Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Melphalan Accord 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Melphalan Accord 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Melphalan Accord wird in einer Verpackungseinheit mit einer Durchstechflasche mit Pulver, das Melphalanhydrochlorid entsprechend 50 mg Melphalan enthält, und einer Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel geliefert.
Nach der Rekonstitution mit 10 ml Lösungsmittel beträgt die Endkonzentration der Lösung 5 mg/ml wasserfreies Melphalan.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 396 mg Ethanol, 6225 mg Propylenglycol und 46,9 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.
Pulver : fast weißes bis blassgelbes Pulver ohne Feststoffteilchen.
Lösungsmittel : klare, farblose Lösung ohne sichtbare Partikel.
Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 6,0 und 6,8.
Die Osmolalität der Perfusionslösung beträgt max. 1214 mOsm/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Melphalan Accord wird als regionale arterielle Perfusion angewendet zur Behandlung von:
– lokalisiertem malignem Melanom der Extremitäten
– lokalisiertem Weichteilsarkom der Extremitäten
Melphalan Accord in der konventionellen intravenösen Dosierung wird angewendet zur Behandlung von:
– Multiplem Myelom
– Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium
Melphalan Accord in hoher intravenöser Dosierung wird, mit oder ohne hämatopoetischer
Stammzelltransplantation, angewendet zur Behandlung von:
– Multiplem Myelom
– Neuroblastom im Kindesalter
Bei den oben genannten Indikationen kann Melphalan Accord allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Allgemein
Melphalan ist ein Zytostatikum, das zur allgemeinen Gruppe der Alkylanzien gehört. Es soll nur von Fachärzten verschrieben werden, die Erfahrung bei der Behandlung von malignen Erkrankungen haben.
Da Melphalan ein Myelosuppressivum ist, ist es unerlässlich, während der Behandlung häufig das Blutbild zu kontrollieren. Falls erforderlich, muss die Verabreichung abgebrochen oder die Dosis angepasst werden.
Die Anwendung von Melphalan Accord soll nur unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle erfolgen. Wenn die Leukozyten- oder Thrombozytenzahl ungewöhnlich stark abfällt, muss die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
Parenterale Verabreichung
Melphalan Accord ist nur zur intravenösen Anwendung und regionalen arteriellen Perfusion bestimmt. In Dosen über 140 mg/m2 darf Melphalan Accord nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation gegeben werden.
Multiples Myelom
Melphalan wird intermittierend alleine oder in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet.
Die Verabreichung von Prednison war ebenfalls in einigen Behandlungsschemata enthalten. Weitere Details zu Behandlungsprotokollen finden Sie in der veröffentlichten Literatur.
Wird es als Monotherapie angewendet, beträgt die übliche intravenöse Dosierung 0,4 mg/kg Körpergewicht (16 mg/m2 Körperoberfläche). Die Behandlung wird in geeigneten Intervallen (z. B. alle 4 Wochen) wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat. Bei der Hochdosistherapie kommen in der Regel Dosen zwischen 100 und 200 mg/m2 Körperoberfläche (etwa 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht) zur Anwendung. Wird eine Dosis über 140 mg/m2 Körperoberfläche gewählt, ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation jedoch unbedingt erforderlich.
Hydratation und forcierte Diurese werden ebenfalls empfohlen.
Bei Nierenfunktionsstörungen ist die Dosis um 50 % zu reduzieren (siehe „Nierenfunktionsstörungen“).
Angesichts der schweren Myelosuppression, die durch hohe Dosen einer Melphalan-Injektion hervorgerufen wird, soll die Behandlung nur in spezialisierten Zentren mit der entsprechenden Ausstattung und von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Ovarielles Adenokarzinom
Bei Anwendung als intravenöse Monotherapie wurde häufig eine Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht (ca. 40 mg/m2 Körperoberfläche) alle 4 Wochen angewendet.
In einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika wurden intravenöse Dosierungen zwischen 0,3 und 0,4 mg/kg Körpergewicht (12–16 mg/m2 Körperoberfläche) alle 4 bis 6 Wochen angewendet.
Malignes Melanom
Die regionale hypertherme Perfusion mit Melphalan wurde beim frühen malignen Melanom als Ergänzung zum chirurgischen Eingriff und bei einer fortgeschrittenen, aber lokalisierten Erkrankung als Palliativbehandlung eingesetzt. Einzelheiten zur verwendeten Perfusionstechnik und Dosierung sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen.
Ein typischer Dosierungsbereich ist 0,6–1,0 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der oberen Extremität und 0,8–1,5 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der unteren Extremität.
Weichteilsarkom
Die regionale hypertherme Perfusion mit Melphalan wurde in allen Stadien des lokalisierten
Weichteilsarkoms angewendet, gewöhnlich in Kombination mit einem chirurgischen Eingriff.
Ein typischer Dosierungsbereich ist 0,6–1,0 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der oberen Extremität und 1–1,4 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der unteren Extremität.
Fortgeschrittenes Neuroblastom
Dosen zwischen 100 und 240 mg/m2 Körperoberfläche (manchmal gleichmäßig verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage) zusammen mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurden entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Radiotherapie und/oder anderen Zytostatika verabreicht.
Kinder und Jugendliche
Melphalan in konventioneller Dosierung ist bei Kindern nur selten indiziert; es können keine Dosierungsrichtlinien angegeben werden.
Bei Kindern mit Neuroblastom wurden Injektionen von hochdosiertem Melphalan zusammen mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation angewendet; in diesem Fall können die für Erwachsene geltenden Dosierungsrichtlinien auf Basis der Körperoberfläche herangezogen werden.
Ältere Patienten
Obwohl Melphalan bei älteren Patienten häufig in konventioneller Dosierung eingesetzt wird, liegen keine spezifischen Daten zur Anwendung in dieser Subgruppe von Patienten vor.
Zur Anwendung von hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
Bevor eine Therapie mit hochdosiertem Melphalan Accord begonnen wird, soll daher ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein.
Nierenfunktionsstörung
Die Melphalan-Clearance kann, auch wenn sie unterschiedlich ist, bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein.
Die derzeit verfügbaren pharmakokinetischen Daten rechtfertigen keine absolute Empfehlung einer Dosisreduktion bei Anwendung von Melphalan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist jedoch ratsam, zu Behandlungsbeginn eine reduzierte Dosis anzuwenden, bis die Verträglichkeit gesichert ist.
Bei konventioneller intravenöser Dosierung von Melphalan (16 bis 40 mg/m2 Körperoberfläche) muss die Dosis bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung anfänglich um 50 % verringert und anschließend an den Grad der hämatologischen Suppression angepasst werden.
Bei hohen intravenösen Dosen (100 bis 240 mg/m2 Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion abhängig vom Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, von therapeutischen Erfordernissen und ob hämatopoetische Stammzellen reinfundiert werden.
In Dosen über 140 mg/m2 darf Melphalan nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation gegeben werden.
Als Anhaltspunkt für die Anwendung von hochdosiertem Melphalan ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) gilt eine Dosisreduktion von 50 %.
Hochdosiertes Melphalan (über 140 mg/m2) darf bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation angewendet werden.
Auch bei dialyseabhängigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde hochdosiertes Melphalan mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation erfolgreich eingesetzt. Einzelheiten hierzu sind der betreffenden Fachliteratur zu entnehmen.
Thromboembolische Komplikationen
Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (vorwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) verbunden.
Eine Thromboseprophylaxe muss mindestens in den ersten 5 Monaten der Behandlung erfolgen, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren. Die Entscheidung zur Ergreifung von Maßnahmen zur Thromboseprophylaxe muss nach einer sorgfältigen Abwägung der für den jeweiligen Patienten zugrunde liegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Sollten beim Patienten thromboembolische Komplikationen auftreten, muss die Behandlung unterbrochen und eine standardmäßige Antikoagulantientherapie eingeleitet werden. Sobald der Patient durch die Antikoagulantientherapie stabilisiert wurde und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses unter Kontrolle sind, kann Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder mit Thalidomid und Prednison oder mit Dexamethason nach einer Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosierung fortgesetzt werden. Der Patient muss die Antikoagulantientherapie während der Behandlung mit Melphalan fortsetzen.
Art der Anwendung
Die Melphalan-Injektion ist nur zur intravenösen Anwendung und regionalen arteriellen Perfusion vorgesehen. In Dosen über 140 mg/m2 darf die Melphalan-Injektion nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation gegeben werden.
Es wird empfohlen, die Melphalan-Injektionslösung langsam über einen Zuspritzport in eine schnelllaufende Infusionslösung zu injizieren. Falls die direkte Injektion in eine schnelllaufende Infusionslösung nicht möglich ist, kann die Melphalan-Injektion verdünnt in einem Infusionsbeutel verabreicht werden. Es muss darauf geachtet werden, eine mögliche Extravasation von Melphalan bei schlechtem Venenzugang zu vermeiden, und die Verwendung eines zentralen Venenkatheters soll in Betracht gezogen werden. Die Verabreichung über einen zentralen Venenkatheter wird empfohlen, wenn eine hohe Dosis Melphalan mit oder ohne autologer Knochenmarktransplantation verabreicht wird. Im Fall einer arteriellen regionalen Perfusion soll die Literatur für eine detaillierte Methode konsultiert werden.
