Methadon G.L. 10 mg/ml-Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 10 mg Methadonhydrochlorid, entsprechend 8,95 mg Methadonbase.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 1,8 mg Methyl-para hydroxybenzoat, 0,2 mg Propyl-para -hydroxybenzoat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUN­GSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung mit bitterem Geschmack, ohne sichtbare Partikel. Die Dichte von Levo-Methasan beträgt 1,00 g/ml bei 20° C.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Methadonhydrochlo­rid, der Wirkstoff von Methadon G.L., wird angewendet zur oralen Erhaltungstherapie (Substitution­sbehandlung) bei nachgewiesener Opioidabhängigkeit bei Erwachsenen im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung und laut den entsprechenden nationalen Vorschriften.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Verschreibung soll durch Ärzte erfolgen, die Erfahrungen in der Behandlung Drogenabhängiger haben und auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert sind.

Methadonhydrochlo­rid besitzt eine Wirkdauer von mindestens 24 Stunden und soll jeden Tag möglichst genau um dieselbe Zeit eingenommen werden.

Dosierung

Erwachsene

Dieses Arzneimittel muss oral (mit oder ohne Nahrung) eingenommen werden.

Dieses Arzneimittel soll vor Verwendung durch medizinisches Fachpersonal verdünnt werden (siehe auch „Art der Anwendung“ in diesem Abschnitt sowie Abschnitt 6.6 für weitere Informationen).

Die Anfangsdosis sollte morgens verabreicht werden.

Dieses Produkt darf nicht injiziert werden.

Die Dosierung wird auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten titriert.

Die Dosis wird ausschließlich vom Arzt oder von einer vom Arzt beauftragten Person verabreicht. Die Menge darf nie vom Patienten abgemessen werden.

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die kleinstmögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Lokale Richtlinien können von der unten beschriebenen Dosierung abweichen und sollen befolgt werden.

Therapiebeginn

Im Allgemeinen wird die anfängliche Tagesdosis zwischen 20 und 30 mg liegen. In Fällen, in denen eine hohe Toleranz gegenüber Opioiden besteht, kann die normale Anfangsdosis zwischen 25 und 40 mg liegen.

Zu beachten ist der Verlust der Opiat-Toleranz, der innerhalb weniger Tage nach Pausieren/ Reduktion regelmäßigen Opioidgebrauchs möglich ist.

Bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z.B. nach Gefängnisentlas­sung) sollte die niedrigere Anfangsdosis gewählt werden.

Abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung kann zur Vermeidung eines Entzugssyndroms in Einzelfällen am Abend des ersten Tages eine eventuell zusätzlich erforderliche Menge gegeben werden. Dies sollte jedoch unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen, gegebenenfalls unter stationärer Überwachung.

Treten Entzugssymptome auf, sollte die Dosis schrittweise um maximal 5–10 mg Methadonhydrochlo­rid erhöht werden.

Die Dosisanpassung ist beendet, sobald keine Entzugssymptome mehr auftreten. Die Grenzen der individuellen Verträglichkeit sind dabei zu beachten.

Die individuelle Dosierung während der Einstellungsphase erfolgt durch Applikation verschiedener Volumina, die mit Hilfe der beigefügten Messpipette (für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml) mit einer Genauigkeit von 0,25 ml (entsprechend 2,5 mg Methadonhydrochlo­rid) oder mit Hilfe des beigefügten Messbechers (für die Packungsgröße 1000 ml) mit einer Genauigkeit von 0,5 ml (entsprechend 5,0 mg Methadonhydrochlo­rid) abgemessen werden können. Die genau abgemessene Einzeldosis kann, je nach Verschreibung des Arztes, mit verschiedenen Volumina verdünnt werden. Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt „Art und Dauer der Anwendung“ sowie Abschnitt 6.6 für die Verdünnungsmöglichke­iten und Abschnitt 6.3 für die dementsprechenden Laufzeiten.

Erhaltungsthe­rapie

Bis zum Erreichen der Erhaltungstherapie wird empfohlen, die Dosis um jeweils maximal 10 mg zu erhöhen. Unter einer Behandlung mit Methadon verursacht die langsam ausgeschiedene Substanz Methadon eine langsame Toleranzentwicklung und jede Erhöhung der Dosis kann innerhalb von 1–2 Wochen eine Atemdepression verursachen.

Bei der Mehrheit der Personen unter Erhaltungstherapie werden 60–120 mg pro Tag für eine wirksame und sichere Behandlung erforderlich sein, bei einigen kann jedoch eine höhere Dosierung notwendig sein. Diese sollte nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Nebenkonsum eingenommen werden. Die Bestimmung von MethadonPlasmas­piegeln wird empfohlen.

Methadon wird in der Regel einmal täglich verabreicht. Wenn es häufiger verabreicht wird, besteht das Risiko von Akkumulation und Überdosierung.

Die höchste empfohlene Dosis, die nur in Ausnahmefällen verwendet werden sollte, liegt bei 150 mg/Tag (sofern die nationalen Leitlinien nichts anderes empfehlen). Der Grund für diese Einschränkung liegt insbesondere in der erhöhten Häufigkeit von QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und Fällen von Herzstillstand in höheren Dosisbereichen (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung auf andere Substitutionspräpa­rate

Wenn der Patient mit einem gemischten Agonisten/Anta­gonisten (z.B. Buprenorphin) behandelt wurde, sollte die Dosis bei Einleitung der Methadonbehandlung schrittweise reduziert werden. Wenn die Methadonbehandlung unterbrochen und eine Umstellung auf Buprenorphin sublingual geplant ist (vor allem in Kombination mit Naloxon), sollte die Dosis Methadon anfänglich langsam auf bis 30–50 mg/Tag reduziert werden. Bei einer höheren Methadondosis besteht die Gefahr eines forcierten Entzugs aufgrund der stärkeren Bindung von Buprenorphin am p-Rezeptor und dessen partiellem Agonismus. Um die Auslösung von Entzugssymptomen zu vermeiden, soll Buprenorphin erst bei objektiven Anzeichen eines Entzugs begonnen werden.

Bei einer Umstellung von Levomethadon auf Methadon sollte das Dosisverhältnis 1:2 (Levomethadon : Methadon) beachtet werden, d.h. 10 mg Levomethadonhy­drochlorid entsprechen in ihrer Wirkstärke 20 mg Methadonhydrochlo­rid (2 ml Methadon G.L.). Bei einigen Patienten kann bei der Umstellung von Levomethadon auf Methadon eine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich werden.

Dosisänderung

Eine Dosisänderung sollte vom weiterbehandelnden Arzt nur nach Rücksprache mit dem einstellenden Arzt durchgeführt werden.

Dosisreduktion und Absetzen der Behandlung

Ein Absetzen der Substitution muss, wenn möglich, langsam ausschleichend, in kleinen Schritten (entsprechend 5–10 mg Methadonhydrochlo­rid) über mehrere Wochen bis Monate, erfolgen und orientiert sich ebenfalls am subjektiven Empfinden des Patienten, wobei besonders auf einen möglichen Beikonsum zu achten ist (supervidierte Harnproben).

Das rasche Absetzen von Methadon führt zu Entzugsersche­inungen und die Opiat-Toleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab. Hohe Opiat-Dosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen wurden. Der Patient muss deshalb über die Opiat-Toleranz und die Gefahren eines Rückfalls inklusive tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufgeklärt werden.

Pädiatrische Bevölkerungsgruppe

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Methadon G.L. bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund nicht ausreichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Jugendliche ab 15 Jahren

Es gibt Daten zur Behandlung von Jugendlichen ab 15 Jahren; eine exakte Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten über 65 Jahre

Ältere Patienten benötigen unter Umständen aufgrund herabgesetzter Clearance eine Dosisreduktion, um einer Überdosierung vorzubeugen.

Patienten mit Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen kann gegebenenfalls eine Verlängerung des Dosisintervalls oder eine Dosisreduktion notwendig sein.

Bei stabiler chronischer Lebererkrankung muss die Erhaltungsdosis nicht angepasst werden (weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei Schwangeren

Aufgrund eines beschleunigten Metabolismus durch Enzyminduktion, verminderter Absorption sowie verstärkter Clearance kann bei Schwangeren eine zweimal tägliche Dosierung notwendig sein (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.6).

Art und Dauer der Anwendung

Methadon G.L. kann mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln in frei wählbaren Verdünnungsver­hältnissen oder mit gereinigtem Wasser im Verhältnis bis zu 1:3 (1 Teil Konzentrat und bis zu 2 Teile gereinigtes Wasser) verdünnt werden.

Zur sofortigen Einnahme kann das Konzentrat mit Wasser oder Fruchtsäften (z.B. Apfel- oder Orangensaft, ausgenommen Grapefruitsaft – siehe Abschnitt 4.5) verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Packung enthält eine graduierte Messpipette (für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml) oder einen graduierten Messbescher (für die Packungsgröße 1000 ml), mit welchen die erforderliche Dosis abgemessen werden kann. Um Verwechslungen zu vermeiden, sollen die Konzentrationen der Verdünnungen auf den verwendeten Gefäßen zur Aufbewahrung der Verdünnungen in mg/ml sowie das verwendete Verdünnungsmittel mit dem Herstellungsdatum angegeben werden.

Eine tägliche, kontrollierte Einnahme unter Sicht (z.B. in der Apotheke) gemäß Suchtgiftverordnung muss gewährleistet sein. Ausnahmen von dieser Vorgabe sind nur gemäß jeweils letztgültiger Fassung der Suchtgiftverordnung möglich, wobei die besonderen Bestimmungen für Methadon zu beachten sind.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die orale Einnahme die einzig zulässige und sichere Verabreichungsart für dieses Arzneimittel ist und ihn mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauches informieren.

Im Falle einer Take-home-Verschreibung hat der Arzt dafür Sorge zu tragen, dass

– die aus der Mitgabe des Substitutionsmit­tels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden,

– der Patient das ihm verschriebene Substitutionsmittel bestimmungsgemäß verwendet. Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-home-Verschreibung sofort einzustellen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionsthe­rapie, dem vereinbarten Behandlungsziel und dem individuellen Empfinden des Patienten. Die Dauer der Anwendung kann von einer kurzfristigen Gabe (z.B. zur Substitution Drogenabhängiger während notwendiger stationärer Behandlungen) bis zur Dauermedikation reichen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden

Wie alle Opioide darf dieses Produkt Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen nicht verabreicht werden, da es bei Patienten mit schweren Leberschäden eine portosystemische Enzephalopathie fördern kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Behandlung muss mit äußerster Vorsicht erfolgen bei

Methadon besitzt ein primäres Abhängigkeitspo­tential und kann bei längerer und wiederholter Anwendung Sucht erzeugen. Es entwickelt sich eine physische und psychische Abhängigkeit sowie Toleranz. Methadon kann Schläfrigkeit verursachen und das Bewusstsein beeinträchtigen. Nach wiederholter Anwendung kann sich allerdings eine Toleranz gegenüber diesen Wirkungen entwickeln.

Bei abruptem Absetzen sind Entzugssymptome zu erwarten.

Methadon darf nur bei opiat-/opioidabhängigen Patienten durch zur Substitution ermächtigte Ärzte angewendet werden, da die in der Substitutionsbe­handlung üblichen Dosen bei Patienten ohne Opiat-Toleranz zu schweren Intoxikationen bis hin zu tödlichem Ausgang führen können.

Magen-Darm-Motilität

Opioide, einschließlich Methadon, können Verstopfungen verursachen, die besonders bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen gefährlich sind, und es sollten frühzeitig Maßnahmen zur Vermeidung von Verstopfung eingeleitet werden.

Vorsichtsmaßnah­men

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

Besondere Risiken bei Patienten unter Substitutionsbe­handlung

Nebennierenin­suffizienz

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebennierenin­suffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherypie erfordert. Symptome der Nebennierenin­suffizienz können u.a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.

Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

Hypoglykämie

Im Zusammenhang mit einer Methadon-Überdosis oder Dosiseskalation ist Hypoglykämie beobachtet worden. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird bei der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).

Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung sedativer Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Der Patient ist entsprechend darüber aufzuklären, dass die gleichzeitige Anwendung von Methadon G.L. mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen (Alkohol, illegale Opiate, andere zentral dämpfende Substanzen wie Hypnotika, oder andere Substitutionsmit­tel) zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen kann. Aufgrund dieser Risiken sollte die gemeinsame Verordnung dieser sedativen Arzneimittel nur bei solchen Patienten erfolgen, bei denen alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Methadon G.L. gleichzeitig mit einem Sedativum zu verschreiben, muss die niedrigste wirksame Dosis zum Einsatz kommen und die Dauer der Behandlung muss so kurz wie möglich gehalten werden.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Es wird diesbezüglich unbedingt empfohlen, die Patienten und ihr Pflegepersonal zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Herzrhythmusstörun­gen

Klinische Studien haben Hinweise darauf erbracht, dass unter Methadon gelegentlich eine Verlängerung des QT-Intervalls auftritt und folglich ein Risiko des Auftretens von polymorpher ventrikulärer Tachykardie (Torsade de Pointes) besteht. Eine EKG-Untersuchung wird generell vor einer Methadon-Behandlung empfohlen, besonders bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Substanzen, die potenziell die QT-Zeit verlängern. Die EKG-Untersuchung soll 2 Wochen nach Behandlungsbeginn wiederholt werden, um die Wirkung von Methadon auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. Außerdem soll eine EKG-Untersuchung vor einer Dosiserhöhung über 100 mg/Tag und 7 Tage nach der Dosiserhöhung durchgeführt werden.

Methadon soll bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines verlängerten QT-Intervalls mit Vorsicht angewendet werden, z.B. bei

– kardialen Überleitungsstörun­gen in der Vorgeschichte,

– fortgeschrittener oder ischämischer Herzerkrankung,

– Lebererkrankung,

– plötzlichem Tod in der Familienanamnese,

– Elektrolytabnor­malitäten wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie,

– gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen, die das QT-Intervall verlängern können,

– gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen, die Elektrolytabnor­malitäten verursachen können,

– gleichzeitiger Behandlung mit Cytochrom P450 CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Lunge und Atmung

Wie andere Opioide auch sollte Methadon bei Patienten mit Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Cor pulmonale und bei Personen mit erheblich eingeschränkter Atemreserve, vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion, Hypoxie oder Hyperkapnie mit Vorsicht eingesetzt werden. Selbst bei den üblichen therapeutischen Betäubungsmit­teldosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird. Bei für solche atopische Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation des bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Eosinophilie auftreten.

Hirndruck

Die eine Atemdepression hervorrufende Wirkung von Betäubungsmitteln und deren Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinal­flüssigkeit heraufzusetzen, können bei einer Kopfverletzung oder bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck bedeutsam verstärkt werden. Darüber hinaus produzieren Opioide Nebenwirkungen, die den klinischen Verlauf von Patienten mit Kopfverletzungen verschleiern können.

Angesichts des Wirkprofils von Methadon als p-Agonist sollte seine Verwendung mit äußerster Vorsicht erfolgen, und es sollte nur dann eingesetzt werden, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich gehalten wird.

Weitere Hinweise

Das Absetzen nach wiederholter Anwendung oder die Applikation eines Opiat-Antagonisten lösen ein Entzugssyndrom aus.

Die Einnahme von Methadon zur Substitution durch nicht opioidtolerante Personen ist lebensgefährlich und kann zum Tod durch Atemstillstand führen. Deshalb ist durchgehend für eine sichere Aufbewahrung des Arzneimittels insbesondere außerhalb der Reichweite von Kindern zu sorgen.

Beikonsum

Drogen-, Alkohol- und Arzneimittelmis­sbrauch während der Substitutionsbe­handlung können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden.

Gegebenenfalls sind regelmäßige Harnkontrollen durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen.

Schmerzen bzw. Begleiterkrankungen während der Substitutionsbe­handlung

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis einschließlich 14 Jahren liegen bisher keine ausreichenden klinischen Erkenntnisse zu Sicherheit und Wirksamkeit vor. Es gibt Erfahrungen zur Behandlung von Jugendlichen ab 15 Jahren.

Die Anwendung von Methadon G.L. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dieses Arzneimittel enthält Methyl-para -hydroxybenzoat und Propyl-para -hydroxybenzoat, welche allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

P-Glykoproteinin­hibitoren : Methadon ist ein Substrat von P-Glykoprotein; alle Arzneimittel, die P-Glykoprotein hemmen (z.B. Chinidin, Verapamil, Ciclosporin), können daher die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Die pharmakodynamische Wirkung von Methadon kann auch durch eine erhöhte Passage durch die Blut-Hirn-Schranke verstärkt werden.

CYP3A4-Enzym-Induktoren : Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Induktion von CYP3A4 nimmt die Clearance von Methadon zu und der Plasmaspiegel nimmt ab. Induktoren dieses Enzyms (Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nevirapin, Rifampicin, Efavirenz, Amprenavir, Spironolacton, Dexamethason, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) können den Leberstoffwechsel anregen.

Zum Beispiel verringerte sich bei Patienten, die mit Methadon (35–100 mg täglich) behandelt wurden, nach drei Wochen Behandlung mit täglich 600 mg Efavirenz die mittlere maximale Plasmakonzentration und AUC um 48% bzw. 57%.

Die Folgen der Enzyminduktion sind stärker ausgeprägt, wenn der Induktor nach Beginn der Behandlung mit Methadon verabreicht wird. Entzugsersche­inungen wurden als Folge einer solchen Wechselwirkung gemeldet, weshalb es notwendig sein kann, die Methadondosis zu erhöhen. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor unterbrochen wird, sollte die Methadondosis reduziert werden.

CYP3A4-Inhibitoren : Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Hemmung von CYP3A4 wird die Clearance von Methadon verringert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Cannabinoide, Delavirdin, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Grapefruitsaft, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Methadon führen. Eine 40–100%ige Erhöhung des Verhältnisses zwischen Serumspiegel und Methadondosis wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin berichtet. Wenn diese Arzneimittel Patienten, die Methadon erhalten, verschrieben werden, sollte man die Gefahr einer Überdosierung berücksichtigen.

Produkte, die den Säuregrad des Urins beeinflussen : Methadon ist eine schwache Base. Säuerungsmittel des Urins (wie Ammoniumchlorid und Ascorbinsäure) können die renale Clearance von Methadon erhöhen. Patienten, die mit Methadon behandelt werden, wird empfohlen, Produkte mit Ammoniumchlorid zu meiden.

Gleichzeitige Behandlung einer HIV-Infektion : Einige Protease-Inhibitoren (Amprenavir, Nelfinavir, Abacavir, Lopinavir/Ritonavir und Ritonavir/Saqu­inavir) scheinen die Serumspiegel von Methadon zu verringern. Wenn Ritonavir allein verabreicht wird, wurde eine doppelte AUC von Methadon beobachtet. Die Plasmaspiegel von Zidovudin (ein Nukleosidanalogon) steigen unter Methadon-Anwendung nach oraler und intravenöser Verabreichung von Zidovudin an. Das ist deutlicher nach oraler als nach intravenöser Anwendung von Zidovudin. Diese Beobachtungen werden wahrscheinlich durch die Hemmung der Glucuronidierung von Zidovudin und der damit einhergehenden verminderten Clearance von Zidovudin verursacht. Während der Behandlung mit Methadon müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Zidovudintoxizität beobachtet werden, um die Zidovudindosis bei Bedarf zu reduzieren. Aufgrund der gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen Zidovudin und Methadon (Zidovudin ist ein CYP3A4-Induktor) können bei gleichzeitiger Anwendung typische Opioidentzugser­scheinungen (Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Müdigkeit und Reizbarkeit) auftreten.

Didanosin und Stavudin : Methadon verzögert die Resorption und erhöht den First-PassMetabolismus von Stavudin und Didanosin, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stavudin und Didanosin führt.

Methadon kann die Serumspiegel von Desipramin verdoppeln.

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Verringerung des Plasmaspiegels von Methadon, sowie zu einer möglichen Abnahme der klinischen Wirksamkeit führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Methadon gleichzeitig verabreicht werden; klinisches Ansprechen und/oder Medikamentenspiegel sollen angemessen überwacht werden.

Gleichzeitige Behandlung einer Hepatitis C-Infektion: In klinischen Studien reduzierte Telaprevir signifikant die maximalen Plasmakonzentra­tionen von Methadon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Opioidantagonis­ten : Naloxon und Naltrexon heben die Wirkungen von Methadon auf und lösen einen Entzug aus. Buprenorphin kann ebenfalls Entzugsersche­inungen auslösen.

Anästhetika, sedative Arzneimittel/Hyp­notika wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel (z.B. andere Opioide, Alkohol, Barbiturate, Chloralhydrat und Clomethiazol, Anxiolytika, Antipsychotika, Antihistaminika der 1. Generation und trizyklische Antidepressiva):

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen erhöht aufgrund der additiven sedativen Wirkung auf das ZNS das Risiko einer Sedierung, Atemdepression, Hypotonie, Koma und Tod. Die Dosis und Dauer einer gemeinsamen Anwendung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Antipsychotika können die sedierenden und blutdrucksenkenden Wirkungen von Methadon verstärken.

Hemmung der Peristaltik : Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und die Peristaltik hemmenden Arzneimitteln (Loperamid und Diphenoxylat) kann eine schwere Obstipation verursachen und die ZNS-dämpfende Wirkung verstärken. Opioide in Kombination mit Antimuskarinika können, vor allem bei langfristiger Anwendung, eine schwere Obstipation oder Darmparalyse verursachen.

QT-Verlängerung : Methadon sollte nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika (Sotalol, Amiodaron und Flecainid), Antipsychotika (Thioridazin, Haloperidol, Sertindol, Phenothiazine und Ziprasidon), Antidepressiva (Paroxetin, Sertralin) oder Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin).

Serotonerge Arzneimittel : Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Methadon mit Pethidin, Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszus­tands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

MAO-Hemmer. Die gleichzeitige Verabreichung von MAO-Hemmern kann zu einer verstärkten ZNS-Hemmung, ausgeprägter Hypotonie und/oder Apnoe führen.

Analgetika: Bei stabil eingestellten Methadon-Patienten mit körperlichem Trauma, postoperativen Schmerzen oder anderweitig verursachten akuten Schmerzen, ist es möglich, dass die Analgesie durch das Substitutionsmittel unzureichend ist. Diese Patienten benötigen Analgetika, einschließlich Opioide, wie sie bei anderen Patienten mit ähnlichen Schmerzzuständen gegeben werden. Aufgrund der durch Methadon verursachten Opioidtoleranz sind bei Methadon-Patienten, die Opioide zur Behandlung akuter Schmerzen erhalten, oft etwas höhere und/oder häufigere Dosierungen erforderlich, als dies bei anderen, nicht-toleranten Patienten erforderlich ist.

Wechselwirkungen mit diagnostischen Tests/Laborun­tersuchungen

Magenentleerun­gsstudien: Opioide können die Magenentleerung verzögern und verursachen dadurch ungültige Testergebnisse.

Bildgebung der Leber mit Technetium Tc 99m-Disofenin: Da Opioide eine Verengung des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können, gelangt Technetium Tc 99m-Disofenin möglicherweise nicht in den Dünndarm, was zu einer verzögerten Darstellung führt und somit einer Obstruktion des gemeinsamen Gallengangs ähneln kann.

Liquordruck: Der Liquordruck kann erhöht sein; die Wirkung tritt als Folge einer durch Atemdepression induzierten Kohlendioxidre­tention auf.

Amylase- oder Lipaseplasmakon­zentration: Die Plasmakonzentration an Amylase oder Lipase kann zunehmen, da Opioide Kontraktionen des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können; die Tests zur Bestimmung dieser Enzyme können bis zu 24 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels beeinträchtig­t sein.

Urintests: Methadon kann Urintests beeinflussen und bei Dopingkontrollen ein positives Ergebnis verursachen.

Schwangerschaf­tstest: Methadon kann das Ergebnis von Urin-Schwangerschaf­tstests beeinträchtigen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methadon passiert die Plazentaschranke. In der Schwangerschaft darf Methadon zur Substitution nur bei strenger Indikationsstellung und entsprechender Überwachung, am besten in spezialisierten Einrichtungen, angewendet werden. Eine chronische Einnahme während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit auch des Kindes sowie nach der Geburt zu Entzugsersche­inungen, Atemdepression und niedrigem Geburtsgewicht beim Neugeborenen führen. Tierversuche ergaben Hinweise auf Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

In der Schwangerschaft muss auf eine ausreichende Substitution und Vermeidung von Entzugssymptomen geachtet werden, um den Schaden auf den Fötus zu minimieren. Aufgrund der Enzyminduktion während der Schwangerschaft kann eine Dosiserhöhung notwendig sein. Es kann sinnvoll sein, die Tagesdosis zu teilen, um mit Rücksicht auf das Ungeborene hohe Plasmaspitzen­konzentrationen zu vermeiden und den beschleunigten Abbau von Methadon zu kompensieren, und somit Entzugssymptomen vorzubeugen.

Eine Dosisreduktion bzw. ein Entzug während der Schwangerschaft ist immer unter sorgfältiger Beobachtung der Schwangeren und unter Abwägung aller Risiken durchzuführen. Der Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation erfolgen, da die Behandlung mit Methadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim ungeborenen Kind sowie zu behandlungsbedürfti­gen Entzugsersche­inungen beim Neugeborenen führen kann. Ungefähr 60–80% der Neugeborenen müssen wegen des neonatalen Entzugssyndroms stationär behandelt werden. Innerhalb von 1–2 Wochen nach der Geburt kann wiederum eine Dosisanpassung (insbesondere eine Dosisreduktion) notwendig sein.

Stillzeit

Methadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Entscheidung, das Stillen zu empfehlen, sollte den Rat klinischer Fachleute berücksichtigen und es sollten Überlegungen angestellt werden, ob die Frau unter einer stabilen Erhaltungsdosis von Methadon ist und ob sie weiterhin illegale Substanzen anwendet. Wenn das Stillen in Erwägung gezogen wird, sollte die Methadon-Dosis so niedrig wie möglich sein. Der verschreibende Arzt sollte der stillenden Frau raten, den Säugling auf Sedierung und Atemschwierigkeiten zu überwachen und sofortige medizinische Hilfe einzuholen, falls dies auftreten sollte. Obwohl die in die Muttermilch übergehende Methadonmenge nicht ausreichend ist, um Entzugssymptome bei gestillten Säuglingen vollständig zu unterdrücken, kann sie die Schwere des neonatalen Abstinenzsyndroms möglicherweise abschwächen. Wenn es erforderlich ist, das Stillen zu beenden, sollte dies schrittweise erfolgen, da durch ein abruptes Absetzen die Entzugssymptome beim Säugling verstärkt werden könnten.

In Langzeitstudien wurden während der Stillzeit Methadon-Dosen von 25–110 mg verwendet. Methadon-Konzentrationen in der Muttermilch sind üblicherweise niedrig und nehmen im Laufe der Zeit innerhalb der ersten 30 Tage zu.

Fertilität

Methadon scheint die menschliche weibliche Fruchtbarkeit nicht zu beeinträchtigen.

Studien bei Männern in Methadonprogrammen haben gezeigt, dass Methadon das Testosteron im Serum reduziert und das Ejakulatvolumen und die Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert. Die Spermienzahl von mit Methadon behandelten Männern war doppelt so hoch wie die der Kontrollen, aber dies spiegelt den Mangel an Verdünnung mit Samenflüssigke­it wider.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da während einer stabilen Substitutionsbe­handlung mit Methadon die psychomotorischen und kognitiven Funktionen nicht beeinträchtigt sind, ist die Verkehrstüchtigkeit im Normalfall nicht beeinträchtigt.

Die Entscheidung über die Fahrtüchtigkeit trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Die aktive Teilnahme am Straßenverkehr wird jedoch nicht empfohlen zu Therapiebeginn, während der Dosistitration, beim Auftreten von Entzugssymptomen oder Beikonsum von beeinträchtigenden Substanzen.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die Nebenwirkungen von Methadon sind in der Regel die gleichen wie bei anderen Opioiden, am häufigsten treten Übelkeit und Erbrechen auf, was bei etwa 20% der Patienten beobachtet wird, die eine ambulante Behandlung mit Methadon erhalten, und bei denen die Kontrolle der Einnahme des Arzneimittels oft unbefriedigend ist.

Die längerfristige Anwendung von Methadon kann zu einer Morphin-ähnlichen Abhängigkeit führen. Die Entzugssyndrome sind ähnlich denen, die mit Morphin und Heroin beobachtet werden, jedoch weniger intensiv, doch länger andauernd.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Methadon ist die Atemdepression, die während der Phase der Stabilisierung auftreten kann. Apnoe, Schock und Herzstillstand wurden berichtet.

Die im Folgenden angeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse gegliedert. Diese Reaktionen wurden häufiger bei nicht-opioidtoleranten Personen beobachtet. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100, < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); Selten (> 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Hinweise

Bei der langfristigen Behandlung mit Methadon, wie bei einer Erhaltungsbehan­dlung, nehmen die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen in Häufigkeit und Stärke graduell ab. Dennoch bleiben Obstipation und verstärktes Schwitzen oft dauerhaft bestehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

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4.9 Überdosierung

Vergiftungen bei opiatnaiven Personen

Besonders bei nichttoleranten Personen (v.a. Kinder) können bereits bedrohliche Intoxikationen durch niedrigere als in der Substitutionsthe­rapie übliche Dosen hervorgerufen werden. Bei nichttoleranten Erwachsenen ist dies ab ca. 20 mg Methadonhydrochlo­rid möglich.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern bis 5 Jahren kann dies bei Dosierungen ab ca. 1 mg oder bei älteren Kindern ab ca. 3 mg auftreten.

Anzeichen und Symptome der übermäßigen Methadon-Anwendung

Die Interaktionen zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen der Opioid-Toleranz und der Methadonhydrochlo­rid-Dosis können komplex sein. Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Methadonhydrochlo­rid-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentration­sfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Symptome der Intoxikation

Überdosierungen sind charakterisiert durch Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit mit Tendenz zu Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut und manchmal durch Bradykardie und Hypotonie. Massive Vergiftungen, besonders nach i.v.-Applikation, können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen. Über Hypoglykämie wurde berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Es sind unverzüglich notfallmedizinische oder gegebenenfalls intensivmedizi­nische Maßnahmen erforderlich (z.B. Intubation und Beatmung). Zur Behandlung der Intoxikationssym­ptome können spezifische Opiat-Antagonisten (z.B. Naloxon) angewendet werden. Die Dosierungen einzelner Opiat-Antagonisten unterscheiden sich voneinander (Herstellerin­formationen beachten!). Insbesondere ist zu bedenken, dass Methadon langdauernde atemdepressive Wirkungen haben kann (36–48 Stunden), während die OpiatAntagonisten viel kürzer wirken (1–3 Stunden). Nach Abklingen der antagonistischen Wirkungen können daher Nachinjektionen erforderlich sein. Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und Volumenersatz können notwendig werden.

Bei körperlich opioidabhängigen Personen löst die Verabreichung der üblichen Dosis eines Opioidantagonisten akute Entzugsersche­inungen aus. Daher sollte die Anwendung eines Antagonisten bei diesen Personen möglichst vermieden werden.

Falls dies zur Behandlung einer schweren Atemdepression dennoch erforderlich ist, sollte dabei mit größter Vorsicht vorgegangen werden.

Bei oraler Methadonvergiftung darf eine Magenspülung erst nach Antagonisierung durchgeführt werden.

Ein Schutz der Atemwege durch Intubation ist sowohl bei der Durchführung von Magenspülungen als auch vor der Gabe von Antagonisten (Induktion von Erbrechen möglich) besonders wichtig.

Methadonhydrochlo­rid ist nicht dialysierbar.

Methadonhydrochlo­rid-Entzug

Falls die verordnete Methadonhydrochlo­rid-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden-Dosierungsinter­valls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion im Nasenbereich, abdominale Symptome, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angstgefühle). Behandelnde Ärzte sollten sich des potentiellen Erfordernisses bewusst sein, die Dosis abzuändern, falls Patienten über Entzugssymptome berichten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit

ATC-Code: N07BC02

Wirkmechanismus

Methadon ist ein starker Opioid-Agonist mit Wirkungen hauptsächlich auf den p-Rezeptor. Methadon hat minimale Affinität zu k- und ö-Opioidrezeptoren. Methadon ist ein NMDA-Agonist, aber dessen klinische Relevanz ist derzeit noch unbekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Durch die Aktivierung von p-Opioid-Rezeptoren hemmt Methadon die synaptische Übertragung im ZNS sowie im Plexus myentericus.

Seine pharmakologischen Wirkungen sind ähnlich wie die von Morphin. Diese Wirkungen resultieren in Analgesie, Atemdepression, Unterdrückung von Husten, Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Harnretention (durch Verlangsamung der Motilität der glatten Muskeln während der Tonus erhöht wird) und Pupillenkonstrik­tion (Miosis). Physische Abhängigkeit und Entzugssymptome entwickeln sich langsamer als bei Morphin und Heroin. Methadon kann Entzugssymptome, die sich nach Absetzen anderer starker Opioide entwickeln, unterdrücken. Toleranz kann sich gegen seine Wirkungen entwickeln ausgenommen für Konstipation und Miosis.

Die Wirkung setzt 30–60 Minuten nach einer oralen Dosis bzw. 10–20 Minuten nach parentaler Gabe ein. Während der Wirkungseintritt nach parentaler Applikation schneller erfolgt, zeigt sich nach oraler Gabe eine längere Wirkdauer, die 6–8 Stunden anhält. Die Wirkdauer kann sich auf 22–48 Stunden bei physisch abhängigen Patienten und bei solchen Patienten verlängern, die wiederholt Methadonhydrochlo­rid erhalten. Nach Überdosierung können atemdepressive Effekte 36–48 Stunden lang anhalten.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Methadon ist eines der fettlöslichen Opioide und wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, es unterliegt jedoch einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit liegt bei über 80%.

Verteilung

Methadon wird an Albumin und andere Plasmaproteine und Gewebeproteine (wahrscheinlich Lipoproteine) gebunden, die Konzentrationen in der Lunge, Leber und Nieren sind wesentlich höher als im Blut. Die Pharmakokinetik von Methadon ist ungewöhnlich, da es in erheblichem Maß an Gewebeproteine gebunden wird und nur ein relativ langsamer Austausch aus diesem Gewebereservoir und dem Plasma stattfindet. Methadon wird im Schweiß ausgeschieden und lässt sich im Speichel, in der Muttermilch und im Nabelschnurblut nachweisen.

Biotransformation

Die Metabolisierung findet hauptsächlich in der Leber statt, wo Methadon einer N-Demethylierung unterliegt. Bisher wurden 32 Metabolite identifiziert, allerdings entfallen nur 2% einer verabreichten Dosis auf zwei pharmakologisch aktive Metabolite.

Die Dauer bis zum Auftreten eines Steady-State wird in Studien als variabel angegeben und reicht von 1 Tag bis zu mehreren Wochen. Aufgrund einer Autoinduktion des CYP3A4-Metabolismus kommt es im Verlauf der Behandlung zu einer rascheren Clearance von Methadon.

Elimination

Die Elimination von Methadonhydrochlo­rid und seiner Metaboliten erfolgt renal und biliär. Die Halbwertszeit liegt im Schnitt bei 25 Stunden (13–47 Stunden), ist aber interindividuell sehr variabel. Bei höheren Dosen ist die renale Elimination der Hauptweg, dabei findet man nach Gabe von > 160 mg ca. 60% unverändertes Methadonhydrochlo­rid wieder. Die kumulativen Effekte sowie die verlängerte Eliminierung werden durch die hohe Gewebebindungsaf­finität von Methadon erklärt.

Die renale Elimination ist stark pH-abhängig und steigt mit sinkendem pH-Wert des Urins. 10–45% der wiedergefundenen Gesamtmenge werden biliär ausgeschieden. Auch im Schweiß sind Metaboliten nachweisbar.

Methadonhydrochlo­rid ist nicht dialysierbar. Da die Ausscheidung bei Anurie ausschließlich über die Faeces erfolgt, besteht jedoch keine Kumulationsgefahr.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Ratten erhielten Methadonhydrochlo­rid oral über 80 Wochen, wobei schrittweise auf 5, 10 oder 15 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag gesteigert wurde. Die Methadonhydrochlo­rid-Zufuhr induzierte einen Anstieg der N-Demethylase-Aktivität. Diese Leberveränderung wird als Adaption der Hepatozyten an den Methadonhydrochlo­rid-Metabolismus angesehen.

Das Auftreten plötzlicher Toxizität wurde bei gesunden Affen (6 Tiere und 6 Kontrolltiere) untersucht, die eine moderate, fixe Methadon-Dosis erhielten.

Eine plötzliche und potentiell letale toxische Reaktion auf eine vorher gut tolerierte Erhaltungsdosis Methadonhydrochlo­rid (15 mg/kg KG/Tag) trat bei 4 von 6 Affen nach 13–28 Wochen kontinuierlicher Behandlung auf. Diese Reaktion war durch starke Verhaltens- und Atemdepression gekennzeichnet. Beim Menschen wurden keine vergleichbaren Reaktionen plötzlichen Todes während kontinuierlicher Methadonhydrochlo­rid-Dosierung berichtet.

Die Pathogenese chronischer Leberschäden, die bei Opioidabhängigen unter LangzeitErhal­tungstherapie mit Methadon beobachtet wurden, bleibt unsicher. Die genaue Analyse wird durch den Umstand erschwert, dass die meisten Patienten mehr als eine Substanz missbrauchen. Deshalb sind neben dem hepatotoxischen Potential von Methadon selbst verschiedene andere Faktoren für das Auftreten von Leberschäden in Betracht zu ziehen: Hepatitis-B- und -C-Infektionen und in vielen Fällen begleitender Alkohol- und mehrfacher Medikamentenmis­sbrauch. In Studien an Kulturen mit menschlichen Hepatozyten konnte gezeigt werden, dass Alkohol direkt die Heroin- und Methadon-Hepatotoxizität potenzieren kann.

Mutagenes- und tumorerzeugendes Potential

In vitro – und In vivo -Untersuchungen zur Genotoxizität von Methadon ergaben widersprüchliche Befunde mit Hinweisen auf ein schwach klastogenes Potential. Ein Risiko für die klinische Anwendung ist hieraus gegenwärtig nicht ableitbar.

Langzeitstudien an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.

Reproduktionsto­xizität

Bei Ratten führte die 5-tägige Gabe von 20 mg Methadon/kg/Tag zu Gewichtsverlusten an Prostata, Seminalblase und Testes. Die Nachkommen methadonbehandelter Männchen (bis zu 38 mg/kg/Tag) zeigten eine erhöhte neonatale Sterblichkeit bis zu 74%.

Jungtiere methadonabhängiger Rattenweibchen wiesen ein verzögertes postnatales Hirnwachstum, geringeres Körpergewicht sowie eine erhöhte neonatale Sterblichkeit auf.

Orale Methadongaben bei Ratten vom 14. bis 19. Trächtigke­itstag führten zu einem signifikanten Abfall des Testosteronblut­spiegels bei den männlichen Nachkommen (Antagonisierung mittels Naloxon möglich).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Methyl-para -hydroxybenzoat

Propyl-para -hydroxybenzoat

Zitronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompati­bilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 angeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Nach Anbruch der Flasche ist das Konzentrat mit Pipettenabstreifer und eingesetzter Pipette 6 Monate haltbar (100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml).

Nach Anbruch der Flasche ist das Konzentrat 6 Monate haltbar (1000 ml).

Lösungen, die mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln (in frei wählbaren Verdünnungsver­hältnissen) oder gereinigtem Wasser (im Verhältnis bis zu 1:3, 1 Teil Konzentrat plus 2 Teile gereinigtes Wasser) verdünnt wurden, sind bei Lagerung unter 25°C 3 Monate haltbar.

Lösungen, die mit Wasser oder Fruchtsäften verdünnt wurden, sind bei Lagerung unter 25°C bis zu 24 Stunden haltbar.

Verdünnte Lösungen in Braunglasflaschen oder unter Lichtschutz aufbewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch und die Anwendung

Braunglasflasche (Typ III) mit weißem Originalitätsver­schluss (Polypropylen und Polyethylen), graduierte Messpipette (Polyethylen und Polystyren) und Pipettenabstreifer (Polyethylen) für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml bzw. graduierter Messbecher (Polypropylen) für die Packungsgröße 1000 ml.

Die graduierte Messpipette hat 0,25 ml-Teilstriche (entsprechend 2,5 mg Methadonhydrochlo­rid). Der graduierte Messbecher hat 0,5 ml-Teilstriche (entsprechend 5,0 mg Methadonhydrocho­rid).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Methadon G.L. 10 mg/ml-Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen:

Für die Mitgabe kann das Produkt mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln in frei wählbaren Verdünnungsver­hältnissen verdünnt werden.

Für die sofortige Einnahme kann das Produkt mit Wasser oder Fruchtsäften (z.B. Apfel- oder Orangensaft, ausgenommen Grapefruitsaft – siehe Abschnitt 4.5) in frei wählbaren Verdünnungsver­hältnissen verdünnt werden.

Die Dichte von Methadon G.L. 10 mg/ml-Konzentrat beträgt 1,00 g/ml bei 20° C.

Um Verwechslungen zu vermeiden, sollen die Konzentrationen der Verdünnungen auf den verwendeten Gefäßen zur Aufbewahrung der Verdünnungen in mg/ml sowie das verwendete Verdünnungsmittel mit dem Herstellungsdatum angegeben werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUM­MER

Mehr Informationen über das Medikament Methadon G.L. 10 mg/ml-Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136571
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich