Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg Tabletten
Lisinopril/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Lisinopril/HCTActavis 10 mg/12,5 mg Tabletten :
Eine Tablette enthält 10 mg Lisinopril als Lisinopril-Dihydrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Lisinopril/HCTActavis 20 mg/12,5 mg Tabletten :
Eine Tablette enthält 20 mg Lisinopril als Lisinopril-Dihydrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg Tablette :
Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Tablette (Durchmesser 6 mm); einseitige Prägung „LH”.
Lisinopril/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg Tablette :
Weiße, runde, bikonvexe Tablette mit Bruchkerbe (Durchmesser 8 mm); einseitige Prägung „LH”.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essenziellen Hypertonie.
Die Behandlung mit Lisinopril/HCT Actavis ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Lisinopril allein nicht ausreichend eingestellt werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Grundsätzlich soll die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung begonnen werden.
Die Gabe der fixen Kombination Lisinopril/HCT wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen empfohlen.
Sofern es klinisch zweckmäßig erscheint, kann versucht werden, die Behandlung von einer Monotherapie direkt auf die fixe Kombination umzustellen.
Erwachsene
Für die Initialtherapie, oder für Patienten, die eine geringere Lisinopril-Dosis benötigen, beträgt die empfohlene Dosierung von Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg 1 Tablette einmal täglich morgens.
Je nach Blutdruck und allgemeinem Gesundheitszustand des Patienten kann nach 2 Wochen die Dosierung auf die übliche Erhaltungstherapie mit 20 mg Lisinopril + 12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich morgens erhöht werden.
Wenn sich der therapeutische Effekt nach 2–4 Wochen nicht einstellt, kann die Dosierung auf 20 mg Lisinopril + 25 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich morgens erhöht werden.
Die empfohlene Tages-Maximaldosis beträgt 20 mg Lisinopril + 25 mg Hydrochlorothiazid.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Die Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Die Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearace <30 ml/min).
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf Lisinopril/HCT Actavis erst nach Feststellung der geeigneten Dosis mit den beiden Einzelsubstanzen verwendet werden.
Die empfohlene Anfangsdosis für Lisinopril als Monotherapeutikum beträgt 5–10 mg (siehe Abschnitt 4.4).
Die Dosis von Lisinopril/HCT soll so niedrig wie möglich gehalten werden.
Die Kreatinin-Clearance kann aus dem Serum-Kreatinin mittels folgender Formel ermittelt werden: Männer:
Kreatinin-Clearance= Körpergewicht (kg) x (140-Alter)
72 x Serum-Kreatinin (mg %)
Frauen:
Obiger Wert ist mit dem Faktor 0,85 zu multiplizieren.
Bei vorangegangener Behandlung mit Diuretika
Nach der ersten Gabe von Lisinopril/HCT Actavis kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Diese Reaktion tritt gehäuft bei Patienten auf, bei denen infolge einer vorangegangenen diuretischen Therapie ein Volumen- oder Salzmangel besteht. Eine laufende Diuretika-Therapie soll daher zwei bis drei Tage vor der Einleitung einer Behandlung mit Lisinopril/HCT Actavis abgesetzt werden. Wenn das nicht möglich ist, ist die Behandlung nur mit einer Dosis von 5 mg Lisinopril allein zu beginnen. Diese Patienten sind nach der ersten Dosis hinsichtlich der Symptome eines Blutdruckabfalls sorgfältig zu überwachen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Deshalb wird die Anwendung von Lisinopril/HCT Actavis in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten muss die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion eingeleitet werden. Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Nach der ersten Dosis sind bei älteren Patienten Symptome eines Blutdruckabfalls sorgfältig zu überwachen.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten (vorzugsweise morgens) mit reichlich Flüssigkeit, ausgenommen Alkohol, eingenommen werden, da die Resorption unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgt. Die Tablette soll immer zur selben Tageszeit eingenommen werden.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, einen anderen ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer oder andere Sulfonamidderivate. Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern Erbliches oder idiopathisches Angiödem Schwangerschaft im zweiten und dritten Trimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) Schwere Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin >1,8 mg/dl oder Kreatinin-Clearance <30ml/min)
Anurie Schwere Leberfunktionsstörung Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropheKardiomyopathie
Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril/HCT Actavis mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Lisinopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der Arzt soll unbedingt über die vorangegangene Therapie informiert sein. Die Behandlung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.
Symptomatische Hypotonie und unausgeglichener Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt Wie bei jeder blutdrucksenkenden Therapie kann bei einigen Patienten eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das wurde im Allgemeinen selten bei Patienten mit unproblematischer Hypertonie beobachtet, ist jedoch wahrscheinlicher bei Patienten, die unter schwerer Reninabhängiger Hypertonie leiden, oder wenn ein unausgeglichener Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt vorliegt, (z.B. Flüssigkeitsverlust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die durch eine vorherige diuretische Therapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen entstehen können) (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Warnzeichen für derartige Störungen sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, muskuläre Ermüdbarkeit, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Bei solchen Patienten soll regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serum-Elektrolyte durchgeführt werden.
Thiazide können Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts verursachen (Hypokaliämie, Hyponatriämie oder hypochlorämische Alkalose).
Die durch Thiaziddiuretika verursachte Hypokaliämie kann durch die gleichzeitige Therapie mit Lisinopril abgeschwächt werden. Das Hypokaliämie-Risiko ist besonders hoch bei Leberzirrhose, forcierter Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).
Bei heißem Wetter kann es bei Patienten mit Ödemen zu einer Verdünnungs-Hyponatriämie kommen. Der Chloridmangel ist in der Regel wenig ausgeprägt und erfordert keine Therapie.
Thiazide können die renale Calcium-Ausscheidung vermindern und so, bei Fehlen sonstiger bekannter Erkrankungen mit beeinträchtigtem Calcium-Metabolismus, zu einer intermittierenden leichten Erhöhung des Calcium-Serumspiegels führen. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Thiazide sollen abgesetzt werden bevor Tests zur parathyroidalen Funktion durchgeführt werden.
Es wurde gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern und so eine Hypomagnesiämie hervorrufen können.
Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Personen mit höheren Schweregraden der Herzinsuffizienz auf, die hoch dosierte Schleifendiuretika einnehmen und eine Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkung haben.
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann unter Lisinopril eine zusätzliche systemische Blutdrucksenkung auftreten. Diese Wirkung ist zu erwarten und ist normalerweise kein Grund für einen Therapieabbruch. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, sollen Therapiebeginn und Dosisanpassung unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle vorgenommen werden und es ist eventuell die Dosis zu reduzieren oder Lisinopril/Hydrochlorothiazid abzusetzen.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen geboten, da bei diesen Patienten ein exzessiver Blutdruckabfall einen Herzinfarkt oder zerebrovaskuläre Zwischenfälle auslösen könnte.
Soll es zu einer Hypotonie kommen, soll der Patient in Rückenlage gebracht werden, und, falls notwendig, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für die Gabe weiterer Dosen dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und -drucks kann die Therapie möglicherweise in einer reduzierten Dosierung fortgeführt werden; oder einer der Einzelwirkstoffe kann entsprechend alleine verwendet werden.
Aorten- undMitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere ACE-Hemmer ist Lisinopril/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Verengung des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. durch Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie) mit Vorsicht anzuwenden. Falls die Obstruktion hämodynamisch relevant ist, ist Lisinopril kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, soll dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Nierenfunktionsstörungen
Die Nierenfunktion soll vor Anwendung von ACE-Hemmern generell überprüft werden, und während der Therapie mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid sollen die Nierenfunktionsparameter, besonders während der ersten Wochen aber auch danach, überwacht werden.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Anwendung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3).
Lisinopril/Hydrochlorothiazid soll bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) nicht angewendet werden, bis durch eine Titration der einzelnen Komponenten die Notwendigkeit der in der Kombinationstablette vorhandenen Dosen gezeigt wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte des Arzneimittels entstehen, und es kann eine HCT-assoziierte Azotämie auftreten. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretikatherapie soll in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang wurde eine akute, meist reversible Niereninsuffizienz beschrieben.
Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose einer singulären Nierenarterie kam es unter Therapie mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer zu einem Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Serum, der sich nach Absetzen der Therapie in der Regel zurückbildete. Dieses Risiko besteht insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Wenn zusätzlich ein renovaskulärer Hochdruck vorliegt, ist wiederum das Risiko für eine ausgeprägte Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten soll die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Dosistitration begonnen werden. Da eine diuretische Therapie die oben beschriebene Situation verschärfen kann, soll die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid kontrolliert werden.
Bei einigen hypertensiven Patienten ohne bekannte renale Vorerkrankung kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Lisinopril mit einem Diuretikum zu einem vorübergehenden und nicht schwerwiegenden Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Serum. Insbesondere sind davon Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung betroffen. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril kann erforderlich sein.
Vorbestehende Diuretika-Therapie
Eine Diuretika-Therapie soll zwei bis drei Tage vor der Einleitung einer Behandlung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid abgesetzt werden. Wenn das nicht möglich ist, ist die Behandlung mit einer Dosierung von 5 mg Lisinopril allein zu beginnen.
Nierentransplantation
Lisinopril darf bei Patienten nach Nierentransplantation nicht angewendet werden, weil keine Erfahrungen vorliegen.
Proteinurie
Insbesondere bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen von Lisinopril kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Proteinurie (>1g/Tag) darf Lisinopril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.
Primärer Hyperaldosteronismus
Die Verabreichung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen, weil Patienten, die an primärem Hyperaldosteronismus leiden, nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel ansprechen, die mittels der Inhibierung des RAAS-Systems wirken.
Überempfindlichkeit/Angioödem
Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten unter Thiazidtherapie mit oder ohne anamnestisch bekannten Allergien oder Bronchialasthma auftreten.
Angioödeme von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden gelegentlich beobachtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten.
In solchen Fällen soll Lisinopril sofort abgesetzt und die Patienten ärztlich therapiert und überwacht werden, um sicherzustellen, dass alle Symptome vor der Entlassung der Patienten komplett beseitigt sind. Auch bei Patienten, bei denen ohne gleichzeitige Atemnot nur die Zunge angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend ist.
Sehr selten wurde über Todesfälle durch Angioödeme im Zusammenhang mit Ödemen am Kehlkopf oder an der Zunge berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege umfassen. Die Patienten sollen unter engmaschiger ärztlicher Überwachung bleiben, bis die Symptome komplett und anhaltend beseitigt sind.
Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist die Inzidenz eines ACE-Hemmer induzierten Ödems höher als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.
Patienten, die bereits einmal ein Angioödem entwickelt haben, unabhängig von einer ACE-Hemmer-Therapie, können ein erhöhtes Risiko haben, während einer ACE-Hemmer Therapie ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Lisinopril/HCT Actavis begonnen werden. Eine Behandlung mit Lisinopril/HCT Actavis darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus), Vildagliptin oder einem gewebespezifischen Plasminogenaktivator kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.
Intestinale Angioödeme
Intestinale Angioödeme wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer Therapie selten beobachtet. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Das intestinale Angioödem ist bei Patienten mit ACE-Hemmern und abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit / Erbrechen) bei der Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen.
Hämodialyse
Die Anwendung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten, die aufgrund von Nierenversagen dialysepflichtig sind, nicht angezeigt. Anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock wurden bei Patienten unter bestimmten Hämodialyse-Verfahren (z. B. mit High-flux-Membranen AN 69 und während der LDL (low-density Lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat) bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers beobachtet. Im Falle einer Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb vorher auf ein Antihypertensivum einer anderen Klasse umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.
Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese
In seltenen Fällen traten bei Patienten unter ACE-Therapie während einer LDL (low-density Lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen auf. Diese Reaktionen können durch das zweimalige Aussetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.
Desensibilisierung
Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungsbehandlung erhielten (z. B. Insektengiftallergie), sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Anwendung des Arzneimittels wieder auf.
Einschränkung der Leberfunktion
In sehr seltenen Fällen trat im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie ein Syndrom auf, das mit einem cholestatischen Ikterus oder Hepatitis begann und sich zu einer fulminanten Leberzellnekrose mit (gelegentlich) tödlichem Verlauf weiterentwickelte. Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist nicht bekannt. Wenn bei Patienten unter Behandlung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid ein Ikterus oder eine starke Erhöhung der Leberenzyme auftritt, soll die fixe Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid abgesetzt und entsprechende therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.
Thiazide dürfen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienten Lebererkrankungen nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da bereits durch kleinere Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts ein Leberkoma ausgelöst werden kann (siehe Abschnitt 4.3).
Neutropenie/Agranulozytose
Neutropenie /Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie bis hin zur Knochenmarksdepression wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer Therapie beobachtet. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne sonstige Risikofaktoren tritt nur selten eine Neutropenie auf. Lisinopril soll jedoch nur mit extremer Vorsicht bei Patienten mit Kollagenosen, Patienten unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid und bei Patienten mit einer Kombination dieser Risikofaktoren angewendet werden, insbesondere wenn bei diesen Patienten eine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die manchmal nicht auf eine intensive antibiotische Therapie ansprachen. Wenn Lisinopril bei dieser Patientengruppe angewendet werden muss, muss das weiße Blutbild regelmäßig kontrolliert und die Patienten angewiesen werden, jegliche Anzeichen einer Infektion zu berichten.
Husten
Das Auftreten von Husten wurde in Zusammenhang mit ACE-Hemmern beobachtet. Charakteristischerweise ist der Husten unproduktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose von Husten soll ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten in Betracht gezogen werden.
Lithium
Eine Kombination von ACE-Hemmern und Lithium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Operationen/Anästhesien
Bei Patienten, die sich größeren operativen Eingriffen oder Anästhesien mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen unterziehen, kann die durch den kompensatorischen Renin-Anstieg vermittelte Bildung von Angiotensin II durch Lisinopril unterdrückt werden. Eine Hypotonie, die auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.
Serumkalium
Bei einigen Patienten wurden erhöhte Kalium-Serumspiegel unter Behandlung mit ACE-Hemmern (einschließlich Lisinopril) beobachtet, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Ein erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko haben Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus und Patienten, die mit kaliumsparenden Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern sowie mit anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin) behandelt werden, die zu einem Anstieg des Kaliumspiegels führen können. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollen bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe als erforderlich erachtet wird, soll der Kalium-Serumspiegel und die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5). Auch bei Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum ist die Entwicklung einer Hypokaliämie nicht ausgeschlossen. Daher sollen regelmäßige Kontrollen des Kaliumspiegels erfolgen.
Schwangerschaft
Eine Therapie mit ACE-Hemmern soll während einer Schwangerschaft nicht begonnen werden.
Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, soll vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, soll die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativen antihypertensiven Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Blutzuckerspiegel sind bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz vermindern. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Unter Thiazidtherapie kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.
Unter Behandlung mit Thiaziden können die Cholesterin- und Triglyceridspiegel ansteigen.
Bei manchen Patienten kann unter Thiazid-Therapie eine Hyperurikämie auftreten und/oder sich eine Gicht entwickeln. Lisinopril kann jedoch die Harnsäureausscheidung im Urin erhöhen und dadurch den hyperurikämischen Effekt von Hydrochlorothiazid abschwächen.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCT einnehmen, sollen über das NMSC-Risiko informiert werden, und es soll ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollen mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollen unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, soll die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen.
Die primäre Behandlungsmaßnahme ist, die Arzneimitteleinnahme so rasch wie möglich abzusetzen. Es kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu ziehen, falls der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden kann. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Lisinopril/HCT Actavis abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Photosensibilität
Unter Thiaziddiuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit berichtet. Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.
Sonstiges
Es liegen Berichte über eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) bei der Anwendung von Thiaziden vor.
Doping Test
Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Doping-Kontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Sonstige Bestandteile
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Bei Patienten unter Therapie mit Lisinopril soll eine engmaschige Kontrolle von Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyten oder anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, erfolgen. Die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Lisinopril bei Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml/min/1.73 m2), ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Lithium
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde ein reversibler Anstieg des Lithium-Serumspiegels und der Lithium-Toxizität beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und eine bereits bestehende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Diuretika und ACE-Hemmer reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko der Lithium-Toxizität. Eine Kombinationstherapie mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid und Lithium wird daher nicht empfohlen; soll sich die Kombination als unumgänglich erweisen, ist der LithiumSerumspiegel genau zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Kalium-Ergänzungsmittel, Kaliumsparende Diuretika, oder kaliumhaltige Salzersatzmittel oder sonstige Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Serum anheben (z.B. Cotrimoxazol) Die kaliumreduzierende Wirkung von Thiaziddiuretika wird normalerweise durch die kaliumerhaltende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt.
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Lisinopril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus. Vorsicht ist auch geboten, wenn Lisinopril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können dadurch die Serum-Kalium-Werte signifikant erhöht werden. Deshalb wird die Kombination von Lisinopril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die zu einem erhöhten Angioödem-Risiko führen können
Bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus), NEP – Inhibitoren (z.B. Racecadotril), Vildagliptin oder gewebespezifischen Plasminogenaktivatoren kann sich das Risiko für das Auftreten eines Angioödems erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Diuretika
Wenn die Therapie eines Patienten, der Lisinopril/Hydrochlorothiazid erhält, um ein Diuretikum erweitert wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv.
Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden, kann es gelegentlich, insbesondere wenn die diuretische Therapie erst kurz zuvor eingeleitet wurde, zu einer überschießenden Senkung des Blutdrucks kommen, wenn die Therapie um Lisinopril/Hydrochlorothiazid erweitert wird. Das Risiko einer solchen symptomatischen Hypotonie durch Lisinopril/Hydrochlorothiazid kann dadurch begrenzt werden, dass das Diuretikum 2–3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid abgesetzt wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin besteht ein erhöhtes Risiko für Nierenschädigungen.
Heparin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, stimulierende Laxanzien, Corticotropin (ACTH), Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Salicylate)
Diese Arzneimittel können die Wirkung des Hydrochlorothiazids (Elektrolytimbalance, insbesondere Hypokaliämie) verstärken. Eine sorgfältige Kontrolle der Serumkalium-Spiegel wird empfohlen.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich selektiver COX-2– Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiver NSAR
Die chronische Anwendung von NSAR (einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren) kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer können eine additive Wirkung auf die Verschlechterung der Nierenfunktion haben und zu einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels führen; diese ist normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.
Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels empfohlen. Die Patienten sollen ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Gold
Nitritoide Reaktionen (vasodilatorische Symptome wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie, die schwerwiegend ausfallen können) nach einer Injektion von Gold (z.B. Natriumaurothiomalat) wurden häufiger bei Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet.
Andere Antihypertensiva
Durch die gleichzeitige Anwendung von anderen Antihypertensiva wie Betablocker, Methyldopa, Calciumantagonisten oder Diuretika kann die blutdrucksenkende Wirkung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid verstärkt werden und somit ein zusätzlicher Abfall des Blutdrucks verursacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin, anderen Nitraten oder Vasodilatantien kann den Blutdruck weiter absenken.
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Anästhetika, trizyklischen Antidepressiva, und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).
Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin, Adrenalin)
Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika, die jedoch nicht so ausgeprägt ist, um deren Anwendung auszuschließen. Umgekehrt können auch Sympathomimetika den antihypertensiven Effekt von ACE-Hemmern abschwächen.
Antidiabetika
Daten aus epidemiologischen Studien haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin oder oralen Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung mit dem Risiko für Hypoglykämien erhöht sein kann. Dieser Effekt trat gehäuft während der ersten Wochen der Kombinationstherapie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf. Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.
Arzneimittel, die Torsade-de-pointes-Tachykardien auslösen können
– Klasse I a-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),
– Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Sotalol),
– Einige Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin, Pimozid, Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid, Droperidol, Haloperidol).
– Andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin – i.v., Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Mixofloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin – i.v.)
Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Lisinopril/Hydrochlorothiazid mit Substanzen angewendet wird, die Torsade-de-pointes auslösen können.
Lovastatin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie.
Zytostatika, Immunsuppressiva, Procainamid
Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann zu einem verstärkten Leukopenie-Risiko führen (siehe Abschnitt 4.4).
Digitalis-Glykoside
Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschtes Ereignis auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Digitalistoxizität assoziert mit einer thiazidinduzierten Hypokaliämie.
Calciumsalze und Vitamin D
Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es aufgrund verringerter Ausscheidung zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Calcium-Spiegels kommen. Eine sorgfältige Kontrolle der Serumkalium-Spiegel wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, falls Calciumsalze oder Vitamin D verschrieben werden müssen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Calciumsalzen und ThiazidDiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann es durch die verminderte Calciumausscheidung zu einem Anstieg des Calcium-Serumspiegels kommen.
Beta-Blocker und Diazoxid
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulflnpyrazon, Allopurinol) Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den SerumHarnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol ist das Risiko für eine Nierenschädigung und eine Leukopenie erhöht.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)
Anticholinergika können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen.
Amantadin
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.
Colestyramin und Colestipol
Diese Arzneimittel können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Sulfonamid-Diuretika sollen daher immer mindestens 1 Stunde vor oder 4–6 Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.
Zytotoxische Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarinchlorid)
Die Wirkung dieser Substanzen kann durch Hydrochlorothiazid potenziert werden.
Sotalol
Eine thiazidinduzierte Hypokaliämie kann das Risiko für eine Solatol-induzierte Arrhythmie erhöhen.
Anästhetika und Sedativa
Es kann eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie auftreten.
Methyldopa
Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
Carbamazepin
Patienten, die Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie entwickeln. Diese Patienten sind auf die Möglichkeit einer Hyponatriämie hinzuweisen und sollen entsprechend überwacht werden.
Jodhaltige Kontrastmittel
Im Falle eines durch Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.
Alkohol
Eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid durch Alkohol sowie eine Wirkungssteigerung von Alkohol im Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern wurde beobachtet.
Indomethacin
Indomethacin kann die antihypertensive Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Hydrochlorthiazid und Lisinopril vermindern.
Interaktion mit Labortests
Da Thiazide den Calcium-Metabolismus beeinträchtigen können, soll die Behandlung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid einige Tage vor Durchführung eines Nebenschilddrüsentests unterbrochen werden.
Die Thiazide können den Serumspiegel von PBI (proteingebundenem Jod) ohne Zeichen einer Schilddrüsenstörung senken.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Trimester der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist kontraindiziert im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Schwangerschaftswunsch soll die Behandlung der Patientin daher auf alternative Antihypertensiva mit nachgewiesener Sicherheit bei Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden, sofern nicht die Fortsetzung der ACE-Hemmer-Therapie als unumgänglich angesehen wird. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und erforderlichenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.
Es ist bekannt, dass beim Menschen eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Hydrochlorothiaziden in der Schwangerschaft vor, insbesondere im ersten Trimester. Tierstudien dazu sind ungenügend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Basierend auf den pharmakologischen Daten von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung im 2. und 3. Trimester die fetoplazentare Perfusion beeinträchtigen und fetale und neonatale Wirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushaltes und Thrombozytopenie verursachen.
Hydrochlorothiazide dürfen nicht zur Behandlung schwangerschaftsbedingter Ödeme, Hypertonie oder Präeklampsie aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentären Hypoperfusion zur Anwendung kommen, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen.
Hydrochlorothiazide dürfen nicht zur Behandlung einer essentiellen Hypertonie bei Schwangeren angewendet werden, außer im seltenen Fall, wenn keine andere Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung steht.
Stillzeit
Die Anwendung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid in der Stillzeit ist kontraindiziert.
Hydrochlorothiazid tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Hochdosierte Thiazide, die eine starke Diurese verursachen, können die Muttermilchproduktion hemmen. Hypokaliämie, Kernikterus und Überempfindlichkeit gegenüber anderen Sulfonamiden können auftreten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wie andere Antihypertensiva können Lisinopril/Hydrochlorothiazid-Kombinationspräparate insbesondere zu Beginn der Behandlung oder während der Dosisanpassung leichten bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Diese Wirkung wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol verstärkt. Diese Wirkungen hängen aber von der Anfälligkeit des jeweiligen Patienten ab.
Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen soll berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Husten, Benommenheit, Hypotonie einschließlich orthostatischer Hypotonie und Kopfschmerzen, die bei 1 bis 10 % der Patienten auftreten können. Weniger häufig waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Hautausschlag, Gicht, Herzklopfen, Beklemmungsgefühl, Muskelkrämpfe und -schwäche, Parästhesien, Asthenie und Impotenz.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, <1/10), Gelegentlich (1/1.000, <1/100), Selten (>1/10.000, <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Sialadenitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie
Selten: Anämie, Leukopenie, Knochenmarkdepression
Sehr selten: Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen
Endokrine Erkrankungen
Selten: Syndrom der inadäquaten ADH Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: unzureichend eingestellter Diabetes mellitus, verminderte Glucosetoleranz, erhöhter
Blutzuckerspiegel, erhöhter Harnsäurespiegel, Verschlimmerung von Gicht, erhöhte Blutcholesterin- und Triglyceridspiegel
Gelegentlich: Hyperkaliämie, Anorexie, vermindertes Serum-Kalium, Durst, Appetitlosigkeit
Selten: Hyponatriämie
Sehr selten: Hypoglykämie
Nicht bekannt: Glucosurie, metabolische Alkalose, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hypercalcämie, Dehydratation
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Depressionen, Depressive Symptome
Selten: Geistige Verwirrtheit (Halluzination), Ruhelosigkeit, Geruchssinnstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Parästhesien, Benommenheit, Kopfschmerzen, Synkope
Gelegentlich: Störungen des Geschmacksempfindens, Schlafstörungen
Augenerkrankungen
Selten: Xanthopsie, zeitweiliges Verschwommensehen
Nicht bekannt: Aderhauterguss, akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, kardiale Arrhythmien
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Störungen (einschl. orthostatischer Hypotonie)
Gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Ereignisse, möglicherweise durch übermäßige Blutdrucksenkung bei Hochrisikopatienten bedingt (siehe Abschnitt 4.4), RaynaudSyndrom
Selten: Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Nicht bekannt: Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten (trocken, anhaltend, siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich: Rhinitis
Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4),
Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall, Erbrechen, Übelkeit
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Reizmagen, Obstipation Selten: Pankreatitis
Sehr selten: intestinales Angioödem
Leber und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberenzym- und Bilirubinanstieg, Anstieg der Transaminasen
Sehr selten: Hepatitis (entweder hepatozellulär oder cholestatisch), Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus
Selten: Überempfindlichkeit/angioneurotische Ödeme (plötzliche Schwellungen von Gesicht,
Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx; siehe Abschnitt 4.4), Photosensibilität, Urtikaria, Alopezie, Psoriasis, toxische epidermale Nekrolyse
Sehr selten: verstärktes Schwitzen, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutane Pseudolymphome Systemischer Lupus erythematodes ähnliche Hautreaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes
Nicht bekannt: Kutaner Lupus erythematodes ähnliche Hautreaktionen, Purpura
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe
Gelegentlich: Muskelschwäche
Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörungen
Gelegentlich: Anstieg von Harnstoff und Kreatinin
Selten: Urämie, akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Sehr selten: Oligurie/Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Impotenz
Selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Schwächegefühl
Gelegentlich: Beklemmungsgefühl
Selten: Fieber
Untersuchungen
Häufig: Abfall von Hämoglobin
Gelegentlich: Abfall von Hämatokrit
Nebenschilddrüsentest: Die Behandlung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid soll einige Tage vor der Überprüfung der Nebenschilddrüsen unterbrochen werden.
PBI (proteingebundenes Jod ) Bestimmung: Der Serumspiegel von PBI wird fälschlich gesenkt.
In sehr seltenen Fällen wurde bei manchen Patienten die unerwünschte Entwicklung einer Hepatitis bis hin zum Leberversagen beobachtet. Wenn unter Behandlung mit der LisinoprilHydrochlorothiazid-Kombination ein Ikterus oder ein starker Anstieg der Leberenzyme auftritt, soll die Lisinopril-Hydrochlorothiazid-Kombination abgesetzt und entsprechende therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.
Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Erscheinungen können auftreten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).
Fälle von Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt wurden nach Verwendung von Thiaziden und Thiazid-ähnlichen Diuretika berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 Wien ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website:
4.9 Überdosierung
Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Überdosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid.
Symptome einer Überdosierung
Dehydratation aufgrund gesteigerter Diurese, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie), schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus, Hyperventilation, Tachykardie, Angstzustände, Husten, Schwindel, Palpitationen.
Therapie einer Überdosierung
Die Behandlung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid soll abgebrochen werden. Die therapeutischen Maßnahmen hängen von Art und Stärke der Symptome ab. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Lisinopril/Hydrochlorothiazid dienen (z.B. Emesis, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Lisinopril/Hydrochlorothiazid) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht bzw. korrigiert werden. Lisinopril kann mittels Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Die Verwendung von High-flux-Polyacrylonitrilmembranen muss jedoch vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bradykardie oder extensive vagale Reaktionen sollen durch Atropingabe behandelt werden. Wenn auch Digitalis gegeben wurde, kann Hypokaliämie die kardialen Arrhythmien verstärken.
Bei Auftreten einer Hypotonie soll der Patient flach gelagert und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden. Falls verfügbar, kann eine Behandlung mit Angiotensin II Infusionen und/oder intravenösen Katecholaminen erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie ist eine Schrittmachertherapie angezeigt. Kontrollen der Vitalparameter, der Elektrolyte im Serum und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin müssen ständig durchgeführt werden. Eine vorübergehend auftretende Hypotonie stellt für weitere Dosisgaben keine Kontraindikation dar.
Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie unter Dosisreduzierung fortgesetzt oder eine der Einzelkomponenten entsprechend weiterverwendet werden. Gegebenenfalls kann eine Korrektur der Elektrolyte notwendig sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika; ATC-Code: C09BA03
Lisinopril/HCT Actavis enthält eine Kombination aus Lisinopril, einem Hemmstoff des Angiotensinconverting-Enzyms, und Hydrochlorothiazid, einem Thiazid-Diuretikum. Die beiden Bestandteile haben komplementäre Wirkungsmechanismen und eine additive antihypertensive Wirksamkeit.
Lisinopril ist ein Peptidyl-Dipeptidase-Inhibitor und hemmt das Angiotensin-converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I in das vasokonstriktorisch wirksame Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II fördert daneben die Ausschüttung von Aldosteron in der Nebennierenrinde. Durch ACE-Hemmung nimmt die Plasmakonzentration von Angiotensin II und demzufolge die Vasokonstriktion und die Aldosteron-Sekretion ab. Letzteres kann zu einem Anstieg des Kalium-Serumspiegels führen.
Obwohl der blutdrucksenkende Effekt von Lisinopril nach allgemeiner Auffassung hauptsächlich auf einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beruht, konnte gezeigt werden, dass Lisinopril auch bei hypertensiven Patienten mit niedrigem Renin-Spiegel eine antihypertensive Wirkung hat. ACE ist identisch mit der Kininase II, einem Enzym, das den Abbau des stark vasodilatatorisch wirkenden Peptids Bradykinin katalysiert. Inwieweit eine Erhöhung des BradykininSpiegels eine Rolle für die therapeutische Wirkung von Lisinopril spielt, wurde bisher nicht geklärt.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Hydrochlorothiazid
Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den Na+Cl- -Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na+Cl- -Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl- -Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolyt-Reabsorption. Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serum-Kalium-Konzentration. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung ist durch Angiotensin II vermittelt, sodass bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Lisinopril der Kaliumverlust weniger ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs:
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (>50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds- Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
Bei Kombination mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung additiv sein.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Oral eingenommenes Lisinopril wird langsam und unvollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt 25–30%. Die Absorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von 6–8 Stunden erreicht, Steady-State-Konzentrationen nach 4–6 Tagen. Die maximale Reduktion des Blutdrucks ist etwa 6–8 Stunden nach oraler Einnahme von Lisinopril nachweisbar. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beträgt die kumulative Halbwertszeit nach mehrmaliger oraler Verabreichung von Lisinopril etwa 12 Stunden.
Verteilung
Lisinopril zeigt über die Bindung an das zirkulierende Angiotensin-converting-Enzym (ACE) hinaus keine Proteinbindung im Serum.
Biotransformation
Lisinopril wird nicht metabolisiert.
Elimination
Lisinopril wird unverändert über die Niere ausgeschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Lisinopril reduziert. Die Lisinopril-Clearance beträgt bei gesunden Probanden etwa 50 ml/min. Der Konzentrationsverlauf im Serum zeigt eine verlängerte Terminalphase, die jedoch nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs beiträgt. Diese Terminalphase spiegelt vermutlich die sättigbare Bindung von Lisinopril an ACE wider und ist nicht dosisproportional.
Spezielle Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Störung der Leberfunktion führt bei Patienten mit Leberzirrhose zu einer Abnahme der LisinoprilResorption, dennoch ist die Exposition durch die verminderte Clearance gegenüber Gesunden erhöht (ca. 50 %).
Nierenfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft die nierenabhängige Ausscheidung von Lisinopril verzögert. Dies wird klinisch jedoch erst bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 30 ml/min relevant. Bei leichten bis mittelschweren Nierenfunktionseinschränkungen (Kreatinin-Clearance 30 –80 ml/min) war die mittlere AUC nur um 13 % erhöht, während sich bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 5–30 ml/min) ein 4 bis 5-facher Anstieg der durchschnittlichen AUC fand.
Lisinopril kann durch Dialyse ausgewaschen werden. Bei 4-stündiger Hämodialyse nahm die Plasmakonzentration von Lisinopril um durchschnittlich 60 % ab; die Dialyse-Clearance liegt zwischen 40 und 55 ml/min.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Lisinopril-Exposition im Vergleich zum Gesunden erhöht (durchschnittlich 125 % Zunahme der AUC). Entsprechend der Urin-Recovery ist andererseits im Vergleich zum Gesunden von einer um ca 16 % verminderten Resorption von Lisinopril auszugehen.
Ältere Patienten
Bei Älteren liegen die Plasmakonzentrationen und AUC-Werte um etwa 60 % höher als bei jüngeren Menschen.
Resorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden), wobei die Resorptionscharakteristika unabhängig von der Darreichungsform (Suspension oder Tabletten) sind. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 60–80% nach oraler Gabe. Es gibt Berichte, dass im Vergleich zum nüchternen Zustand die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöhen als auch verringern kann. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung. Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe ist die Akkumulation minimal.
Verteilung
Die Verteilungs- und Eliminationskinetik wurde im Allgemeinen als bi-exponentielle Funktion beschrieben. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg.
Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40–70%), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch ungefähr 1,8-fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.
Biotransformation
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.
Elimination
Über 95% der resorbierten Hydrochlorothiazid-Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Die terminale Halbwertszeit beträgt 6 bis 15 Stunden.
Spezielle Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren, gesunden Freiwilligen als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In tierexperimentellen Studien wurde die späte Fetalentwicklung durch ACE-Hemmer gestört und es kam zu Fetaltod und kongenitalen Fehlbildungen insbesondere des Schädels. Auch Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung und Persistenz des Ductus Arteriosus wurden beobachtet. Diese Entwicklungsstörungen werden teils auf eine direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale ReninAngiotensin-System und teils auf eine Ischämie zurückgeführt, die durch maternale Hypotonie mit nachfolgender Verminderung der fetoplazentären Durchblutung und des Sauerstoff- und Nährstoffangebotes für den Fetus entstehen kann.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (E 421)
Calziumhydrogenphosphat-Dihydrat
Vorverkleisterte Stärke
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Eisenoxid gelb (E 172) (nur Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg)
Eisenoxid rot (E 172) (nur Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung (PVC/PVDC-Aluminium). Die Blisterstreifen sind transparent.
Tablettenbehältnis (PP) mit einem Trocknungsmittel und einem Schnappverschlussdeckel (LDPE).
Lisinopril/HCTActavis 10 mg/12,5 mg Tabletten Blisterpackung:10, 14, 28, 30, 50, 98, 100, 50 × 1 (Einzeldosen) und 100 × 1 (Einzeldosen) Tabletten.
Tablettenbehältnis: 30, 100 Tabletten
Lisinopril/HCTActavis 20 mg/12,5 mg Tabletten
Blisterpackung: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 50 × 1 (Einzeldosen), 100 × 1 (Einzeldosen) und 500 × 1 (Einzeldosen) Tabletten.
Tablettenbehältnis: 30, 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 – 78
220 Hafnarfjördur
Island
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg Tabletten: 1–27553
Lisinopril/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg Tabletten: 1–27554
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Mai 2008
Datum der Verlängerung der Zulassung: 23. Mai 2013
10. STAND DER INFORMATION
12/2021
Mehr Informationen über das Medikament Lisinopril/HCT Actavis 10 mg/12,5 mg Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27553
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjördur, Island