Hinweise zur Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Generell kontraindiziert während Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Schwere Myelosuppression (Leukozyten < 2 000/mm3, Thrombozyten < 50 000/mm3).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Melphalan ist ein Zytostatikum, das unter direkter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Verabreichung solcher Mittel angewendet werden muss.
Wie bei jeder Hochdosis-Chemotherapie müssen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um ein Tumorlyse-Syndrom zu verhindern.
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Die Melphalan-Lösung kann bei Extravasation lokale Gewebeschäden verursachen und soll daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden.
Es wird empfohlen, die Melphalan-Lösung mittels langsamer Injektion in eine schnelllaufende intravenöse Infusionslösung über einen Zuspritzport oder einen Zentralvenenkatheter zu verabreichen.
Angesichts der damit verbundenen Gefahren und dem Grad der erforderlichen unterstützenden Versorgung soll die Verabreichung von hochdosiertem Melphalan auf spezialisierte Zentren mit entsprechender Ausstattung beschränkt sein und nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Bei Patienten, die hochdosiertes Melphalan erhalten, sollen eine prophylaktische Gabe von Antiinfektiva und die Verabreichung von Blutprodukten nach Bedarf, und die Aufrechterhaltung einer hohen renalen Clearance während des Zeitraums unmittelbar nach der Verabreichung von Melphalan durch Hydratation und forcierte Diurese in Betracht gezogen werden.
Bevor eine Therapie mit hochdosiertem Melphalan begonnen wird, sollen ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion sichergestellt sein.
In Dosen über 140 mg/m2 darf Melphalan nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation gegeben werden.
Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie müssen entsprechende kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden, wenn einer der Partner Melphalan Accord erhält.
Überwachung
Da Melphalan ein stark myelosuppressives Mittel ist, ist es erforderlich, dass das Blutbild sorgfältig überwacht wird, um die Möglichkeit einer übermäßigen Myelosuppression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden.
Auch nach dem Absetzen der Behandlung kann die Zahl der Blutzellen weiter abfallen. Daher muss die Behandlung beim ersten Anzeichen eines abnormal starken Abfalls der Zahl der Leukozyten oder Thrombozyten vorübergehend unterbrochen werden.
Melphalan soll nach einer kürzlich erfolgten Radio- oder Chemotherapie im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarktoxizität nur mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche möglicherweise auch eine urämische Knochenmarksuppression haben können, verringert sein. Eine signifikante vorübergehende Erhöhung des Blutharnstoffs wurde in frühen Phasen der Behandlung mit Melphalan bei Patienten mit Myelom und einer Nierenschädigung beobachtet. Unter Umständen ist daher eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Zu einem Anstieg des Harnstoffs im Blut siehe Abschnitt 4.8.
Mutagenität
Melphalan wirkt bei Tieren mutagen, und bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.
Karzinogenität
Berichten zufolge ist Melphalan wie andere Alkylierungsmittel leukämogen. Nach Behandlung mit Melphalan bei Erkrankungen wie Amyloidose, malignes Melanom, multiples Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutininkrankheit und Ovarialkarzinom wurde über Fälle von akuter Leukämie berichtet.
Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, war die Inzidenz von akuter Leukämie und myelodysplastischer Syndrome (MDS) im Vergleich zu Patientinnen, die solche Substanzen nicht erhielten, signifikant erhöht.
Das Risiko des Auftretens von Leukämie (mögliches Auftreten von AML und MDS) muss gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, wenn der Einsatz von Melphalan in
Erwägung gezogen wird, insbesondere, wenn die Anwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison erwogen wird.
Daher ist sowohl vor als auch während der Behandlung eine regelmäßige Überwachung erforderlich, um eine frühzeitige Diagnose zu ermöglichen und gegebenenfalls eine geeignete Therapie einzuleiten.
Auswirkungen auf die Fertilität
Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Suppression der Eierstockfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.
Es gibt Hinweise aus tierexperimentellen Studien, dass Melphalan eine schädliche Wirkung auf die Spermatogenese haben kann. Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führen könnte.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Dieses Arzneimittel enthält 46,9 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 5 % Ethanol (Alkohol), d. h. bis zu 396 mg pro Durchstechflasche. Die Menge entspricht 10 ml Bier oder 4,2 ml Wein pro Durchstechflasche. Es besteht ein gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
Dieses Arzneimittel enthält 6225 mg Propylenglycol pro Durchstechflasche. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase, wie Ethanol, kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz soll die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren oder stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z. B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Verabreichung des Produkts
Bei der Handhabung von Zubereitungen mit Melphalan sind die Leitlinien zur Handhabung von Zytostatika entsprechend den Empfehlungen und/oder lokalen Vorschriften zu befolgen(siehe Abschnitt 6.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem intravenösem Melphalan hat bei Kindern zu hämorrhagischer Enterokolitis mit letalem Ausgang geführt.
Nach Knochenmarktransplantationen ist bei Patienten, die mit hochdosiertem intravenösem Melphalan behandelt wurden, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet worden, wenn anschließend Ciclosporin zur Verhütung einer Graft-versus-Host-Reaktion gegeben wurde.
Bei Kindern und Jugendlichen, die mit dem Busulfan/Melphalan-Schema behandelt wurden, wurde beobachtet, dass die Verabreichung von Melphalan weniger als 24 Stunden nach der letzten oralen Verabreichung von Busulfan die Entwicklung einer Toxizität beeinflussen kann.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter
Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen müssen männliche und weibliche Patienten, die Melphalan erhalten, bis sechs Monate nach Behandlungsende wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Melphalan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, aber aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit zwischen Melphalan und bekannten teratogenen Verbindungen ist es möglich, dass Melphalan kongenitale Fehlbildungen bei Nachkommen behandelter Patienten verursacht.
Die Anwendung von Melphalan ist nach Möglichkeit während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, zu vermeiden. Im Einzelfall soll das potentielle Risiko für den Fetus gegen den zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Während der Behandlung mit Melphalan darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Suppression der Eierstockfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von prämenopausalen Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.
Es gibt Hinweise aus tierexperimentellen Studien, dass Melphalan eine schädliche Wirkung auf die Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führen könnte.
Männern, die mit Melphalan behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit als Folge der Melphalan-Behandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, wurden nicht untersucht. Aufgrund des pharmakologischen Profils ist eine solche Wirkung nicht zu erwarten. Bei der Beratung von Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung behandelt werden, wird empfohlen, ihren allgemeinen Gesundheitszustand zu berücksichtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Für dieses Arzneimittel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die zur Häufigkeitsbestimmung der Nebenwirkungen herangezogen werden könnte. Die Inzidenz der Nebenwirkungen kann sich je nach erhaltener Dosierung und je nachdem, ob das Arzneimittel in Kombination mit anderen therapeutischen Substanzen verabreicht wird, unterscheiden.
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden nach Organ, System und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Nicht bekannt | Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig: | Knochenmarksdepression (Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) |
| Selten | Hämolytische Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems* | Selten | Allergische Reaktionen (siehe Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes) |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Selten | Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (einschließlich tödlicher Fälle) |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, Stomatitis nach hoher Dosis |
| Selten | Stomatitis nach konventioneller Dosis | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Selten | Lebererkrankungen von anomalen Leberfunktionstests bis zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Venenverschlusskrankheit nach Behandlung mit hoher Dosierung |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Sehr häufig | Alopezie nach hoher Dosis |
| Häufig | Alopezie nach konventioneller Dosis | |
| Selten | Makulo-papulöse Ausschläge und Pruritus (siehe Erkrankungen des Immunsystems) | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Injektion, nach isolierter Extremitätenperfusion | Sehr häufig | Muskelatrophie, Muskelfibrose und Myalgie |
| Häufig | Kompartmentsyndrom | |
| Nicht bekannt | Muskelnekrose, Rhabdomyolyse | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig | Temporärer, signifikanter Anstieg des Harnstoffs im Blut |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Vorübergehendes subjektive Hitzegefühl und/oder Kribbeln |
| Untersuchungen Injektion, nach isolierter Extremitätenperfusion | Sehr häufig | Kreatinphosphokinase im Blut erhöht |
*Über allergische Reaktionen auf Melphalan wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischen Schock wurde nach Verabreichung der Initialdosis oder der Folgedosen selten berichtet, insbesondere nach intravenöser Verabreichung. Auch über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im Zusammenhang mit diesen Ereignissen berichtet worden.
Bei hohen intravenösen Melphalan-Dosen in Verbindung mit autologer Knochenmarktransplantation wird die Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis zur dosislimitierenden Toxizität. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann der Schweregrad einer durch hochdosiertes Melphalan induzierten gastrointestinalen Schädigung eventuell vermindert werden.
Beobachtet in den frühen Stadien der Melphalantherapie bei Myelompatienten mit Nierenschäden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Gastrointestinale Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind die wahrscheinlichsten Anzeichen einer akuten oralen Überdosierung. Die unmittelbaren Wirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Übelkeit und Erbrechen. Außerdem kann eine Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut auftreten. Diarrhö, die manchmal hämorrhagisch ist, wurde nach einer Überdosierung berichtet.
Die toxische Hauptwirkung ist eine Knochenmarkdepression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Behandlung
Es sollen allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zusammen mit adäquaten Blut- und Thrombozytentransfusionen ergriffen werden. Außerdem sollen die Möglichkeit eines Krankenhausaufenthalts, ein antibiotischer Schutz und die Verwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht gezogen werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild ist nach einer Überdosierung mindestens vier Wochen lang engmaschig zu überwachen, bis Anzeichen für eine Erholung vorliegen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03
Melphalan ist ein bifunktioneller alkylierender Wirkstoff. Die Bildung von Carboniumzwischenprodukten aus beiden Bis-2-Chlorethylgruppen ermöglicht die Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem Stickstoff in Position 7 des in der DNA enthaltenen Guanins. Durch die so entstandene Quervernetzung der beiden DNA-Stränge wird die Zellreplikation verhindert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorption von oralem Melphalan ist extrem variabel. Dies trifft sowohl für die Zeitspanne bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma als auch für die maximale Plasmakonzentration zu. In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 56 % bis 85 %. Zur Vermeidung der resorptiven Variabilität in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung kann die Verabreichung intravenös erfolgen.
Verteilung
Melphalan ist mäßig an Plasmaproteine gebunden, die angegebene prozentuale Bindung beträgt 69 % bis 78 %. Es gibt Hinweise darauf, dass die Proteinbindung im Bereich der üblicherweise bei einer Standarddosistherapie erreichten Plasmakonzentrationen linear ist, bei den im Rahmen einer Hochdosistherapie erreichten Konzentrationen jedoch konzentrationsabhängig wird. Serum-Albumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht etwa 55 bis 60 % der Bindung aus, 20 % sind an das saure a1-Glykoprotein gebunden. Zusätzlich haben Studien zur Bindung von Melphalan gezeigt, dass eine irreversible Komponente besteht, die der Alkylierungsreaktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.
Nach Verabreichung von Dosen zwischen 5 und 23 mg/m2 Körperoberfläche (ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) als Infusion über 2 Minuten an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. multiplem Myelom betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 29,1 ± 13,6 Liter und das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments 12,2 ± 6,5 Liter.
Bei 28 Patienten, die wegen verschiedener maligner Erkrankungen Melphalan-Dosen zwischen 70 und 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2– bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 40,2 ± 18,3 Liter und das mittlere Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment 18,2 ± 11,7 Liter.
Melphalan überwindet in begrenztem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Prüfärzte entnahmen Liquorproben und fanden keine messbaren Arzneimittelmengen. In einer einzelnen Hochdosisstudie an Kindern wurden im Liquor niedrige Konzentrationen (~10 % der Konzentration im Plasma) nachgewiesen.
Nach hyperthermer (39 °C) Perfusion der unteren Gliedmaßen mit 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrugen die durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady-State und im zentralen Kompartiment 2,87 ± 0,8 Liter bzw. 1,01 ± 0,28 Liter.
Biotransformation
Aus In-vivo- und In-vitro -Daten lässt sich schlussfolgern, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung die entscheidende Determinante für die Halbwertszeit des Arzneimittels beim Menschen ist.
Elimination
Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, betrug die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma 90 ± 57 Minuten, wobei 11 % des Wirkstoffs im 24-Stunden-Urin nachgewiesen wurden.
Bei 8 Patienten, die eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, wurden die zusammengefassten initialen und terminalen Halbwertszeiten mit 7,7 ± 3,3 Minuten bzw. 108 ± 20,8 Minuten angegeben. Nach Injektion von Melphalan wurden Mono- und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen, wobei nach ungefähr 60 bzw. 105 Minuten Spitzenkonzentrationen erreicht wurden. Eine ähnliche Halbwertszeit von 126 ± 6 Minuten wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Serum der Patienten in vitro (37 °C) hinzugefügt wurde, woraus sich schließen lässt, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung die entscheidende Determinante für die Halbwertszeit des Arzneimittels beim Menschen sein könnte.
Nach Verabreichung von Dosen zwischen 5 und 23 mg/m2 Körperoberfläche (ungefähr 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) als Infusion über 2 Minuten an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. multiplem Myelom betrugen die gepoolten initialen bzw. terminalen Halbwertszeiten 8,1 ± 6,6 Minuten bzw. 76,9 ± 40,7 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 342,7 ± 96,8 ml/min angegeben.
Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hochdosiertes Melphalan (140 mg/m2 Körperoberfläche) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertszeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten gemessen. Bei 28 Patienten, die wegen verschiedener maligner Erkrankungen Melphalan-Dosen zwischen 70 und 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2– bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug die mittlere initiale bzw. terminale Halbwertszeit 8,8 ± 6,6 Minuten bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 564,6 ± 159,1 ml/min angegeben.
Nach hyperthermer (39 °C) Perfusion der unteren Gliedmaße mit 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrugen die mittlere initiale und terminale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 Minuten bzw. 46,5 ± 17,2 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ± 9,4 ml/min angegeben.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Die Melphalan-Clearance kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ältere Patienten
Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mutagenität
Melphalan ist bei Tieren mutagen.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien an Ratten mit einer einmaligen intraperitonealen Injektion von Melphalan in einer Dosis, die dem 0,48-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) entspricht, zeigten embryoletale und teratogene Effekte. Zu den angeborenen Anomalien gehörten solche des Gehirns (Unterentwicklung, Deformation, Meningozele und Enzephalozele), des Auges (Anophthalmus und Mikrophthalmus), der Verkleinerung des Unterkiefers und des Schwanzes sowie Hepatozele. Hohe Raten an Aborten traten auf und fötale Anomalien wurden nach einer Exposition mit einer minimalen Dosis des 0,48-fachen der MRHD und des 0,81-fachen der MRHD an den Tagen 6 bzw. 9 beobachtet. Eine Einzeldosis des 2,42-fachen der MRHD an den Tagen 12 bis 14 führte zu Letalität des Embryos (30 %), aber nicht zu fötalen Missbildungen (siehe Abschnitt 4.6).
Fertilitätsstudien
Bei Mäusen zeigte Melphalan, intraperitoneal in einer Dosis von 7,5 mg/kg verabreicht, reproduktive Effekte, die auf Zytotoxizität in spezifischen männlichen Keimzellstadien zurückzuführen sind, und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in postmeiotischen Keimzellen, insbesondere in Spermatiden im mittleren bis späten Stadium.
Die Weibchen erhielten Melphalan in klinisch relevanten Expositionshöhen und wurden dann für den Großteil ihrer reproduktiven Lebensspanne mit einem unbehandelten Männchen zusammen untergebracht. Innerhalb des ersten Nachbehandlungsintervalls kam es zu einer ausgeprägten Reduktion der Wurfgröße, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach kam es zu einem allmählichen Rückgang der Wurfgröße. Dies war gleichzeitig mit einer Verringerung des Anteils der produktiven Weibchen verbunden, ein Befund, der mit einer induzierten Verringerung der Anzahl kleiner Follikel einherging (siehe Abschnitt 4.6).
Genotoxizität
Melphalan wurde in einer Reihe von Kurzzeitstudien, sowohl in vitro als auch in vivo , auf Genotoxizität getestet.
Bei Mäusen erhöhte die intraperitoneale Verabreichung von Melphalan in Dosen vom 0,10–3,25fachen der MRHD die Häufigkeit von dominanten letalen Mutationen, Chromosomenaberrationen, Schwesterchromatidaustausch, Mikronuklei und DNA-Strangbrüchen.
Die beobachteten Mutationen entstanden vor allem durch große Deletionen in den postspermatogonialen Zellen, während in den spermatogonialen Zellen andere Arten von mutagenen Mechanismen vorherrschten.
Diese In-vivo- Daten werden durch In-vitro -Studien gestützt, die zeigen, dass eine Zellkulturbehandlung mit Melphalan (in Konzentrationen von 0,1 bis 25 ^M) ebenfalls DNA-Schäden induziert.
Darüber hinaus induzierte es Aneuploidie und geschlechtsgebundene rezessive letale Mutationen bei Drosophila sowie Mutation bei Bakterien. Es war bei allen Stämmen im Ames-Test bei Konzentrationen von 200 ^g/Platte und darüber positiv. Die mutagene Aktivität von Melphalan war in Gegenwart von Präparaten aus der Leber (S9-Mix) um das Dreifache erhöht, was nicht erwartet wurde, da man davon ausgeht, dass Melphalan keine Leberaktivierung benötigt, um einen zytotoxischen Effekt zu erzeugen.
Karzinogenität
Melphalan ist ein direkt wirkender Alkylierungsstoff, der über einen genotoxischen Mechanismus krebserregend ist, was durch Tierstudien hinreichend belegt ist.
Bei Ratten wurde nach intraperitonealer Verabreichung von Melphalan in Dosen vom 0,15–1,61fachen der MRHD über die Entwicklung von neoplastischen Tumoren berichtet; bei Mäusen wurde das karzinogene Potential bei Dosen vom 0,02–1,39-fachen der MRHD beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Durchstechflasche mit Melphalan-Pulver zum Auflösen:
Salzsäure, konzentriert (zur Einstellung des pH-Werts) Povidon K12 PF
Durchstechflasche mit Lösungsmittel/Verdünnungsmittel:
Natriumcitrat (E331)
Wasserfreies Ethanol (E1510)
Propylenglycol (E1520)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Melphalan ist nicht mit Infusionslösungen kompatibel, die Dextrose enthalten, und es wird empfohlen, nur Natriumchlorid 0,9 % zur intravenösen Infusion zu verwenden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
24 Monate.
Rekonstituierte Injektionslösung: Die Melphalan-Lösung hat eine begrenzte Stabilität und darf erst unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden. Nicht verwendete Lösung muss beseitigt werden.
Für die Infusion weiter verdünnte rekonstituierte Lösung: Die zubereitete Lösung muss sofort verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen der Zubereitung der rekonstituierten Lösung und der Beendigung der Infusion darf eine Stunde nicht überschreiten.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Jede Packung Melphalan Accord enthält eine Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem Pulver und eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel.
Die Durchstechflasche mit dem Pulver enthält 50 mg des Wirkstoffs Melphalan (als Hydrochlorid) als Trockensubstanz in Pulverform.
Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel enthält 10 ml eines Lösungsmittels zur Rekonstitution (zum Auflösen) des Pulvers.
Melphalan-Pulver zum Auflösen: Durchsichtige Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (15 ml) mit einem dunkelgrauen 20-mm-Brombutyl-Gummistopfen für Gefriertrocknungsprodukte und einer AluminiumBördelkappe mit dunkelroter, matter Kunststoff-Bördelkappe oben.
Durchstechflasche mit Lösungsmittel/Verdünnungsmittel: Durchsichtige Durchstechflasche aus DC-Klarglas Typ I (10 ml) mit einem teflonbeschichteten, grauen 20-mm-Stopfen des Typs I aus Chlorbutylkautschuk und einer Aluminium-Bördelkappe mit gelber Kunststoffkappe.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zubereitung der Melphalan-Injektionslösung
Die Zubereitung der Melphalan-Injektionslösung soll bei Raumtemperatur durch Rekonstitution des gefriergetrockneten Pulvers mit dem beigefügten Lösungsmittel/Verdünnungsmittel erfolgen.
Wenn das Lösungsmittel/Verdünnungsmittel bei einer niedrigen Temperatur verwendet wird, kann sich das gefriergetrocknete Pulver möglicherweise nicht richtig rekonstituieren und es können ungelöste Partikel sichtbar sein.
Rekonstitution
10 ml dieses Lösungsmittels/Verdünnungsmittels müssen in einer einzigen Gabe mit einer sterilen Nadel (20 Gauge oder größerer Durchmesser) hinzugefügt werden und das Fläschchen muss sofort kräftig geschüttelt werden, bis eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel entsteht. Wenn die Verdünnungsmittel langsam hinzugefügt werden und nicht sofort geschüttelt wird, können sich unlösliche Partikel bilden. Während des Schüttelns bildet sich eine beträchtliche Menge sehr kleiner Luftblasen, die bestehen bleiben und noch 2 bis 3 Minuten brauchen, um zu verschwinden. Da die resultierende Lösung recht zähflüssig ist, kann die Beurteilung der Klarheit der Lösung schwer sein. Die resultierende Lösung enthält das Äquivalent von 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von etwa 6,5.
Die Melphalan-Lösung hat eine begrenzte Stabilität und darf erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung muss entsorgt werden (siehe „Entsorgung“ unten).
Die rekonstituierte Lösung soll farblos, klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Wenn eine solche Lösung nicht erhalten wird, muss sie verworfen werden (siehe Entsorgung unten).
Die rekonstituierte Lösung darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da dies zu Ausfällungen führt.
| Größe der Durchstechflasche | Menge des Lösungs-/Verdünnungsmittels, das in die Durchstechflasche gegeben wird | Ungefähres verfügbares Volumen | Sollgehalt pro ml |
| 50 mg | 10 ml | 10 ml | 5 mg/ml |
Verdünnung
10 ml der rekonstituierten Lösung mit der Konzentration von 5 mg/ml wasserfreiem Melphalan sind zu entnehmen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9 %iger intravenöser NatriumchloridInfusionslösung zu geben. Diese verdünnte Lösung gründlich mischen, so dass ein Sollgehalt von 0,45 mg/ml an wasserfreiem Melphalan erreicht wird.
| Volumen der rekonstituierten Lösung, die in den Infusionsbeutel gegeben wird | Volumen der 0,9 %igen intravenösen NatriumchloridInfusionslösung | Ungefähres verfügbares Volumen | Sollgehalt pro ml |
| 10 ml (50 mg) | 100 ml | 110 ml | 0,45 mg/ml |
Bei weiterer Verdünnung in einer Infusionslösung wird Melphalan instabil und die Abbaugeschwindigkeit erhöht sich rapide mit steigender Temperatur. Wird Melphalan bei Raumtemperatur von etwa 25 °C infundiert, darf zwischen der Zubereitung der rekonstituierten Lösung und dem Ende der Infusion ein Zeitraum von einer Stunde nicht überschritten werden.
Sobald eine sichtbare Trübung oder Kristallisation in der rekonstituierten oder verdünnten Lösung auftritt, muss die Zubereitung verworfen werden.
Sicherer Umgang mit der Melphalan-Injektionslösung
Melphalan 50 mg/10 ml Pulver und das Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung muss von oder unter direkter Kontrolle eines Arztes, einer medizinischen Fachkraft oder eines Apothekers, die mit deren Eigenschaften und den Anforderungen der sicheren Handhabung vertraut sind, zubereitet werden.
Die Melphalan-Injektionslösung muss in einer aseptischen Einheit der Apotheke in einem angemessenen vertikalen Laminar-Flow-Schrank hergestellt werden. Wenn eine solche Einheit nicht verfügbar ist, muss ein spezieller Raum einer Station oder Klinik genutzt werden.
Das Personal, muss folgende Schutzkleidung bei der Zubereitung oder beim Umgang mit Melphalan tragen:
– Einmal-OP-Handschuhe aus Latex oder Polyvinylchlorid von entsprechender Qualität (Gummihandschuhe sind nicht geeignet);
– medizinische Gesichtsmaske von entsprechender Qualität;
– Schutzbrille, die nach Benutzung gründlich mit Wasser gewaschen werden muss;
– Einmalschürze.
In einer aseptischen Einrichtung ist eine andere geeignete Kleidung erforderlich.
Verschüttete Lösung muss sofort (durch Personal, welches passende Schutzkleidung trägt) mit Papiertüchern aufgewischt werden, welche nach der Verwendung in ein Behältnis zur Entsorgung von Hochrisikoabfall gegeben und gemäß den geltenden Rechtsvorschriften entsorgt werden müssen. Die kontaminierten Flächen müssen mit reichlich Wasser abgewaschen werden.
Bei Hautkontakt mit der Melphalan-Lösung sind die betroffenen Stellen sofort mit Seife und viel kaltem Wasser abzuwaschen. In solchen Fällen ist es ratsam, ärztlichen Rat einzuholen.
Falls Melphalan versehentlich in die Augen kommt, ist SOFORT eine Augenspülung mit einem Natriumchlorid-Augenbad vorzunehmen und unverzüglich ein Arzt zu konsultieren. Wenn eine Natriumchlorid-Lösung nicht verfügbar ist, kann viel Wasser verwendet werden.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. In Ermangelung von Vorschriften ist die Lösung auf eine für giftige Chemikalien geeignete Weise zu entsorgen, z. B. durch Verbrennung bei hoher Temperatur oder durch tiefes Vergraben.
Die Entsorgung spitzer Gegenstände, wie Nadeln, Spritzen, Verabreichungssets und Ampullen muss in starren Behältern erfolgen, die mit den entsprechenden Warnsymbolen versehen sind. Die an der Entsorgung beteiligten Mitarbeiter müssen die Vorsichtsmaßnahmen einhalten und das Material muss gegebenenfalls durch Verbrennung vernichtet werden. Alle Entsorgungsvorgänge müssen in Übereinstimmung mit den geltenden Vorschriften durchgeführt werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 23.06.2021
Mehr Informationen über das Medikament Melphalan Accord 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140888
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande