Methotrexat Accord 25 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Methotrexat Accord 25 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2 ml Lösung enthalten 50 mg Methotrexat.

20 ml Lösung enthalten 500 mg Methotrexat.

40 ml Lösung enthalten 1000 mg Methotrexat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

4,801 mg/ml (0,208 mmol/ml) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, gelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Akute lymphatische Leukämie, Prophylaxe der Meningiosis leucaemica, Non-Hodgkin-Lymphome, Osteosarkom, adjuvant und bei fortgeschrittener Brustkrebs, metastasenbildendem oder rezidivierendem Kopf-Hals-Karzinom, Choriokarzinom und ähnlichen trophoblastischen Erkrankungen, fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosis ist sorgfältig in Abhängigkeit der Körperoberfläche anzupassen , wenn Methotrexat zur Behandlung von Tumorerkrankungen angewendet wird.

Es wurde über tödlich verlaufenden Intoxikationsfällen nach der Verabreichung nicht korrekt berechneter Dosen berichtet. Das medizinische Fachpersonal und die Patienten müssen über die toxischen Wirkungen umfassend informiert werden.

Die Behandlung ist durch oder in Absprache mit einem Arzt, mit enstprechender Erfahrung in der zytostatischen Behandlungen, einzuleiten bzw. durchzuführen.

Methotrexat kann intramuskulär, intravenös, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden. Die Dosierung wird im Allgemeinen nach m2 Körperoberfläche oder Körpergewicht berechnet. Dosen über 100 mg Methotrexat erfordern stets die nachfolgende Verabreichung von Folinsäure (siehe Calciumfolinat-Schutztherapie).

Die Anwendungs- und Dosierungsempfeh­lungen zur Verabreichung von Methotrexat für unterschiedliche Indikationen variieren beträchtlich. Weiter unten sind einige häufige Dosierungen aufgeführt, die bei unterschiedlichen Indikationen angewandt wurden. Keine dieser Dosierungen lässt sich zum gegenwärtigen Zeitpunkt als Standardtherapie bezeichnen. Da die Anwendungs- und Dosierungsempfeh­lungen für die Methotrexattherapie in hohen und niedrigen Dosierungen variieren, sind lediglich die am häufigsten angewandten Richtlinien aufgeführt. Zu den Dosierungen und zur Art und Abfolge der Verabreichung sollten aktuell veröffentlichte Protokolle konsultiert werden.

Methotrexat kann als konventionelle Niedrigdosishe­rapie, Mitteldosisthe­rapie, Hochdosistherapie und intrathekale Verabreichung gegeben werden.

Konventionelle Niedrigdosisthe­rapie: 15–50 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche intravenös oder intramuskulär in einer oder mehreren Dosen. 40–60 mg/m2 Körperoberfläche (bei Kopf-HalsKarzinom) einmal wöchentlich als intravenöse Bolusinjektion.

Mitteldosisthe­rapie: Zwischen 100 mg/m2 bis 1000 mg/m2 Körperoberfläche als Einzeldosis. Bei fortgeschrittenem Plattenepithel­karzinom und Harnblasenkarzinom können mittlere Dosen Methotrexat bis zu 100– 200 mg/m2 angewendet werden. (Siehe Calciumfolinat-Rescue).

Hochdosisthera­pie: Bei mehreren malignen Erkrankungen, einschließlich malignen Lymphoms, akuter lymphatischer Leukämie, Osteosarkom und metastasenbildenden Choriokarzinoms können Dosen von 1000 oder über 1000 mg Methotrexat pro m2 Körperoberfläche angewendet werden, und zwar verabreicht über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die Verabreichung von Folinsäure muss mit 10–15 mg (6–12 mg/m2) beginnen, die 12–24 Stunden nach Beginn der Methotrexattherapie zu verabreichen sind (für weitere Details siehe Therapieprotokolle, siehe Calciumfolinat-Rescue).

Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue)

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat- Schutztherapie stark von der Dosierung und Art der mittleren oder hoch dosierten Methotrexat-Verabreichung abhängt, schreibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema für Calciumfolinat vor. Daher ist es am besten, für die Dosierung und Art der Anwendung von Calciumfolinat die angewandten Methotrexat-Protokolle für die Mitteldosis oder Hochdosis zu konsultieren.

Zusätzlich zur Verabreichung von Calciumfolinat sind Maßnahmen zur Sicherung der prompten Ausscheidung von Methotrexat (Aufrechterhaltung einer hohen Harnleistung und -alkalisierung) ein wesentlicher Bestandteil der Calciumfolinat-Rescue-Behandlung. Die Nierenfunktion muss mittels täglich durchzuführender Messungen des Serumkreatinins untersucht werden.

Bei Niedrigdosierungen wird Methotrexat im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Aufrechterhaltung der Remission bei Erwachsenen mit akuten lymphatischen Leukämien verabreicht. Die üblichen Einzeldosen bewegen sich in einem Rahmen von 20–40 mg/m2 Methotrexat. Die Erhaltungsdosis bei ALL beträgt 15–30 mg/m2 einmal oder zweimal wöchentlich.

Weitere Beispiele:

Eine zyklische Kombination aus Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil wurde als adjuvante Behandlung bei radikaler Mastektomie bei primärem Brustkrebs mit positiven axillären Lymphknoten angewendet. Die Dosis Methotrexat beträgt 40 mg/m2 intravenös am ersten und achten Tag des Zyklus. Die Behandlung wird in 3-Woche-Intervallen wiederholt. Methotrexat könnte, in intravenösen Dosen von 10–60 mg/m2, in zyklischen Kombinationsssche­mata mit anderen Zytotoxika in der Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs mit zur Anwendung kommen.

Eine effektive adjuvante Chemotherapie erfordert die Verabreichung mehrerer zytotoxischer, chemotherapeu­tischer Arzneimittel. Zusätzlich zu hoch dosiertem Methotrexat mit Calciumfolinat­Schutztherapie können Doxorubicin, Cisplatin und eine Kombination aus Bleomycin, Cyclophosphamid und Dactinomycin (BCD) gegeben werden. Methotrexat wird in Hochdosen (8.00012.000 mg/m2) einmal wöchentlich angewendet. Wenn die Dosis nicht ausreicht, um eine echte Serumkonzentration von 10–3 mol/l bei Beendigung der Infusion zu erreichen, kann die Dosis auf 15 g/m2 für die nachfolgende Behandlung erhöht werden. Eine Calciumfolinat-Schutztherapie ist erforderlich. Methotrexat wurde auch als alleinige Behandlung bei metastasenbildenden Fällen eines Osteosarkoms angewendet.

Bei älteren Patienten sollte, aufgrund verringerter Leber- und Nierenfunktion sowie geringerer Folatreserven, die mit höherem Alter auftreten, eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Methotrexat ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Dosisschemata müssen entsprechend der Kreatinin-Clearance und Methotrexatkon­zentrationen im Serum angepasst werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Methotrexat ist an Patienten mit einer signifikanten aktuellen oder früheren Lebererkrankung, wenn überhaupt, dann nur mit größter Vorsicht zu verabreichen, insbesondere wenn die Lebererkrankung durch Alkohol verursacht wurde. Methotrexat ist kontraindiziert, wenn die Bilirubinwerte bei >5 mg/dl (85,5 gmol/l) liegen.

Methotrexat ist bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Behandlung soll die aktuell veröffentlichten Therapieprotokolle für Kinder befolgen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwer beeinträchtigte Leber (siehe Abschnitt 4.2).

Alkoholmissbrauch.

Schwer beeinträchtigte Nieren (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min., siehe Abschnitt 4.2).

Bereits bestehende Blutdyskrasien, wie Knochenmarkshy­poplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie.

Schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV.

Geschwüre der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Ulkuskrankheit.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist eine zum Tode führende Toxizität in Verbindung mit intravenöser und intrathekaler Verabreichung aufgrund von Fehlberechnungen der Dosis beschrieben worden. Bei Berechnung der Dosis ist daher besondere Vorsicht geboten (siehe 4.2. Dosierung und Art der Anwendung).

Aufgrund des Risikos auf schwere toxische Reaktionen (die zum Tode führen können) darf Methotrexat ausschließlich bei lebensbedrohlichen neoplastischen Erkrankungen angewendet werden. Es sind Todesfälle während der Behandlung von Malignomen mit Methotrexat beschrieben worden.

Der Arzt muss den Patienten über die Risiken der Behandlung aufklären, und der Patient muss kontinuierlich durch den Arzt überwacht werden.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während und für einen kurzen Zeitraum nach Absetzen der Behandlung Oligospermie, Menstruationsstörun­gen und Amenorrhö verursacht und während der Anwendungsdauer die Spermatogenese und Oogenese beeinträchtigt. Diese Auswirkungen scheinen nach Absetzen der Therapie in den meisten Fällen reversibel zu sein.

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen. Daher sollte das potenzielle Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähig­keit, Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6). Vor Anwendung bei nicht onkologischen Indikationen, muss eine ausgeschlossene Schwangerschaft bestätigt werden. Methotrexat Accord angewendet wird. Werden Frauen im gebärfähigen Alter behandelt, so ist während der Behandlung und für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt 4.6.

Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalo­pathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differentialdi­agnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.

Wie andere Zytotoxika auch, kann Methotrexat bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren das Tumorlysesyndrom induzieren. Eine angemessene unterstützende Behandlung sowie pharmakologische Maßnahmen können solche Komplikationen verhindern oder lindern.

Es sind unerwartete, schwere (einschließlich tödlich verlaufender) Myelosuppression, aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität im Zusammenhang mit der begleitenden Behandlung mit Methotrexat (meistens bei Hochdosis) und nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAR) beschrieben worden (siehe 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Die begleitende Methotrexat-Behandlung und Strahlentherapie kann das Risiko auf Schleimhautnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Die intrathekale und intravenöse Verabreichung von Methotrexat kann zu einer akuten Enzephalitis und einer akuten Enzephalopathie, möglicherweise mit Todesfolge, führen. Patienten mit einem periventrikulären Lymphom des Zentralnerven­systems, denen Methotrexat intrathekal verabreicht wird, haben Berichten zufolge eine zerebrale Herniation entwickelt.

Methotrexat wird aus Flüssigkeitsan­sammlungen langsam eliminiert (z. B. Pleuraerguss, Aszites). Dies führt zu einer verlängerten letalen Halbwertzeit und unerwarteten Toxizität. Bei Patienten mit signifikanten Flüssigkeitsan­sammlungen ist eine Drainage der Flüssigkeit vor Behandlungsbeginn und die Überwachung der Methotrexatspiegel im Plasma empfehlenswert.

Wenn Stomatitis, Diarrhö, Hämatemesis oder schwarzer Stuhl auftreten, muss die Methotrexattherapie aufgrund der Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis oder des Todes durch intestinale Perforation oder Dehydratation (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) abgebrochen werden.

Erkrankungen, bei denen ein Folsäuremangel besteht, können das Risiko auf eine Methotrexatto­xizität erhöhen.

In Verbindung mit der intrathekalen Verabreichung oder bei Hochdosisbehandlung darf Methotrexat nicht mit Lösungen gemischt werden, die Konservierungsmit­tel enthalten (siehe auch 6.6).

Methotrexatlösun­gen, die das Konservierungsmit­tel Benzylalkohol enthalten, werden für die Anwendung bei Säuglingen/Kle­inkindern nicht empfohlen. Bei Säuglingen/Kle­inkindern ist nach intravenöser Behandlung mit Lösungen, die das Konservierungsmit­tel Benzylalkohol enthalten, das Gasping-Syndrom mit Todesfolge beschrieben worden. Die Symptome umfassen ein schnelles Einsetzen von Atembeschwerden, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärem Kollaps.

Methotrexat ist in Verbindung mit einer aktiven Infektion mit großer Vorsicht anzuwenden und ist normalerweise bei Patienten mit manifester Immunsuppression oder bei welchen ein Immundefekt durch Laboruntersuchungen nachgewiesen ist, kontraindiziert.

Eine Lungenentzündung kann auftreten (die in bestimmten Fällen zu respiratorischer Insuffizienz führen kann). Es können potentiell tödlich verlaufende opportunistische Infektionen, einschließlich Pneumocystis jirovecii -Lungenentzündung im Zusammenhang mit einer Methotrexat-Behandlung auftreten. Wenn ein Patient pulmonale Symptome zeigt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis jirovecii -Lungenentzündung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Methotrexat kann die Ergebnisse immunologischer Tests verfälschen. Die Immunisierung nach einer Impfung kann in Verbindung mit der Methotrexat-Behandlung weniger wirksam sein. Mit besonderer Vorsicht ist vorzugehen bei Vorhandensein inaktiver, chronischer Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C), aufgrund einer möglichen Aktivierung. Die Immunisierung mit Lebendvirusim­pfstoffen wird normalerweise nicht empfohlen.

Hauttoxizität : Aufgrund des Risikos auf Phototoxizität muss der Patient Sonnenlicht und Solarium meiden.

Bei Patienten unter Methotrexatbe­handlung ist ein engmaschiges Monitoring nötig, damit toxische Wirkungen sofort erkannt werden können. Die Analysen vor einer Behandlung müssen ein Hämogramm mit Differentialblut­bild und Thrombozytenzählun­g, Leberenzymen, Tests auf Hepatitis-B- und C-Infektionen, Nierenfunktionstest und Röntgen der Lungen umfassen. Toxische Wirkungen von Methotrexat können selbst bei niedrigen Dosen auftreten, und es ist daher wichtig, die behandelten Patienten sorgfältig zu überwachen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig entdeckt werden.

Nach Einleitung der Behandlung oder bei Dosisveränderung oder in Zeiträumen, in denen ein erhöhtes Risiko auf erhöhte Methotrexatspiegel (z. B. bei Dehydratation) besteht, ist ein Monitoring notwendig.

Falls erforderlich, ist eine Knochenmarkbiopsie durchzuführen.

Ein Monitoring des Methotrexatspiegels im Serum kann die Methotrexat-Toxizität signifikant reduzieren, und ein Routine-Monitoring des Methotrexatspiegels im Serum ist, in Abhängigkeit von Dosierung oder Therapieprotokoll, erforderlich.

Leukopenie und Thrombozytopenie treten normalerweise 4 –14 Tage nach Verabreichung von Methotrexat auf. In seltenen Fällen kann es 12 – 21 Tage nach Verabreichung von Methotrexat zu einem Rezidiv der Leukopenie kommen. Die Methotrexattherapie darf nur fortgesetzt werden, wenn der Nutzen das Risiko auf schwere Knochenmarkde­pression (siehe Abschnitt 4.2) überwiegt.

Depression der Hämatopoese : Eine Depression der Hämatopoese, induziert durch Methotrexat, kann plötzlich und bei offensichtlich sicheren Dosen auftreten. Im Falle eines signifikanten Rückgangs der Leukozyten oder Blutplättchen ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine geeignete unterstützende Therapie einzuleiten. Die Patienten müssen über alle Anzeichen und Symptome instruiert werden, die auf eine Infektion hindeuten, zu berichten. Bei Patienten, die begleitend hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einehmen, sollten die Blutkörperche­nauszählung und die Blutplättchen engmaschig überwacht werden.

Leberfunktion­stests: Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Einsetzen einer Lebertoxizität gewidmet werden. Die Behandlung darf nicht eingeleitet bzw. muss abgebrochen werden, wenn es irgendwelche Anomalien bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien gibt oder wenn diese sich während der Therapie entwickeln. Derartige Anomalien dürften sich normalerweise innerhalb zwei Wochen normalisieren; danach kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden. Weitere Forschungen sind nötig, um herauszufinden, ob serielle Tests zur Chemie der Leber oder Propeptid vom Typ III Collagen eine Hepatotoxizität ausreichend nachweisen können. Diese Bewertung sollte zwischen Patienten ohne jegliche Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren, z. B. übermäßigem früherem Alkoholkonsum, andauernder Erhöhung der Leberenzyme, Anamnese der Lebererkrankung, familiärer Anamnese erblicher Leberstörungen, Diabetes mellitus, Adipositas und früherem Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und einer längeren Methotrexatbe­handlung oder kumulativen Dosen von 1,5 g oder mehr, unterscheiden.

Screening auf Leberenzyme im Serum: Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasespiegel auf den zweifachen oder dreifachen oberen Grenzwert für normal ist mit einer Häufigkeit von 13 – 20 % beschrieben worden. Im Falle einer konstanten Zunahme der Leberenzyme sollte eine Dosisverringerung oder ein Abbruch der Therapie in Betracht gezogen werden.

Patienten, die an insulinabhängigem Diabetes leiden, müssen einem engmaschigen Monitoring unterzogen werden, da eine Leberzirrhose und ein Anstieg der Transaminase auftreten können.

Aufgrund der potentiell toxischen Wirkung auf die Leber dürfen zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, sie sind eindeutig notwendig, und der Alkoholkonsum ist zu vermeiden oder stark einzuschränken (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die begleitend andere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, sollte ein engmaschigeres Monitoring der Leberenzyme durchgeführt werden. Das Gleiche sollte in Betracht gezogen werden, wenn begleitend hämatotoxische Arzneimittel verabreicht werden.

Bei Patienten, die Methotrexat in niedriger Dosis bekommen, können maligne Lymphome auftreten; in diesem Fall ist Methotrexat abzusetzen. Sollten sich die Lymphome nicht spontan zurückbilden, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich.

Nierenfunktion: Die Methotrexatbe­handlung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte per Nierenfunktion­stests und Urinanalyse überwacht werden, da die eingeschränkte Nierenfunktion die Elimination von Methotrexat verringert, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.

Im Falle möglicherweise beeinträchtigter Nieren (z. B. bei älteren Patienten) ist ein engmaschiges Monitoring der Nierenfunktion erforderlich. Dies gilt insbesondere für die begleitende Verabreichung von Arzneimitteln, die die Methotrexatex­kretion beeinflussen, eine Nierenschädigung verursachen (z. B. nicht-steroidale Antirheumatika) oder die möglicherweise zu einer hämatopoetischen Störung führen können. Die Toxizität von Methotrexat kann auch durch Dehydratation potenziert werden. Es wird eine Alkalisierung des Harns und eine Erhöhung der Diurese empfohlen.

Respiratorisches System: Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonitis, häufig assoziiert mit Eosinophilie, kann auftreten, und Todesfälle wurden beschrieben. Die Symptome umfassen typischerweise Dyspnoe, Husten (insbesondere trockener Husten ohne Auswurf) und Fieber. Diesbezüglich sollte bei jedem weiteren Besuch ein Monitoring der Patienten stattfinden. Die Patienten sollten auf das Risiko einer Pneumonitis hingewiesen und angewiesen werden, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie einen andauernden Husten oder Dyspnoe entwickeln.

Außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.

Methotrexat sollte bei Patienten mit pulmonalen Symptomen abgesetzt und eine gründliche Untersuchung (einschließlich Röntgenuntersuchung des Brustkorbs) durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Wenn Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet werden. Die Behandlung mit Methotrexat darf nicht wieder begonnen werden.

Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und einen Abbruch der Methotrexatthe­rapie. Eine Pneumonitis kann bei allen Dosen auftreten.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die aus Folsäure, Folinsäure oder deren Derivaten bestehen, können die Wirksamkeit von Methotrexat möglicherweise herabsetzen.

Methotrexat ist bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Behandlung soll die aktuell veröffentlichten Therapieprotokolle für Kinder befolgen. In pädiatrische Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit intravenös verabreichtem Methotrexat (1 g/m2) in Mitteldosis behandelt wurden, sind schwere Neurotoxizität, die sich häufig durch generalisierten oder fokalen Krampfanfall äußert, mit unerwartet erhöhter Häufigkeit beschrieben worden. Symptomatische Patienten hatten häufig Leukoenzephalo­pathie und/oder mikroangiopathische Verkalkungen, die bei diagnostischen Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren sichtbar wurden.

Aufgrund der Verschlechterung der Leber- und Nierenfunktion sowie der verringerten Folsäurereserven sollten bei älteren Patienten relativ niedrige Dosen in Betracht gezogen werden. Diese Patienten müssen einem engmaschigen Monitoring in Bezug auf frühe Anzeichen einer Toxizität unterzogen werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 345,59 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Spei­sesalz) pro maximale Tagesdosis, entsprechend 17,27 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ciprofloxacin

Die Ausscheidung von Methotrexat ist möglicherweise reduziert (erhöhtes Toxizitätsrisiko).

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR).

NSAR-Präparate dürfen nicht vor oder begleitend zu hochdosiertem Methotrexat wie in der Behandlung von Erkrankungen wie z. B. Osteosarkom gegeben werden. Die begleitende Verabreichung von NSAR und Methotrexat in Hochdosen hat Berichten zufolge die Methotrexatspiegel im Serum erhöht und verlängert, was zu Todesfolge aufgrund schwerer hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität führte. NSAR-Präparate und Salicylate haben Berichten zufolge bei Versuchstieren die tubuläre Sekretion von Methotrexat verringert und erhöhen möglicherweise dessen Toxizität durch Erhöhung der Methotrexatspiegel. Die begleitende Behandlung mit NSAR und Niedrigdosen Methotrexat muss daher mit Vorsicht erfolgen.

Distickstoffmo­noxid

Die Anwendung von Distickstoffmonoxid (Lachgas) verstärkt die Wirkung von Methotrexat auf den Folatstoffwechsel und führt zu einer erhöhten Toxizität wie etwa einer schweren unvorhersehbaren Myelosuppression und Stomatitis und im Fall einer intrathekalen Verabreichung zu einer erhöhten schweren unvorhersehbaren Neurotoxizität. Auch wenn dieser Effekt durch die Gabe von Kalziumfolinat gemildert werden kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Distickstoffmonoxid vermieden werden.

Leflunomid

Methotrexat in Kombination mit Leflunomid kann das Risiko auf Panzytopenie erhöhen.

Probenecid

Der renale tubuläre Transport wird durch Probenecid vermindert, und dessen Anwendung zusammen mit Methotrexat ist zu vermeiden.

Penicilline

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat verringern. Es sind hämatologische und gastrointestinale Toxizität in Kombination mit hoch und niedrig dosiertem Methotrexat beschrieben worden.

Antibiotika zum Einnehmen

Antibiotika zum Einnehmen, wie z. B. Tetracyclin, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandanti­biotika, können die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf stören, indem sie die Funktion der Darmflora und damit den Metabolismus von Methotrexat durch Bakterien hemmen. Berichten zufolge hat Trimethoprim/Sul­famethoxazol in Einzelfällen bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, die Knochenmarkde­pression erhöht, wahrscheinlich aufgrund der verringerten tubulären Sekretion und/oder einer zusätzlichen folsäureantago­nistischen Wirkung.

Chemotherapeutika

Eine Erhöhung renaler Toxizität kann beobachtet werden, wenn hohe Dosen Methotrexat in Kombination mit möglicherweise nephrotoxischen Chemotherapeutika (z. B. Cisplatin) gegeben werden.

Strahlentherapie

Eine begleitende Methotrexat und Strahlentherapie-Behandlung kann das Risiko auf Schleimhautnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Cytarabin

Eine begleitende Therapie mit Cytarabin und Methotrexat kann das Risiko auf schwere neurologische Nebenwirkungen erhöhen, die von Kopfschmerzen bis zu Lähmung, Koma und schlaganfallähnlichen Episoden reichen.

Hepatotoxische Arzneimittel

Das Risiko auf erhöhte Hepatotoxizität bei Verabreichung von Methotrexat zusammen mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln wurde nicht untersucht. Es wurde jedoch Hepatotoxizität in solchen Fällen beschrieben. Patienten, die eine begleitende Behandlung mit Arzneimitteln mit bekannter hepatotoxischer Wirkung (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) bekommen, müssen sorgfältig überwacht werden in Bezug auf Anzeichen einer etwaigen Erhöhung der Hepatotoxizität.

Theophyllin

Methotrexat kann die Clearance von Theophyllin verringern. Während der Behandlung mit Methotrexat müssen daher die Theophyllinspiegel überwacht werden.

Mercaptopurin

Methotrexat erhöht die Mercaptopurin­konzentration im Plasma. Die Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Arzneimittel mit hoher Plasmaprotein­bindung

Methotrexat ist teilweise an Serumalbumin gebunden. Weitere stark gebundene Arzneimittel wie Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin und Sulfonamide können die Toxizität von Methotrexat mittels Verdrängung erhöhen.

Furosemid

Die begleitende Verabreichung von Furosemid und Methotrexat kann zu erhöhten Methotrexatspiegeln aufgrund kompetitiver Hemmung der tubulären Sekretion führen.

Vitamine

Vitaminpräparate, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, können eine verminderte Reaktion auf systemisch infundiertes Methotrexat verursachen; jedoch können Erkrankungen, bei denen ein Folsäuremangel besteht, das Risiko auf Methotrexatto­xizität erhöhen.

Protonenpumpen­hemmer

Fachliteraturdaten zeigen, dass bei gleichzeitiger Gabe von Protonenpumpen­hemmern und inbesondere hoch dosiertem Methotrexat erhöhte oder länger anhaltende Plasmakonzentra­tionen von Methotrexat und/oder seines Metaboliten auftreten können. Dies kann möglicherweise zu einer systemischen Toxizität durch Methotrexat führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Während der Behandlung und während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat ist eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Vor dem Beginn der Therapie sind Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat zu informieren und das Bestehen einer Schwangerschaft ist mit Sicherheit auszuschließen, indem angemessene Maßnahmen, z. B. ein Schwangerschaf­tstest, durchgeführt werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaf­tstests in Übereinstimmung mit dem klinischen Bedarf wiederholt werden (z. B. nach Verhütungsunter­brechungen). Patientinnen im gebärfähigen Alter sind im Hinblick auf die Verhütung und Planung von Schwangerschaften zu beraten.

Empfängnisver­hütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.

Sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für mindestens 6 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männer sollten während der Therapie und während eines Zeitraums von 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat keinen Samen spenden.

Schwangerschaft

Methotrexat ist bei nicht onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte es während der Behandlung mit Methotrexat und im Zeitraum von bis zu sechs Monaten nach Absetzen von Methotrexat zu einer Schwangerschaft kommen, sollte eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Behandlung stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen, und es sind Ultraschallun­tersuchungen durchzuführen, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen. In tierexperimentellen Studien hat Methotrexat eine Reproduktionsto­xizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eine teratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder kongenitale Anomalien zu verursachen (z. B. kraniofaziale, kardiovaskuläre, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffende Anomalien).

Methotrexat ist ein starkes menschliches Teratogen, das im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

Für die Exposition gegenüber höheren Methotrexat-Dosen als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten spontaner Aborte und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten.

War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Bei Anwendung in onkologischen Indikationen sollte Methotrexat nicht während der Schwangerschaft und insbesondere nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht werden. Der Nutzen der Behandlung muss in jedem einzelnen Fall gegen das potenzielle Risiko für den Fetus abgewogen werden. Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Methotrexat schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden.

Stillzeit

Methotrexat geht in solchen Mengen in die Muttermilch über, dass selbst bei therapeutischen Dosen ein Risiko für das Kind besteht. Das Stillen muss daher vor der Behandlung mit Methotrexat abgebrochen werden.

Fertilität

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und die Oogenese und kann die Fertilität mindern. Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während und für einen kurzen Zeitraum nach Absetzen der Behandlung Oligospermie, Menstruationsstörun­gen und Amenorrhö verursacht. Diese Auswirkungen scheinen nach Absetzen der Therapie in den meisten Fällen reversibel zu sein. In onkologischen Indikationen wird Frauen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, geraten, möglichst noch vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle zu konsultieren und Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen, da Methotrexat in höheren Dosen genotoxisch sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Erschöpfung und Schwindelgefühle als Nebenwirkung auftreten können, können das Reaktionsvermögen und die Urteilskraft eingeschränkt sein. Dies ist zu berücksichtigen, wenn ein Fahrzeug gelenkt oder eine Arbeit verrichtet werden soll, die ein hohes Maß an Präzision erfordert.

4.8 Nebenwirkungen

Konventionelle und Hochdosistherapie

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängt von der verabreichten Dosis, der Dauer der Exposition und der Art der Anwendung ab, allerdings sind bei allen Dosen Nebenwirkungen beobachtet worden, und sie können jederzeit während der Behandlung auftreten. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie in einem frühen Stadium entdeckt werden. Wenn schwere Reaktionen auftreten, müssen die Dosis verringert oder die Behandlung abgebrochen und geeignete Maßnahmen ergriffen werden (siehe 4.9). Wenn die Behandlung mit Methotrexat wiederaufgenommen wird, muss dies – nach adäquater Abwägung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels – mit Vorsicht geschehen. Eine erhöhte Vorsicht in Bezug auf ein erneutes Auftreten der Toxizität ist erforderlich.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen umfassen Stomatitis ulcerosa, Leukopenie, Brechreiz und Blähungen. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Unwohlsein, ungewöhnliche Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel, verminderte Widerstandsfähig­keit gegen Infektionen. Eine Behandlung mit Folinsäure während der Hochdosistherapie kann einigen Nebenwirkungen entgegenwirken oder sie lindern. Ein vorübergehender Abbruch der Therapie wird empfohlen, wenn es Anzeichen einer Leukopenie gibt.

Außerdem wurde über die folgenden Nebenwirkungen berichtet, deren Häufigkeit jedoch nicht bekannt ist: Pneumocystis- jirovecii-Pneumonie (einschließlich reversibler Fälle), intrauteriner Fetaltod oder -schädigung sowie Abort.

Systemische Organtoxizität

Lymphom

Maligne Lymphome mit möglicher Remission nach Beendigung der Therapie mit Methotrexat können bei Patienten mit Niedrigdosisthe­rapie auftreten, und benötigen daher möglicherweise keine zytotoxische Behandlung. Falls sich das Lymphom nicht zurückbildet, sollte Methotrexat zunächst abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Hämatologisch

Methotrexat kann eine hämatopoetische Suppression verursachen und zur Anämie, aplastischen Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie führen. Bei Patienten mit Malignomen und zugrunde liegenden Faktoren, die die Hämatopoese beeinträchtigen, darf Methotrexat nur mit Vorsicht angewandt werden. Bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen sollte Methotrexat nur verabreicht werden, wenn die möglichen Vorteile der Therapie die Risiken einer Myelosuppression insgesamt überwiegen.

Lungen

Lungenerkrankungen durch Methotrexat, einschließlich akuter oder chronischer interstitieller Pneumonitis, sind eine mögliche Komplikation, die während der Behandlung jederzeit auftreten kann. Über diese Nebenwirkung wurde bei Niedrigdosierungen berichtet und ist nicht in allen Fällen komplett reversibel. Es wurde über Todesfälle berichtet. Anzeichen für eine pulmonale Beteiligung oder Symptome wie z. B. trockener Reizhusten, Fieber, Brustschmerzen, Atemnot, Hypoxämie und Infiltrat auf Röntgenaufnahmen der Lunge, oder unspezifische Pneumonitis, die im Zusammenhang mit der Methotrexattherapie auftreten, können auf eine möglicherweise schwerwiegende Schädigung hinweisen. In diesen Fällen muss Methotrexat sofort abgesetzt und die Ursachen sorgfältig untersucht werden. Veränderungen der Lunge können bei allen Dosierungen auftreten. Die Möglichkeit einer Infektion (einschließlich Pneumonie) muss ausgeschlossen werden.

Gastrointesti­naltrakt

Wenn Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis mit einhergehender Dehydratation auftreten, muss die Methotrexattherapie abgebrochen werden, bis sich der Patient erholt hat. Es kann zu einer hämorrhagischen Enteritis und zum Tod durch intestinale Perforation kommen. Bei Patienten mit peptischem Ulkus oder Colitis ulcerosa darf Methotrexat nur mit großer Vorsicht angewandt werden. Eine Stomatitis kann durch Mundspülungen mit Folinsäure vermieden bzw. gemildert werden.

Leber

Durch die Methotrexattherapie kann es zu einer akuten und chronischen (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität kommen. Die chronische Toxizität ist potenziell tödlich und tritt häufig nach einer Langzeitbehandlung (normalerweise nach 2 oder mehr Jahren) und Kumulativdosen von mehr als 1,5 g auf. Studien mit Psoriasis-Patienten haben gezeigt, dass die Hepatotoxizität proportional zur Kumulativdosis war und durch Alkoholismus, Adipositas, Diabetes mellitus und fortgeschrittenes Alter verstärkt wurde.

Nach der Methotrexattherapie ist häufig eine vorübergehende Verschlechterung der Leberenzymwerte zu beobachten, die normalerweise keine Anpassung der Behandlung erfordert. Abnormale Leberwerte und/oder Absinken des Serumalbumins können auf eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen.

In manchen Fällen hat Methotrexat eine Reaktivierung von Hepatitis-B-Infektionen und Verschlimmerung von Hepatitis-C-Infektionen mit Todesfolge verursacht. Nach Beendigung der Methotrexattherapie ist es in manchen Fällen zur Hepatitis-B-Reaktivierung gekommen. In klinischen und Laboruntersuchungen sollte das Auftreten von Lebererkrankungen bei Patienten mit Hepatitis-B-oder Hepatitis-C-Infektionen untersucht werden. Auf Grundlage dieser Untersuchungen könnte sich die Behandlung mit Methotrexat für bestimmte Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei einer gestörten Leberfunktion können sich die Nebenwirkungen von Methotrexat (insbesondere Stomatitis) verschlimmern.

Nieren

Methotrexat kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen können. Die Nierenfunktion kann sich nach einer Hochdosistherapie so weit verschlechtern, dass die Ausscheidung von Methotrexat gehemmt wird, was wiederum zu einer systemischen Toxizität durch Methotrexat führen kann. Um ein Nierenversagen zu verhindern, werden eine Alkalisierung des Urins sowie eine ausreichende Flüssigkeitsau­fnahme (mindestens 3 l/Tag) empfohlen. Zudem sollten der Serumspiegel von Methotrexat und die Nierenfunktion überprüft werden.

Haut

Schwerwiegende, in manchen Fällen tödliche Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden innerhalb weniger Tage nach oraler, intramuskulärer, intravenöser oder intrathekaler Behandlung mit Methotrexat nach einmaliger oder mehrmaliger Verabreichung beobachtet. Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie erneut auftreten.

Zentrales Nervensystem

Es wurde über Fälle von Leukoenzephalo­pathie nach intravenöser Verabreichung von Methotrexat bei Patienten berichtet, die sich einer kraniospinalen Strahlentherapie unterzogen hatten. Ausgeprägte Neurotoxizität, die sich häufig durch generalisierte oder fokale Krampfanfälle äußert, wurden in einer unerwarteten Häufigkeit bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie beobachtet, denen Methotrexat in mittlerer Dosis intravenös verabreicht wurde (1 g/m2). Symptomatische Patienten zeigten auf Röntgenaufnahmen häufig eine Leukoenzephalo­pathie und/oder mikroangiopathische Kalzifikation.

Über eine chronische Leukoenzephalo­pathie wurde auch bei Patienten berichtet, die wiederholt mit hohen Dosen Methotrexat zusammen mit Folinsäure auch ohne begleitende Strahlentherapie behandelt wurden. Nach Beendigung der Methotrexattherapie kam es nicht immer zur vollständigen Wiederherstellung. Über Leukoenzephalo­pathie wurde auch bei Patienten berichtet, die mit Methotrexat-Tabletten behandelt wurden.

Ein transientes akutes neurologisches Syndrom wurde bei Patienten mit hochdosierter Methotrexattherapie beobachtet. Dieses neurologische Syndrom kann sich unter anderem durch abnormales Verhalten, fokale sensomotorische Symptome, einschließlich vorübergehender Erblindung, und abnormale Reflexe äußern. Die genaue Ursache hierfür ist nicht bekannt.

Die Fälle der neurologischen Nebenwirkungen reichen von Kopfschmerzen bis Paralyse, Koma und schlaganfallähnlichen Episoden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen, die begleitend mit Cytarabin behandelt werden.

Intrathekale Therapie

Die subakute Neurotoxizität ist nach Beendigung der Methotrexattherapie normalerweise reversibel.

Chemische Arachnoiditis , die ein paar Stunden nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat auftritt, zeigt sich durch Kopf- und Rückenschmerzen, Nackensteife, Erbrechen, Fieber, Meningismus und Pleozytose im Liquor, die einer bakteriellen Meningitis ähneln. Die Arachnoiditis bildet sich normalerweise nach ein paar Tagen zurück.

Subakute Neurotoxizität, oft nach häufig wiederholter intrathekaler Verabreichung, betrifft hauptsächlich die motorischen Funktionen im Gehirn oder Rückenmark. Es kann zur Paraparese/Pa­raplegie mit Beteiligung einer oder mehrerer spinaler Nervenwurzeln sowie zur Tetraplegie, zerebellären Dysfunktion, kranialen Nervenparalyse und epileptischen Krampfanfällen kommen.

Nekrotisierende demyelinisierende Leukoenzephalo­pathie kann mehrere Monate oder Jahre nach Beginn der intrathekalen Therapie auftreten. Die Beschwerden zeigen sich durch eine progressive und schleichend einsetzende neurologische Verschlechterung, Verwirrtheit, Reizbarkeit und Somnolenz. Schließlich kann es zur ausgeprägten Demenz, Dysarthrie, Ataxie, Spastizität, Krampfanfällen und Koma kommen. Der Verlauf kann tödlich sein. Leukoenzephalo­pathie tritt hauptsächlich bei Patienten auf, denen große Mengen Methotrexat intrathekal verabreicht wurden, in Kombination mit kranialer Strahlentherapie und/oder systemisch verabreichtem Methotrexat.

Bei Anzeichen einer Neurotoxizität (Hirnhautentzündun­g, vorübergehende oder permanente Parese, Enzephalopathie) muss daher nach einer intrathekalen Verabreichung von Methotrexat ein Follow-up stattfinden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Erfahrungen zeigen, dass eine Überdosierung des Präparates im Allgemeinen mit einer oralen oder intrathekalen Verabreichung einhergeht, obwohl auch über Fälle von Überdosierung bei intravenöser und intramuskulärer Verabreichung berichtet wurde.

Bei den Berichten über eine orale Überdosierung handelte es sich häufig um eine versehentliche tägliche statt wöchentliche Einnahme. Zu den häufig berichteten Symptomen nach einer oralen Überdosis gehören die Symptome und Anzeichen, die bei pharmakologischen Dosen zu beobachten sind, insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen, wie z. B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Myelosuppression, Mukositis, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzeration sowie gastrointestinale Blutungen. Einige Patienten zeigen keine Anzeichen einer Überdosierung. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Die häufigsten Symptome einer intrathekalen Überdosierung sind Symptome des zentralen Nervensystems, einschließlich Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle oder Konvulsionen und akuter toxischer Enzephalopathie. Einige Patienten zeigen keine Anzeichen einer Überdosierung. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer intrathekalen Überdosierung. In diesen Fällen wurde über zerebelläre Herniation, erhöhten intrakranieller Druck und toxische Enzephalopathie berichtet.

Empfohlene Behandlung

Antidot: Folinsäure sollte möglichst innerhalb einer Stunde parenteral in einer Dosis verabreicht werden, die mindestens der Dosis von Methotrexat entspricht. Sie minimiert die Toxizität und wirkt der Überdosis von Methotrexat entgegen. Die Behandlung mit Folinsäure sollte so schnell wie möglich eingeleitet werden. Je länger der Zeitraum zwischen der Verabreichung von Methotrexat und dem Beginn der Behandlung mit Folinsäure ist, umso geringer ist die reduzierende Wirkung der Folinsäure. Eine Überwachung der Serumkonzentra­tionen von Methotrexat ist erforderlich, um die optimale Dosis Folinsäure und optimale Behandlungsdauer zu ermitteln.

Bei einer massiven Überdosierung sind ggf. Hydratation und Harnalkalisierung notwendig, um die Ablagerung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierenkanälchen zu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte MethotrexatAu­sscheidung. Bei einer Methotrexat-Intoxikation kann eine akute intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysator versucht werden.

Bei einer intrathekalen Überdosierung sind eventuell intensive systemische Maßnahmen erforderlich, wie z. B. systemische Verabreichung hochdosierter Folinsäure, alkalische Diurese, akute Liquordrainage und ventrikuläre lumbale Perfusion.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zytostatikum: Folsäure-Analoga

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist mit zytostatischem Effekt. Methotrexat hemmt die Umwandlung von Folsäure in Tetrahydrofolsäure, da die Substanz eine höhere Affinität zum Enzym Dihydrofolatre­duktase als das natürliche Substrat Folsäure hat. Dadurch werden DNA-Synthese und Zellneubildung gehemmt. Methotrexat ist s-Phasen spezifisch. Aktiv proliferierendes Gewebe, wie z. B. maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Epithelium sowie Wangen- und intestinale Schleimhäute sprechen generell am stärksten auf Methotrexat an.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der intravenösen Einnahme werden innerhalb von ca. 1/2 bis 1 Stunde Spitzenkonzen­trationen von Methotrexat erreicht. Dabei sind beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen, insbesondere bei wiederholter Gabe, möglich. Nach der oralen Einnahme ist die Sättigung bei einer Dosis von über 30 mg/m2 erreicht. Ungefähr die Hälfte des absorbierten Methotrexats ist an Plasmaproteine gebunden. Diese Bindung ist jedoch reversibel, und Methotrexat diffundiert leicht in die Zellen. Die höchsten Konzentrationen werden hierbei in Leber, Milz und Nieren erzielt in Form von Polyglutamat. Diese Konzentrationen können über Wochen und Monate anhalten. Methotrexat geht nur geringfügig in den Liquor über. Die Halbwertzeit liegt bei ca. 3 bis 10 Stunden bei Niedrigdosisthe­rapie bzw. 8 bis 15 Stunden bei einer Hochdosistherapie. Die Ausscheidung aus dem Plasma verläuft triphasisch und hauptsächlich in unveränderter Form innerhalb 24 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Methotrexat die Fruchtbarkeit beeinträchtigt und embryotoxisch, fetotoxisch sowie teratogen ist. Methotrexat ist mutagen in vivo und in vitro. Die klinische Signifikanz ist jedoch bisher nicht bekannt, da Studien zur Karzinogenität an Nagetieren abweichende Ergebnisse gezeigt haben. Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression sowie Hepatotoxizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Werteinstellung)

Salzsäure (zur pH-Werteinstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer den in Abschnitt 6.6. genannten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflas­chen:2 Jahre

Durchstechflasche nach dem ersten Öffnen: Sofort nach dem Öffnen verwenden.

Nach Verdünnung: 24 Stunden

Die Chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurden für 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die rekonstituirte Lösung sofort zu verwenden.. Wird das gebrauchsfertige Arzneimittel nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit und die Bedingungen vor Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Diese sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C erfolgen, es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml und 40 ml: Klarglas-Durchstechflasche (USP Typ 1), versiegelt mit einem grauen Butylkautschuk-Stopfen und lavendelfarbenen Schnappdeckel.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche in einem Umkarton mit je 2 ml, 20 ml bzw. 40 ml.

10 Durchstechflas­chen in einem Umkarton mit je 20 ml bzw. 40 ml pro Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Nur klare und praktisch partikelfreie Lösung darf verwendet werden.

Die Methotrexatin­jektion kann mit einem geeigneten, konservierungsmit­telfreien Medium, wie Glucoselösung (5 %) oder Natriumchlori­dlösung (0,9 %), weiter verdünnt werden.

In Bezug auf die Handhabung sollten die folgenden allgemeinen Empfehlungen beachtet werden: Das Produkt darf nur durch ausgebildetes Personal verwendet und verabreicht werden; die Lösung muss in dazu bestimmten Zonen gemischt werden, die für den Schutz des Personals und der Umwelt ausgelegt sind (z. B. Sicherheitskam­mern); Schutzkleidung sollte getragen werden (einschließlich Handschuhe, Augenschutz und bei Bedarf Masken).

Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, darf Methotrexat Accord nicht handhaben und/oder verabreichen.

Methotrexat darf nicht in Kontakt mit Haut oder Schleimhaut kommen. Bei einer Kontamination muss die betroffene Zone sofort mindestens zehn Minuten lang reichlich mit Wasser gespült werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen. Abfall muss sorgfältig in geeigneten, getrennten Behältnissen entsorgt werden, deren Inhalt deutlich darauf vermerkt ist (da die Körperflüssigkeiten und Exkremente des Patienten auch beträchtliche Mengen von Antineoplastika enthalten, wurde vorgeschlagen, dass diese und Material wie kontaminierte Bettwäsche ebenfalls als Sondermüll behandelt werden sollten). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen, z. B. durch Verbrennung.

Adäquate Verfahren für eine versehentliche Kontamination aufgrund von Verschütten müssen vorhanden sein; die Exposition des Personals gegenüber Antineoplastika muss dokumentiert und überwacht werden.

Mehr Informationen über das Medikament Methotrexat Accord 25 mg/ml Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31600
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande