Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg – Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Dihydrat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: Spuren an Natrium (als Croscaramellose Natrium).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten.

Runde, bikonvexe, weiße Tabletten mit einer Bruchrille auf einer Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie, wenn eine Monotherapie mit Lisinopril oder Hydrochlorothiazid alleine keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Grundsätzlich soll die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Lisinopril/HCT wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen empfohlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Erwachsene:

Die übliche Dosierung beträgt 1mal täglich 1 Tablette.

Art der Anwendung

Die Tabletten können vor, während oder nach den Mahlzeiten (vorzugsweise morgens) mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden, da die Resorption unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgt.

Die Einnahme sollte immer zur selben Tageszeit erfolgen. Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert oder zerkaut werden.

Dauer der Anwendung:

Über die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

Besondere Patientengruppen:

Diuretikavorbehandlung

Zu Beginn der Behandlung kann eine symptomatische Hypotonie entstehen, insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. durch Erbrechen/Durchfall, Diuretikavorbehandlung).

Eine Diuretikatherapie sollte 2 bis 3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg abgesetzt werden.

Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril als Monotherapie in einer Dosierung von 5 mg begonnen werden.

Diese Patienten sollten nach der ersten Dosis hinsichtlich der Symptome eines Blutdruckabfalls sorgfältig überwacht werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf die Kombination nur nach Dosisanpassung der einzelnen Komponenten angewendet werden. In diesen Fällen beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lisinopril als Monotherapie 5 bis 10 mg.

Die Dosis von Lisinopril/HCT soll so niedrig wie möglich gehalten werden. Die Kreatinin-Clearance kann aus dem Serumkreatinin mittels folgender Formel ermittelt werden:

Männer:

Kreatinin-Clearance = Körpergewicht (kg) x (140 – Alter)

72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Frauen:

Obiger Wert ist mit dem Faktor 0,85 zu multiplizieren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten muss die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion eingeleitet werden. Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten).

Nach der ersten Dosis sollten bei älteren Patienten Symptome eines Blutdruckabfalls sorgfältig überwacht werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Lisinopril oder andere ACE-Hemmer, gegen

  Hydrochlorothiazid oder andere Thiaziddiuretika, gegen Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion mit Thiaziden beachten!) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Angioneurotisches Ödem in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines

  ACE-Hemmers

• Hereditäres oder idiopathischem angioneurotisches Ödem

• Anurie bzw. schwere Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin > 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-

  Clearance < 30 ml/min)

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe

  Kardiomyopathie

• Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetis mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73 m² )kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). - Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit

  Lisinopril/Hydrochlorothiazid darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). - Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.6) - Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie und unausgeglichener Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Wie bei jeder blutdrucksenkenden Therapie kann bei einigen Patienten eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das wurde im Allgemeinen selten bei Patienten mit unproblematischer Hypertonie beobachtet, ist jedoch wahrscheinlicher bei Patienten, die unter schwerer Renin-abhängiger Hypertonie leiden, oder wenn ein unausgeglichener Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt vorliegt, (z. B. Flüssigkeitsverlust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die durch eine vorherige diuretische Therapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen entstehen können) (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Warnzeichen für derartige Störungen sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, muskuläre Ermüdbarkeit, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie muss regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serum-Elektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide können Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts verursachen. (Hypokaliämie, Hyponatriämie oder hypochlorämische Alkalose).

Die durch Thiaziddiuretika verursachte Hypokaliämie kann durch die gleichzeitige Therapie mit Lisinopril abgeschwächt werden. Das Hypokaliämie-Risiko ist besonders hoch bei Leberzirrhose, forcierter Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Bei heißem Wetter kann es bei Patienten mit Ödemen zu einer Verdünnungs-Hyponatriämie kommen. Der Chloridmangel ist dabei in der Regel wenig ausgeprägt und erfordert keine Therapie.

Thiazide können die renale Calcium-Ausscheidung vermindern und so, bei Fehlen sonstiger bekannter Erkrankungen mit beeinträchtigtem Calcium-Metabolismus, zu einer intermittierenden leichten Erhöhung des Calcium-Serumspiegels führen. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Thiazide sollten im Falle einer parathyroidalen Funktionsprüfung abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern und so eine Hypomagnesiämie hervorrufen können

Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Personen mit höheren Schweregraden der Herzinsuffizienz auf, die hoch dosierte Schleifendiuretika einnehmen und eine Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkung aufweisen.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollten Therapiebeginn und Dosisanpassung unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung geboten, weil bei diesen Patienten ein exzessiver Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Zwischenfälle auslösen könnte.

Falls eine Hypotonie auftritt, soll der Patient in Rückenlage gebracht und bei Bedarf eine physiologische Kochsalzlösung intravenös verabreicht werden.

Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für die Weiterführung der Therapie dar.

Nach Wiederherstellung des effektiven Blutdrucks und Blutvolumens kann die Therapie in einer reduzierten Dosierung oder unter Verabreichung eines der Einzelwirkstoffe fortgeführt werden.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz mit normalem oder niedrigem Blutdruck, kann es bei der Einnahme von Lisinopril zu einer Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist vorhersehbar und ist normalerweise kein Grund für einen Therapieabbruch. Tritt eine symptomatische Hypotonie auf, kann eine Verminderung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie mit Lisinopril /Hydrochlorothiazid notwendig werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose / Hypertrophe Kardiomyopathie

Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg sollte, ebenso wie andere Vasodilatatoren, bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie) nur mit Vorsicht angewendet werden. Falls die Obstruktion hämodynamisch relevant ist, ist Lisinopril kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörungen

Die Nierenfunktion sollte vor Anwendung von ACE-Hemmern generell überprüft werden, und während der Therapie mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg sollten die Nierenfunktionsparameter, besonders während der ersten Wochen aber auch danach, überwacht werden.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min) ist Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3).

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤80 ml/min) sollte Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg erst verschrieben werden, wenn in Folge einer Titration der Einzelwirkstoffe die Notwendigkeit der Dosis, wie sie im Kombinationsprodukt enthalten ist, nachgewiesen wurde.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte des Arzneimittels entstehen, und es kann eine HCT-assoziierte Azotämie auftreten. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretikatherapie muss in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer einseitigen Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt worden sind, wurden Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serum-Kreatinins beobachtet, die normalerweise nach Beendigung der Therapie wieder reversibel sind. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Bei gleichzeitigem Bestehen einer renovaskulären Hypertonie ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger, schrittweiser Dosiserhöhung begonnen werden.

Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Erscheinungsformen beitragen kann, sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen einer Therapie Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg sorgfältig überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne bekannte renovaskuläre Vorerkrankungen kam es unter Therapie mit Lisinopril zu einem Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Serum. Dieser war in der Regel vorübergehend und nicht schwerwiegend, trat insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Diuretikum auf und betraf gehäuft Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen.

Falls dies unter der Therapie mit der Kombination von Lisinopril/Hydrochlorothiazid auftritt, soll die Kombinationstherapie abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis oder die Verabreichung einer der Einzelkomponenten des Produktes alleine ist möglich.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz trat Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer auf, was zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann. In diesem Fall wurde auch von akutem Nierenversagen berichtet, das normalerweise reversibel war.

Da keine Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit Nierentransplantation mit Lisinopril-HCT vorliegen, wird eine Gabe der Kombination nicht empfohlen.

Proteinurie

Insbesondere bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen von Lisinopril kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Proteinurie (>1g/Tag) darf Lisinopril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.

Diuretikavorbehandlung

Eine Diuretikatherapie sollte 2 bis 3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg abgesetzt werden.

Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril als Monotherapie in einer Dosierung von 5 mg begonnen werden.

Diese Patienten sollten nach der ersten Dosis hinsichtlich der Symptome eines Blutdruckabfalls sorgfältig überwacht werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Die Verabreichung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg wird nicht empfohlen, weil Patienten, die an primärem Hyperaldosteronismus leiden, nicht auf blutdrucksenkende Medikamente ansprechen, die mittels der Inhibierung des RAAS-Systems wirken.

Lebererkrankungen

Thiazide sollten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringe Veränderungen von Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz ein hepatisches Koma auslösen können (siehe auch Abschnitt 4.3).

Selten wurde im Zusammenhang mit ACE-Hemmern von einem Syndrom berichtet, dass mit cholestatischem Ikterus beginnt und sich zu einer rapid verlaufenden hepatischen Nekrose bis (manchmal) hin zum Tod entwickelt, berichtet. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht bekannt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme aufweisen, sollten die Behandlung mit dem ACE-Hemmer beenden und eine entsprechende medizinische Folgebehandlung erhalten.

Chirurgie/Anästhesie

Während größerer chirurgischer Eingriffe und bei der Anwendung von blutdrucksenkenden Anästhetika, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II blockieren, welches normalerweise durch eine kompensatorische Reninfreisetzung entstehen würde. Ein Blutdruckabfall, der auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann durch Volumensubstitution behoben werden.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Eine Thiazidbehandlung kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Diabetikern, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, insbesondere während des 1. Monats der ACE-Hemmer-Therapie, engmaschig kontrolliert werden. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.

Ein Anstieg des Cholesterin- und Triglyzeridspiegels kann mit einer Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang stehen.

Eine Behandlung mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht auslösen. Lisinopril kann jedoch die Harnsäureausscheidung im Urin erhöhen und dadurch die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte in regelmäßigen Abständen eine Bestimmung der Serum-Elektrolyte stattfinden. Thiazide, wie Hydrochlorothiazid, können Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts hervorrufen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Erste Anzeichen für eine Flüssigkeits- oder Elektrolytimbalanz sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, muskuläre Ermüdbarkeit, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8)

Die durch Thiaziddiuretika verursachte Hypokaliämie kann durch die gleichzeitige Therapie mit Lisinopril abgeschwächt werden. Das Hypokaliämie-Risiko ist besonders hoch bei Leberzirrhose, forcierter Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Bei heißem Wetter kann es bei ödematösen Patienten einer Verdünnungs-Hyponatriämie kommen. Ein Chloridmangel ist in der Regel nur gering ausgeprägt und erfordert keine Therapie.

Thiazide können die renale Calcium-Ausscheidung vermindern und so, bei Fehlen sonstiger bekannter Erkrankungen mit beeinträchtigen Calcium-Metabolismus, zu einer intermittierenden leichten Erhöhung des Calcium-Serumspiegels führen. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Thiazide sollten im Falle einer parathyreoidalen Funktionsprüfung abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern und so eine Hypomagnesiämie hervorrufen können.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Angioödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, der Schleimhäute, der Glottis oder des Kehlkopfes können bei Patienten die mit ACE-Hemmern behandelt werden, zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg sofort abgesetzt und die Patienten ärztlich therapiert und überwacht werden, um sicherzustellen, dass alle Symptome vor der Entlassung der Patienten komplett beseitigt sind. Auch bei Patienten, bei denen ohne gleichzeitige Atemnot nur die Zunge angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle durch ein angioneurotisches Ödem mit Ödembildung im Kehlkopf oder an der Zunge berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege umfassen. Die Patienten sollten unter engmaschiger ärztlicher Überwachung bleiben, bis die Symptome komplett und anhaltend beseitigt sind. Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte, das nicht im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer Behandlung auftrat, haben ein erhöhtes Risiko für Angioödeme während sie ACE-Hemmer einnehmen.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist die Inzidenz eines ACE-Hemmer induzierten Ödems höher als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Unter Thiazid-Therapie können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannten Allergien oder Bronchialasthma.

Eine Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter der Anwendung von Thiaziden berichtet.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg begonnen werden. Eine Behandlung mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen

Intestinale Angioödeme wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer Therapie selten beobachtet. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Das intestinale Angioödem ist bei Patienten mit ACE-Hemmern und abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit/Erbrechen) bei der Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. mit Bienen- oder Wespengift) erhielten, sind anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher erneuter Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

Dual-Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hämodialyse

Die Anwendung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist nicht angezeigt für Patienten, die wegen Niereninsuffizienz dialysiert werden müssen.

Es wird von anaphylaktoiden Reaktionen berichtet im Zusammenhang mit der Verwendung von Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. „AN 69") und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie.

Im Falle einer Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb vorher auf ein Antihypertensivum einer anderen Klasse umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.

Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese

In seltenen Fällen traten bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen ließen sich durch vorübergehendes Aussetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese-Sitzung vermeiden.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt.

Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.6).

Husten

Die Anwendung von ACE-Hemmern kann mit dem Auftreten von Husten verbunden sein. Charakteristischer Weise ist der Husten nicht produktiv, persistierend, und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose von Husten sollte die Möglichkeit eines durch ACE-Hemmer hervorgerufenen Hustens in Betracht gezogen werden.

Lithium

Die Kombination von ACE-Hemmern mit Lithium wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg, wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Verschlechterung der Nierenfunktion, Patienten > 70 Jahren, Diabetes mellitus, interkurrenten Ereignissen, Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und Patienten die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), oder andere Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Werte von Serum-Kalium führen können (z. B. Heparin, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Ist die gleichzeitige Gabe von Lisinopril mit einer der o.g. Substanzen erforderlich, muss deren Anwendung mit besonderer Vorsicht und unter häufiger Überwachung von Serum-Kalium und Nierenfunktion erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzucker während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE Hemmer sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie bis hin zur Knochenmarksdepression wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer Therapie beobachtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne sonstige Risikofaktoren tritt nur selten Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Lisinopril sollte jedoch nur mit extremer Vorsicht bei Patienten mit Kollagenosen, Patienten unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser Risikofaktoren angewendet werden, insbesondere wenn eine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die manchmal nicht auf eine intensive antibiotische Therapie ansprachen. Wenn Lisinopril bei dieser Patientengruppe angewendet wird, sollte das weiße Blutbild regelmäßig kontrolliert und die Patienten angewiesen werden, auf Infektionszeichen zu achten.

Ethnische Zugehörigkeit

ACE-Hemmer verursachen bei der Bevölkerung mit schwarzer Hautfarbe eine höhere Rate von Angioödemen als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Doping Test

Die Anwendung von Hydrochlorothiazid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Photosensibilität

Unter Thiaziddiuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit berichtet. Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann idiosynkratische Reaktionen verursachen, und somit eine akute vorübergehende Myopie und ein akutes Engwinkelglaukom auslösen. Symptome beinhalten eine plötzliche Verminderung der Sehschärfe oder Schmerzen der Augen, die meist innerhalb von Stunden bis hin zu Wochen nach Beginn der Behandlung auftreten. Ein unbehandeltes Engwinkelglaukom kann zu Blindheit führen. Die Behandlung mit Hydrochlorothiazid soll umgehend abgebrochen werden. Eine rasche chirurgische Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden wenn der Augendruck weiterhin unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms sind eine Sulfonamid oder Penicillin-Allergie in der Vorgeschichte.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Lisinopril-HCT Sandoz GmbH abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Sonstiges

Es liegen Berichte über eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) vor.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Dual-Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel und Salzersatzstoffe, andere Arzneimittel die das Serumkalium erhöhen

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serum-Lithium-Konzentration und der Lithium-Toxizität berichtet. Beides kann durch Thiazide noch verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg und Lithium wird demnach nicht empfohlen. Sollte eine derartige Kombination dennoch erforderlich sein, ist der Lithium-Serumspiegel genauestens zu überwachen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) zu einer verstärkten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen tritt gehäuft während der ersten Wochen der Kombinationstherapie und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs)

Ständige Einnahme dieser Arzneimittel (einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/d) und nicht selektiver NSAIDs) kann den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern und Thiaziddiuretika vermindern. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg und NSAIDs zu einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels und einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind meist reversibel. Selten kann es zu Nierenversagen kommen, besonders bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion, sowie bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol ist das Risiko für eine Nierenschädigung und eine Leukopenie erhöht.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)

Anticholinergika können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen.

Amantadin

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken. Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Lovastatin

Gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Digitalis-Glykoside

Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesämie kann digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen.

Sotalol

Durch Thiazide ausgelöste Hypokaliämie kann das Risiko von durch Sotalol ausgelösten Arrhythmien erhöhen.

Colestyramin und Colestipol

Die Resorption von Thiaziddiuretika ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört. Deshalb sollten Thiaziddiuretika zumindest eine Stunde früher oder 4-6 Stunden später eingenommen werden.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika oder bestimmten Anästhetika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die Torsade-de-pointes-Tachykardien auslösen können

• Klasse I a-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), − Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Sotalol), − Einige Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin,

  Trifluoperazin, Pimozid, Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid, Droperidol, Haloperidol) − Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin - i.v., Halofantrin, Ketanserin,

  Mizolastin, Mixofloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin - i.v.) Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg mit Substanzen angewendet wird, die Torsade-de-pointes auslösen können.

Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische Diuretika, Corticosteroide, stimulierende Laxanzien, Corticotropin (ACTH), Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Salicylate) Diese Arzneimittel können die Wirkung des Hydrochlorothiazids (Elektrolytimbalance, insbesondere Hypokaliämie) verstärken. Eine sorgfältige Kontrolle der Serumkalium-Spiegel wird empfohlen.

Andere Antihypertensiva

Durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva wie Betablocker, Methyldopa, Calciumantagonisten oder Diuretika (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4) wird die hypotensive Wirkung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg verstärkt.

Die gleichzeitige Anwendung von Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter absenken.

Beta-Blocker und Diazoxid

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin, Adrenalin)

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern verringern. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die gewünschte Wirkung erzielt wird.

Zytostatika, Immunsuppressiva, Procainamid

Gleichzeitige Einnahme mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko von Leukopenie führen.

Calciumsalze und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es aufgrund verringerter Ausscheidung zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Calcium-Spiegels kommen. Eine sorgfältige Kontrolle der Serumkalium-Spiegel wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, falls Calciumsalze oder Vitamin D verschrieben werden müssen.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin)

Thiazide verstärken die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ.

Gold

Das Auftreten von nitritoiden Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Hautrötung, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwer sein können) nach einer Injektion von Gold (z. B. Natriumaurothiomalat) wurde häufiger bei Patienten unter ACE-Hemmer Therapie beobachtet.

Anästhetika und Sedativa

Es kann eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie auftreten.

Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.

Carbamazepin

Patienten, die Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie entwickeln. Diese Patienten sind auf die Möglichkeit einer Hyponatriämie hinzuweisen und sollten entsprechend überwacht werden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Im Falle eines durch Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.

Alkohol

Eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg durch Alkohol sowie eine Wirkungssteigerung von Alkohol im Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern wurde beobachtet.

Indomethacin

Indomethacin kann die antihypertensive Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Hydrochlorthiazid und Lisinopril vermindern.

Gewebespezifische Plasminogenaktivatoren

Bei gleichzeitiger Gabe von gewebespezifischen Plasminogenaktivatoren kann sich das Risiko für das Auftreten eines Angioödems erhöhen.

Interaktion mit Labortests

Da Thiazide den Calcium-Metabolismus beeinträchtigen können, sollte die Behandlung mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg einige Tage vor Durchführung eines Nebenschilddrüsentests unterbrochen werden.

Thiazide können den Serumspiegel von PBI (proteingebundenem Jod) ohne Zeichen einer Schilddrüsenstörung senken.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung begonnen werden. Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer während des 2. und 3. Trimesters foetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen wie Nierenversagen, Hypotension und/oder Hyperkaliämie auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte eine Exposition mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg im zweiten oder dritten Trimester stattgefunden haben, werden Ultraschallkontrollen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotension überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es gibt wenige Erfahrungen über die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimenons. Studien an Tieren sind unzureichend. Hydrochlorothiazid (HCT) passiert die Plazenta. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von HCT kann dessen Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters den Blutfluss zwischen Fetus und Plazenta beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie verursachen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklamsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.

Stillzeit

Die Anwendung von Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die menschliche Milch abgegeben. Thiazide, in hohen Dosierungen die eine intensive Diurese hervorrufen, können die Milchproduktion hemmen. Hypokaliämie, Kernikterus und Überempfindlichkeit gegenüber anderen Sulfonamiden können auftreten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Wie bei anderen Antihypertensiva kann durch Hypotonie, Schwindel oder Müdigkeit, Benommenheit und Ohnmachtsanfälle die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen leicht bis mäßig beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Änderung der Dosis sowie im Zusammenwirken mit Alkohol und hängt von der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab. Beim Lenken von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Am häufigsten (1% bis 10% der Patienten) wurde über Husten, Schwindel, Hypotonie einschließlich orthostatischer Hypotonie und Kopfschmerzen berichtet. Weniger häufig waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Hautausschlag, Gicht, Herzklopfen, Beklemmungsgefühl, Muskelkrämpfe und –schwäche, Parästhesien, Asthenie und Impotenz.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und

Plattenepithelkarzinom)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Sialadenitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie

Selten: Anämie, Leukopenie, Knochenmarksdepression

Sehr selten: Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen / Angioödem (plötzliche Schwellungen von

Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx; siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria

Endokrine Erkrankungen

Selten: Syndrom einer inadäquaten antidiuretischen Hormon Sekretion (SIADH) Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: unzureichend eingestellter Diabetes mellitus, verminderte Glucosetoleranz, erhöhter Blutzuckerspiegel, erhöhter Harnsäurespiegel, Verschlimmerung von Gicht, erhöhte Blutcholesterin- und/oder Triglyceridspiegel

Gelegentlich: Hyperkaliämie, Anorexie, vermindertes Serum-Kalium, Durst Selten: Hyponatriämie

Sehr selten: Hypoglykämie

Nicht bekannt:Glucosurie, metabolische Alkalose, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie,

Hypercalcämie, Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Depressionen

Selten: Geistige Verwirrtheit (Halluzinationen)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Parästhesien, Benommenheit, Kopfschmerzen, Synkope Gelegentlich: Störungen des Geschmacksempfindens, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit Selten: Ruhelosigkeit, Geruchssinnstörungen

Augenerkrankungen

Selten: Xanthopsie, zeitweiliges Verschwommensehen

Nicht bekannt:akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom, Aderhauterguss

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, kardiale Arrhythmien

Gefäßerkrankungen

Häufig: orthostatische Störungen (einschl. orthostatischer Hypotonie) Gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Ereignisse, möglicherweise durch

übermäßige Blutdrucksenkung bei Hochrisikopatienten bedingt (siehe Abschnitt 4.4), Raynaud-Phänomen

Selten: Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitiden) Nicht bekannt: Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Husten (trocken, anhaltend, siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Rhinitis

Selten: Atemnot (z.B. durch Pneumonitis oder Lungenödem)

Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis / eosinophile Pneumonie, akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Durchfall, Erbrechen, Übelkeit

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Reizmagen,

Obstipation

Selten: Pankreatitis

Sehr selten: intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberenzym- und Bilirubinanstieg, Anstieg der Transaminasen Sehr selten: Hepatitis (hepatozellulär oder cholestatisch), Ikterus und Leberversagen

(siehe Abschnitt 4.4)*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen / Angioödem (plötzliche Schwellungen von

Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx; siehe Abschnitt 4.4), Photosensibilität, Urtikaria, Alopezie, Psoriasis, toxische epidermale Nekrolyse

Sehr selten: verstärktes Schwitzen, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutane Pseudolymphome**, Systemischer Lupus erythematodes ähnliche Hautreaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes Nicht bekannt: Kutaner Lupus erythematodes ähnliche Hautreaktionen, Purpura

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe

Gelegentlich: Muskelschwäche

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörungen

Gelegentlich: Anstieg von Harnstoff und Kreatinin

Selten: Urämie, akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis

Sehr selten: Oligurie / Anurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Schwächegefühl

Gelegentlich: Beklemmungsgefühl.

Selten: Fieber

Untersuchungen

Häufig: Abfall von Hämoglobin

Gelegentlich: Abfall von Hämatokrit

Nicht bekannt: Anstieg von Harnstoff und Kreatinin in Blut und Serum

Nebenschilddrüsentest: Die Behandlung mit Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg sollte einige Tage vor der Überprüfung der Nebenschilddrüsen unterbrochen werden. PBI (proteingebundenes Jod) Bestimmung: Der Serumspiegel von PBI wird fälschlich gesenkt.

*Sehr selten wurde berichtet, dass bei manchen Patienten die unerwünschte Entwicklung einer Hepatitis zu einem Leberversagen fortgeschritten ist. Patienten die eine Lisinopril-Hydrochlorthiazidkombination erhalten und Gelbsucht oder nennenswerte Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollen das Arzneimittel absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

**Daneben wurde ein Symptomenkomplex beobachtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome umfasste: Fieber, Vaskulitis, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Nachweis antinukleärer Antikörper (ANA), beschleunigte Blutsenkung (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

ACE-Hemmer-bedingt: schwere Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände, Husten.

Hydrochlorothiazid-bedingt: Dehydratation aufgrund gesteigerter Diurese, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen (besonders bei zusätzlicher Digitalis-Verabreichung), paralytischer Ileus, Nierenversagen.

Therapie einer Überdosierung:

Bei Auftreten einer Hypotonie soll der Patient flach gelagert und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung verabreicht werden. Bei Nichtansprechen sollen zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II (falls verfügbar) kann erwogen werden.

Erfolgte die Einnahme erst vor Kurzem (ca. 30 Minuten), sollten allgemeine Maßnahmen zur Elimination von Lisinopril durchgeführt werden wie Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat).

Lisinopril kann mittels Hämodialyse entfernt werden. Die Verwendung von High-flux-Polyacrylonitrilmembranen muss jedoch vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten mittels Atropin behandelt werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Vitalparameter, Serumelektrolyte und Kreatinin müssen engmaschig kontrolliert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika, ATC-Code: C09BA03

Lisinopril-HCT Sandoz GmbH 20 mg/25 mg ist eine fixe Kombination eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers (Lisinopril) mit einem Thiaziddiuretikum (Hydrochlorothiazid). Lisinopril und Hydrochlorothiazid wirken durch verschiedene komplementäre Mechanismen blutdrucksenkend.

Lisinopril

Lisinopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Dieses Enzym ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I in das vasokonstriktorische Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert unter anderem die Aldosteron-Sekretion durch die Nebennierenrinde. Die Hemmung von ACE verursacht verringerte Konzentrationen von Angiotensin II im Plasma und somit eine verminderte Aktivität der Vasopressoren und reduziert die Aldosteron Sekretion. Es kommt dadurch zu einer Erhöhung der Kaliumkonzentration im Serum. Lisinopril verringert in der Regel den durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverlust.

ACE ist identisch mit Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Bradykinin ist ein vasodilatatorisches Peptid. Man geht davon aus, dass die durch ACE-Hemmer erhöhten Bradykinin-Spiegel an der blutdrucksenkenden Wirkung beteiligt, aber auch für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich sind.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig geklärt. Sie hemmen die Natrium- und Chloridresorption in den frühdistalen Tubuli. Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen wird (aufgrund der osmotischen Bindung von Wasser) von einer Erhöhung des Harnvolumens begleitet. Dadurch kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens. In der Folge nehmen Plasma-Renin-Aktivität und Aldosteronsekretion zu, wodurch Kalium vermehrt ausgeschieden wird. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung ist durch Angiotensin II vermittelt, sodass bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Lisinopril der Kaliumverlust weniger ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.

Mögliche Wirkmechanismen von Hydrochlorothiazid bei der Blutdrucksenkung sind eine Verschiebung des Natriumgleichgewichts, eine Verringerung des extrazellulären Flüssigkeits- und Plasmavolumens, eine Veränderung des Widerstands der Nierengefäße sowie eine geringere Reaktion auf Norepinephrin und Angiotensin II.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lisinopril

Absorption

Oral eingenommenes Lisinopril wird langsam und unvollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt 25-30%. Die Absorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von 6-8 Stunden erreicht, Steady-State-Konzentrationen nach 4-6 Tagen.

Die maximale Reduktion des Blutdrucks ist etwa 6-8 Stunden nach oraler Einnahme von Lisinopril nachweisbar.

Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beträgt die kumulative Halbwertszeit, nach mehrmaliger oraler Verabreichung von Lisinopril, etwa 12 Stunden.

Distribution

Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Lisinopril wird nicht metabolisiert.

Exkretion

Lisinopril wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Lisinopril reduziert. Lisinopril ist dialysierbar. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 ml/min. Abnehmende Plasmakonzentrationen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist wahrscheinlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Im Vergleich mit gesunden Probanden führte die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer verminderten Absorption von Lisinopril. Die Exposition war dennoch aufgrund einer verringerten Clearance erhöht (ungefähr 50%).

Nierenfunktionsstörungen

Durch eine eingeschränkte Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt.

Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-80 ml/min war die durchschnittliche AUC lediglich um 13% erhöht, während bei einer Kreatinin-Clearance von 5-30 ml/min eine 4- bis 5-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde.

Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während 4-stündiger Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Lisinopril um durchschnittlich 60%, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125%), aber aufgrund der Wiederfindungsrate von Lisinopril im Urin ist die Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16% reduziert.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind im Vergleich zu jüngeren Patienten die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erhöht (um ca. 60%).

Hydrochlorothiazid

Absorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (t_max ca. 2 Stunden), wobei die Resorptionscharakteristika unabhängig von der Darreichungsform (Suspension oder Tabletten) sind. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 60-80% nach oraler Gabe. Es gibt Berichte, dass im Vergleich zum nüchternen Zustand die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöhen als auch verringern kann. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung. Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe ist die Akkumulation minimal.

Distribution

Die Verteilungs- und Eliminationskinetik wurde im Allgemeinen als bi-exponentielle Funktion beschrieben. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg.

Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40-70%), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch ungefähr 1,8-fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.

Metabolismus

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.

Elimination

Über 95% der resorbierten Hydrochlorothiazid-Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Die terminale Halbwertszeit beträgt 6 bis 15 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.

Nierenfunktionsstörungen

Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen wirkten sich Angiotensin-Converting-Enzymen negativ auf die späte fetale Entwicklung aus, die zum Absterben der Frucht und zu kongenitalen Fehlbildungen insbesondere des Schädels führten. Auch Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung und Persistenz des Ductus Arteriosus wurden beobachtet. Diese Anomalien werden teilweise auf eine direkte Wirkung des ACE-Hemmers auf das fetale Renin-Angiotensin System und teils auf eine Ischämie zurückgeführt, die durch maternale Hypotonie mit nachfolgender Verminderung der fetoplazentaren Durchblutung und des Sauerstoff- und Nährstoffangebotes für den Fetus entstehen kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat,

Mannitol,

Maisstärke,

Croscaramellose Natrium,

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Al/PVC) zu 30 Stück

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

1-24921

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.04.2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03.05.2010

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2021

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig