionen (gynäkologische und intraabdominale Operationen) angezeigt.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach dem individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie sowie Art und Schwere der Erkrankung, dem Alter und dem Körpergewicht.

Folgende Dosierungsrichtli­nien sind zu beachten:

Erwachsene und Jugendliche:

Behandlung anaerober Infektionen

500 mg (100 ml) alle 8 Stunden. Alternativ können auch 1000 mg – 1500 mg als tägliche Einzeldosis gegeben werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungserfolg. In den meisten Fällen ist eine Behandlung über 7 Tage ausreichend. Falls aus medizinischen Gründen erforderlich, kann die Behandlung über diesen Zeitraum hinaus fortgesetzt werden, wobei eine Behandlungsdauer von 10 Tagen normalerweise nicht überschritten werden soll (siehe auch Abschnitt 4.4).

Prophylaxe gegen postoperative Infektionen verursacht durch anaerobe Bakterien: 500 mg bis spätestens ca. 1 Stunde vor Operationsbeginn. Diese Dosis wird nach 8 und 16 Stunden wiederholt.

Ältere Patienten:

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung in älteren Patienten vor allem bei hohen Dosen, obwohl begrenzte Informationen zur Anpassung der Dosis verfügbar sind.

Kinder und Jugendliche

Behandlung anaerober Infektionen

Kinder > 8 Wochen bis 12 Jahre alt:

Die übliche Tagesdosis beträgt 20 – 30 mg pro kg Körpergewicht und Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 7,5 mg pro kg Körpergewicht alle 8 Stunden. Die Tagesdosis kann, abhängig von der Schwere der Infektion, auf 40 mg pro kg Körpergewicht erhöht werden.

Kinder < 8 Wochen alt:

15 mg pro kg Körpergewicht als Einzeldosis täglich oder aufgeteilt in 7,5 mg pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden.

Bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter < 40 Wochen

Eine Akkumulation von Metronidazol kann während der ersten Lebenswoche auftreten, deshalb ist die Konzentrationen von Metronidazol im Serum vorzugsweise nach ein paar Tagen Therapie zu überwachen.

Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 7 Tage.

Prophylaxe gegen postoperative Infektionen verursacht durch anaerobe Bakterien:

Kinder < 12 Jahre:

20 – 30 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis 1 – 2 Stunden vor der Operation

Neugeborene mit einem Gestationsalter < 40 Wochen: 10 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis vor der Operation

Patienten mit Niereninsuffizienz

Für diese Patientengruppe stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Diese Daten deuten nicht darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2.)

Bei Patienten unter Hämodialyse ist die herkömmliche Dosis Metronidazol an Dialysetagen nach der Hämodialyse einzuplanen, um den Verlust von Metronidazol während des Verfahrens zu kompensieren.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich einer intermittierenden Peritonealdialyse (IDP) oder einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) unterziehen, ist keine routinemäßige Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Da bei schwerer Leberinsuffizienz die Serum-Halbwertzeit verlängert und die Plasmaclearance verzögert ist, benötigen Patienten mit schweren Lebererkrankungen niedrigere Dosen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie ist die Tagesdosis auf ein Drittel zu reduzieren und einmal täglich zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Der Inhalt der Flasche muss langsam i.v. infundiert werden, d.h. 100 ml über mindestens 20 Minuten, normalerweise über eine Stunde.

Gleichzeitig verschriebene Antibiotika sind gesondert zu verabreichen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Metronidazol oder andere Nitroimidazol­Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regelmäßige klinische Überwachung und Laboruntersuchungen (einschließlich großem Blutbild) werden in Fällen von hochdosierter oder längerer Behandlung, im Falle von Vorläufern der Blutdyskrasie, bei schwerer Infektion und bei schwerer Leberinsuffizienz empfohlen.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden und Störungen der Blutbildung (wie Granulozytopenie) sollte Metronidazol nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken eindeutig überwiegt.

Metronidazol wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation verstoffwechselt. Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz kann eine substantielle Beeinträchtigung der Clearance von Metronidazol auftreten. Bei Patienten mit hepatischer Enzelopathie kann es zu einer starken Akkumulation von Metronidazol kommen, und die hohen Plasmakonzentra­tionen von Metronidazol können zur Symptomatik der Enzelopathie beitragen. Daher sollte Metronidazol Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wegen der Gefahr einer Verschlimmerung sollte Metronidazol auch bei Patienten mit aktiven oder schweren chronischen Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems nur verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken eindeutig überwiegt.

Über das Auftreten von Krampfanfällen, Myoklonie und peripherer Neuropathie, die sich hauptsächlich in Form von Taubheit und Parästhesien der Extremitäten äußert, wurden bei Patienten, die mit Metronidazol behandelt wurden, berichtet. Falls Anzeichen neurologischer Störungen auftreten, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis in Bezug auf eine Fortsetzung der Behandlung unverzüglich zu überprüfen. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Im Falle schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock: siehe auch Ab- schnitt 4.8.) ist die Behandlung mit Metronidazol 5 mg/ml Infusionslösung unverzüglich abzubrechen, und übliche Maßnahmen der Notfallbehandlung sind durch entsprechend qualifiziertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten.

Schwere anhaltende Durchfälle, die während der Behandlung oder in den nachfolgenden Wochen auftreten, können durch pseudomembranöse Kolitis verursacht sein (in den meisten Fällen durch Clostridium difficile), siehe Abschnitt 4.8. Diese durch die antibiotische Therapie bedingte Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein und erfordert unverzüglich eine geeignete Behandlung. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht verabreicht werden.

Die Behandlung mit Metronidazol oder einem anderen nitroimidazol­haltigem Arzneimittel darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen, bei besonders strenger Indikationsste­llung, überschritten werden. Dabei ist eine angemessene Überwachung des Patienten (klinische Überwachung und Laborkontrollen) erforderlich. Die Behandlung sollte nur in begründeten Einzelfällen wiederholt werden. Diese Beschränkungen sind erforderlich, weil sich eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen lässt und weil in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde.

Längerfristige Therapie kann zu Knochenmarksde­pression und damit zur Störung der Blutbildung führen. Auswirkungen siehe Abschnitt 4.8. Daher ist das Blutbild während länger dauernder Therapie sorgfältig zu überwachen

Dieses Arzneimittel enthält 14 mmol (oder 322 mg) Natrium pro 100 ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter Diät.

Störung von Labortests

Metronidazol stört die enzymatisch-spektrophotome­trische Bestimmung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Lactatdehydrogenase (LDH), Triglyceriden und Glucose-Hexokinase, was zu verringerten Werten (ggf. bis auf null) führt.

Metronidazol zeigt eine starke Absorption im Bereich der Wellenlänge, bei der Nicotinamidade­nindinukleotid (NADH) bestimmt wird. Dadurch können bei Anwendung von „continuous-flow“-Verfahren, die auf der Bestimmung der NADH-Abnahme am Endpunkt basieren, erhöhte Leberenzym-Konzentrationen maskiert sein. Über ungewöhnlich niedrige Leberenzymwerte, einschließlich Nullwerte, wurde berichtet.

Patienten sollten gewarnt werden, dass Metronidazol den Urin dunkel färben kann.

Fälle mit schwerer Hepatotoxizität/a­kutem Leberversagen einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang und einem sehr schnellen Einsetzen nach der Behandlungsein­leitung bei Patienten mit Cockayne-Syndrom wurden bei Arzneimitteln beobachtet, die Metronidazol für die systemische Anwendung enthalten. Bei dieser Patientengruppe sollte Metronidazol daher nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Analyse und nur dann verwendet werden, falls keine alternative Behandlung zur Verfügung steht. Vor dem Therapiebeginn sowie während und im Anschluss an die Behandlung müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis sich die Leberfunktion wieder im normalen Bereich befindet bzw. bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind. Falls die Leberwerte während der Behandlung deutlich erhöht sind, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Patienten mit dem Cockayne-Syndrom sollten angewiesen werden, Symptome für eine potenzielle Leberschädigung unverzüglich ihrem Arzt zu melden und die Einnahme von Metronidazol zu beenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Amiodaron

Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitige Verabreichung von Metronidazol und Amiodaron beobachtet. Es ist daher ratsam, im EKG das QT-Intervall zu überwachen, wenn Amiodaron zusammen mit Metronidazol verabreicht wird. Ambulante Patienten sind anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, sobald sie Anzeichen für Torsade de pointes bemerken wie Benommenheit, Palpitationen oder Synkopen.

Barbiturate

Phenobarbital kann den Abbau von Metronidazol in der Leber steigern. Die PlasmaHalbwertzeit von Metronidazol wird dadurch auf 3 Stunden verkürzt.

Busulfan

Gleichzeitig verabreichtes Metronidazol kann die Plasmakonzentration von Busulfan signifikant erhöhen. Der Mechanismus der Wechselwirkung wurde bisher nicht beschrieben. Aufgrund des hohen toxischen Potentials und von Todesfällen, die mit erhöhten Plasmaspiegeln von Busulfan im Zusammenhang stehen, ist die gleichzeitige Anwendung von Metronidazol und Busulfan zu vermeiden.

Carbamazepin

Metronidazol kann die Verstoffwechselung von Carbamazepin hemmen und führt infolgedessen zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentra­tion.

Cimetidin

Cimetidin kann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentra­tionen führen.

Cumarinderivate

Gleichzeitig verabreichtes Metronidazol hemmt den Abbau von Cumarinderivaten in der Leber und kann dadurch deren gerinnungshemmende Wirkung beträchtlich verstärken. Daher kann das Blutungsrisiko erhöht sein und eine Anpassung der Antikoagulanzi­endosis erforderlich werden.

Ciclosporin

Bei einer gleichzeitigen Therapie mit Ciclosporin und Metronidazol besteht das Risiko für einen Anstieg der Serumkonzentration von Ciclosporin. Häufige Kontrollen der Ciclosporin- Serumkonzentration und des Serum-Kreatinins sind erforderlich.

Disulfiram

Die gleichzeitige Gabe von Disulfiram kann zu Verwirrtheitszus­tänden bis hin zu psychotischen Zuständen führen. Eine Kombination beider Arzneimittel ist daher zu vermeiden.

Fluorouracil

Metronidazol hemmt die Metabolisierung von gleichzeitig verabreichtem Fluorouracil; die Plasmakonzentration von Fluorouracil wird dadurch erhöht.

Lithium

Bei gleichzeitiger Gabe von Metronidazol mit Lithium-Salzen ist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzen­trationen im Serum beobachtet wurde. Die Lithiumbehandlung sollte vor der Verabreichung von Metronidazol reduziert oder abgesetzt werden. Die Plasmakonzentra­tionen von Lithium, Kreatinin und Elektrolyten sollten bei Patienten unter Behandlung mit Lithium überwacht werden, während sie Metronidazol erhalten.

Mycophenolatmofetil

Substanzen, die die gastrointestinale Flora verändern (z. B. Antibiotika), können die orale Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäu­reprodukten vermindern. Engmaschige klinische Überwachung und Laborkontrollen in Bezug auf eine Verminderung des immunsuppresiven Effekts der Mycophenolsäure werden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Antiinfektiva empfohlen.

Phenytoin

Metronidazol hemmt die Verstoffwechselung von gleichzeitig verabreichtem Phenytoin, wodurch die Plasmakonzentration von Phenytoin erhöht wird. Andererseits vermindert gleichzeitig verabreichtes Phenytoin die Wirksamkeit von Metronidazol.

Tacrolimus

Gleichzeitige Verabreichung mit Metronidazol kann zu einem Anstieg des Tacrolimus-Blutspiegels führen. Vermutet wird eine Hemmung der hepatischen Metabolisierung von Tacrolimus über CYP- 450 3A4. Der Tacrolimus-Blutspiegel und die Nierenfunktion sind daher häufig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend anzupassen, insbesondere zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Metronidazol bei Patienten, die auf ihre Tacrolimus-Medikation stabil eingestellt sind.

Sonstige Wechselwirkungen

Alkohol

Gleichzeitiger Alkoholkonsum ist zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeiten mit Schwindel und Erbrechen auftreten können (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Metronidazol bei Anwendung während der Schwangerschaft wurde bisher nicht hinreichend nachgewiesen. Insbesondere gibt es widersprüchliche Berichte zur Anwendung während der Frühschwanger­schaft. In einigen Studien wurde eine erhöhte Missbildungsrate gesehen. In Tierversuchen zeigte Metronidaol keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Metronidazol 5 mg/ml Infusionslösung darf während des ersten Trimenons der Schwangerschaft nur bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden, falls eine sicherere Alternative nicht verfügbar ist. Während des zweiten und dritten Trimenons darf Metronidazol 5 mg/ml Infusionslösung zur Behandlung anderer Infektionen ebenfalls nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken eindeutig überwiegt.

Stillzeit

Da Metronidazol in die Muttermilch übergeht, ist bei einer Behandlung während der Stillzeit das Stillen zu unterbrechen. Auch nach Behandlungsende darf aufgrund der langen Halbwertzeit des Metronindazols für mindestens 2 – 3 weitere Tage nicht gestillt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigen nur einen möglichen negativen Einfluss von Metronidazol auf das männliche Fortpflanzungssys­tem, wenn hohe Dosen, die weit über der maximal für den Menschen empfohlenen Dosis liegen, verabreicht wurden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten müssen vor der Möglichkeit des Auftretens von Schläfrigkeit, Schwindel, Verwirrung, Halluzinationen, Krämpfe oder vorübergehenden Sehstörungen gewarnt werden und es muss ihnen geraten werden, nicht zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten hauptsächlich bei hohen Dosierungen oder längerfristiger Behandlung auf. Die am häufigsten zu beobachtenden Nebenwirklungen umfassen Übelkeit, abnorme Geschmacksempfin­dungen und das Risiko der Entwicklung von Neuropathien während längerfristiger Anwendung.

Für die folgende List für die Beschreibung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig: (> 1/10)

Häufig: ( > 1/100, < 1/10)

Gelegentlich: (> 1/1.000, <

1/100) Selten: (> 1/10.000,

< 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgan klasse (MedDRA)	Häufig	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankunge n	Superinfe ktionen mit Candida (z. B.	Pseudomembranös e Kolitis, die während oder nach der Therapie auftreten kann und

	genitale Infektion en)	sich als schwerer persistierender Durchfall manifestiert. Einzelheiten zur Notfallbehandlung finden Sie in Abschnitt 4.4.
Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms			Granulozyto penie, Agranulozyt ose, Thrombozyt openie, Panzytopenie. Siehe Abschnitt 4.4.	Leukopenie, aplastische Anämie
Erkrankunge n des Immunsyste ms		Schwere akute systemische Überempfindlichke itsreaktionen: Anaphylaxie, bis hin zum anaphylaktischen Schock. (Siehe Abschnitt 4.4.)		Leichte bis mittelschwere Überempfindlichke itsreaktionen, z. B. Hautreaktionen (siehe „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewe bes“ weiter unten), Angioödem.
Stoffwechsel-und Ernährungsst örungen				Anorexie
Psychiatrisch e Erkrankunge n			Psychotische Störungen, einschließlic h Verwirrtheits zustände, Halluzinatio nen	Depression
Erkrankunge n des Nervensyste ms			Enzephalopa thie, Fieber Kopfschmerz en, Störungen von Sicht und Bewegung, Ataxie, Dysarthrie, Schwindel,	Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, Myoklonie, Krampfanfälle, periphere Neuropathie, die sich als Missempfindungen , Schmerzen, pelziges Gefühl und Kribbeln in

			Benommenh eit, Krämpfe.	den Extremitäten manifestiert. Aseptische Meningitis Wenn Krampfanfälle oder Anzeichen einer peripheren Neuropathie oder Enzephalopathie auftreten, sollte der behandelnde Arzt sofort informiert werden. Siehe Abschnitt 4.4.
Augenerkran kungen			Sehstörunge n, z. B Doppeltsehe n, Kurzsichtigk eit	Okuläre Krise, Optikusneuropathi e/ Neuritis (Einzelfälle)
Herzerkrank ungen		EKG- Veränderungen wie eine Abflachung der T-Welle.
Erkrankunge n des Gastrointesti naltrakts				Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Glossitis und Stomatitis, Aufstoßen mit bitterer Ge-schmacksempfindu ng, Magendrücken, metallischer Geschmack, belegte Zunge. Dysphagie (verursacht durch zentralnervöse Wirkungen von Metronidazol).
Leber- und Gallenerkran kungen			Abnorme Werte von Leberenzym en und Bilirubin Hepatitis, Gelbsucht, Pankreatitis
Erkrankunge n der Haut und des			Allergische Hautreaktion en, z. B.	Toxische epidermale Nekrolyse

Unterhautzell gewebes			Pruritus, Urtikaria Stevens-Johnson Syndrom	Erythema multiforme
Skelettmusku latur-, Bindegewebs-und Knochenerkr ankungen			Myalgie, Arthralgie
Erkrankunge n der Nieren und Harnwege			Auftreten von dunklem Urin (bedingt durch ein Stoffwechsel produkt des Metronidazol s)
Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerden am Verabreichu ngsort				Reizungen der Venenwand (bis zur Thrombophlebitis) nach intravenöser Anwendung, Schwächegefühl, Fi­eber

Kinder und Jugendliche

Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen sind die gleichen wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: 4.9 Überdosierung

Symptome

Als Zeichen und Symptome können die in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen auftreten.

Orale Einzeldosen von Metronidazol bis zu 12g wurden bei Selbstmordversuchen und versehentlichen Überdosierungen berichtet. Die Symptome beschränkten sich auf Erbrechen, Ataxie und leichte Desorientierung.

Behandlung

Eine spezifische Behandlung massiver Überdosierungen oder ein spezifisches Gegenmittel sind nicht bekannt. Falls nötig, kann Metronidazol durch Hämodialyse wirksam eliminiert werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antibiotika – Imidazol-Derivate, ATC-Code: J01XD01

Wirkmechanismus

Metronidazol selbst ist unwirksam. Es ist eine stabile Verbindung, die fähig ist, in Mikroorganismen einzudringen. Unter anaeroben Bedingungen werden Nitrosoradikale, die auf die DNA wirken, aus Metronidazol durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase gebildet, wobei eine Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin stattfindet. Nitrosoradikale bilden Addukte mit Basenpaaren der DNA, was zu einem Bruch der DNA-Kette und nachfolgend zum Zelltod führt.

PK/PD-Beziehung

Metronidazol wirkt konzentration­sabhängig. Die Wirksamkeit von Metronidazol hängt hauptsächlich vom Quotienten aus der maximalen Serumkonzentration (Cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab, die für den betreffenden Mikroorganismus relevant ist.

Breakpoints (Grenzwerte)

Für die Prüfung von Metronidazol werden übliche Verdünnungsreihen angelegt. Die folgenden mini- malen Hemmkonzentrationen wurden festgelegt, um empfindliche von resistenten Mikroorganismen zu unterscheiden:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Version 7.1, March 2017 ) Breakpoints trennen empfindliche (S) von resistenten Organismen ® wie folgt:

Erreger	empfindlich	resistenten
Clostridium difficile1	< 2 mg/l	> 2 mg/l
andere Gram-positive Anaerobier	< 4 mg	> 4 mg/l
Gram-negative Anaerobier	< 4 mg	> 4 mg/l

1Die Breakpoints basieren auf epidemiologischen Cut-off-Werten (ECOFFs), die Wildtyp-Isolate von denen mit reduzierter Empfindlichkeit unterscheiden.

L iste der empfindlichen und resistenten Mikroorganismen

Üblicherweise empfindliche Spezies

Anaerobe Mikroorganismen _____________­_____

_________ Clostridium difficile ° _____________­_______________

________ Clostridium perfringens ° A _____________­________

Fusobacterium spp.°

Peptoniphilus spp.°

Peptostreptococ­cus spp.° Porphyromonas spp.° Prevotella spp.

Veillonella spp.°

Andere Microorganismen

Entamoeba histolytica ° Gardnerella vaginalis Giardia lamblia°

Trichomonas vaginalis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen _____________­______

_______ Helicobacter pylori _____________­_________________________

______ Anaerobe Mikroorganismen _____________­____________

Bacteroides , fragilis

Von Natur aus resistente Spezies__________­______________________

Alle obligat aeroben Bakterien _____________­________________________

Gram-positive Mikroorganismen _____________­________________

Enterococcus spp. _____________­________________________­_________

Staphylococcus spp . _____________­________________________­__________

Streptococcus spp. _____________­________________________­___________

Gram-negative Mikroorganismen _____________­_______________

Enterobacteri­aceae _____________­________________________­________

Haemophilus spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit der jeweiligen Stämme ausgegangen.

A Nur bei Penicillin-Allergie

Mechanismus der Resistenzentwic­klung gegen Metronidazol

Der Mechanismus der Resistenzbildung gegen Metronidazol ist bisher nur teilweise bekannt. Stämme von Bacteroides , die resistent gegen Metronidazol sind, besitzen Nitroimidazol-Reduktasen- kodierende Gene, die Nitroimidazole zu Aminoimidazolen umwandeln. Daher wird die Bildung der antibakteriell wirksamen Nitrosogruppe gehemmt.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazol­derivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol).

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann je nach Region und Zeit variieren. Daher sollten vor allem für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen spezifische lokale Informationen über die Resistenz vorhanden sein. Besteht Zweifel an der Wirksamkeit von Metronidazol aufgrund der lokalen Resistenzsituation, sollte Expertenrat eingeholt werden. Insbesondere bei schweren Infektionen oder dem Versagen der Behandlung ist eine mikrobiologische Diagnostik einschließlich der Bestimmung der Arten der Mikroorganismen und ihrer Anfälligkeit gegenüber Metronidazol erforderlich.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption:

Metronidazol wird leicht aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert und die orale Bioverfügbarkeit beträgt > 90%. Infolgedessen führt die gleiche mg Dosis zu einer ähnlichen Exposition (AUC) beim Wechsel zwischen intravenöser und oraler Dosierung.

Metronidazol 5 mg/ml wird mittels intravenöser Infusion verabreicht. Daher beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

Verteilung:

Metronidazol verteilt sich nach Injektion umfassend in den Körpergeweben. Es passiert auch die Plazentaschranke und erscheint in der Muttermilch in gleicher Konzentration wie im Serum. Die Eiweißbindung liegt unter 20 %, das scheinbare Verteilungsvolumen bei 36 Liter.

Metronidazol erscheint in den meisten Geweben und Körperflüssigkeiten wie Galle, Knochen, Hirnabszessen, Liquor, Leber, Speichel, Sperma und Scheidensekret und erreicht dabei ähnliche Konzentrationen wie im Blutplasma.

Biotransformation:

Metronidazol wird in der Leber durch Seitenketteno­xidation und Glucuronidierung verstoffwechselt. Die Metaboliten umfassen ein saures Oxidationsprodukt, ein HydroxyDerivat und ein Glucuronid. Der Hauptmetabolit im Serum ist der Hydroxymetabolit, der Hauptmetabolit im Urin ist der saure Metabolit.

Elimination:

Ca. 80 % der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen werden auch über die Leber ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertzeit beträgt 8 (6 – 10) Stunden.

Merkmale in speziellen Patientengruppen:

Niereninsuffizienz verzögert die Ausscheidung nur in einem unerheblichen Maß. Die Eliminationshal­bwertszeit von Metronidazol bleibt bei Nierenversagens unverändert, allerdings scheiden diese Patienten die Metaboliten von Metronidazol nicht aus. Die klinische Bedeutung ist derzeit nicht bekannt.

Eine verzögerte Plasma-Clearance und eine verlängerte Serum-Halbwertszeit (bis zu 30 h) sind bei schweren Lebererkrankungen zu erwarten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Bei Hunden äußerten sich toxische Effekte nach wiederholter Verabreichung in Form von Ataxie und Tremor. In Untersuchungen an Affen wurde nach Verabreichung über 12 Monate eine dosisabhängige Zunahme von hepatozellulärer Degeneration nachgewiesen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Metronidazol hat nach Nitroreduktion eine mutagene Wirkung auf Bakterien, jedoch ergaben sich keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung an Säugetierzellen in vitro und in vivo. Zusätzlich ergaben Untersuchungen an Lymphozyten von Patienten, die mit Metronidazol behandelt wurden, keinen relevanten Hinweis auf DNA-schädigende Wirkungen.

Es gibt Hinweise auf tumorerzeugende Wirkungen bei Ratten und Mäusen. Insbesondere wurde bei Mäusen eine erhöhte Inzidenz von Lungentumoren nach oraler Verabreichung (des 3,1-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen für Metronidazol von 1.500 mg /Tag) gesehen. Dies scheint jedoch nicht auf einer genotoxischen Wirkung zu beruhen, da bei transgenen Mäusen nach hohen Metronidazoldosen keine erhöhten Mutationsraten in verschiedenen Organen einschließlich der Lunge gefunden wurden.

Reproduktionsto­xizität

In Untersuchungen mit Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen oder anderen embryotoxischen Effekte beobachtet.

Nach wiederholter Verabreichung von Metronidazol an Ratten über 26–80 Wochen wurden Hoden- und Prostatadystrophien beobachtet, jedoch nur nach hohen Dosen (des 14,2 bis 28,5-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen für Metronidazol von 1.500 mg /Tag).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

wasserfreies Dinatriumphosphat

wasserfreie Zitronensäure

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Polypropylen-Beutel: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen sofort verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25° C lagern.

Nicht kühlen.

Beutel in der Originalverpackung (Aluminium-Umverpackung) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polypropylenbeutel mit einem polypropylen twist-off Port und einem Inhalt von 100 ml Lösung in einer Aluminium-Umverpackung, verpackt in Kartons die 1 oder 10 Beutel enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung. Unbenutzte Lösung muss verworfen werden.

Nicht verwenden, wenn die Lösung sichtbare Partikel enthält, oder trüb ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmaceutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mo 8, 8A – 8B – Fervenca

2705–906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul. Nr.: 137825

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.August 2017

10. STAND DER INFORMATION

02.2019

Mehr Informationen über das Medikament Metronidazol Hikma 5 mg/ml Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137825
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Hikma Farmaceutica (Portugal) S.A., Estrada do Rio da Mo, Fervenca Nr8. 8A e 8B -, 2705-906 Terrugem SNT, Portugal