Lisinopril Arcana 5 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lisinopril Arcana 5 mg – Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Lisinopril-Dihydrat entsprechend 5 mg Lisinopril wasserfrei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

5 mg – Tabletten sind weiße bis fast weiße, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung 5 auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Hypertonie: Behandlung der Hypertonie.

– Herzinsuffizienz: Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz.

– Akuter Myokardinfarkt: Kurzzeitbehandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt.

– Renale Komplikationen bei Diabetes mellitus: Behandlung einer renalen Erkrankung bei Hochdruckpatienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosis soll entsprechend dem Patientenprofil und dem Ansprechen des Blutdrucks individuell eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie:

Lisinopril – Tabletten können als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Klassen einer antihypertensiven Behandlung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Anfangsdosis: Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die übliche empfohlene Anfangsdosis 10 mg. Patienten mit einem stark aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (im Besonderen bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder schwerer Hypertonie) können im Anschluss an die Initialdosis einen exzessiven Blutdruckabfall erleiden. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2,5 – 5 mg empfohlen und der Beginn der Behandlung soll unter medizinischer Überwachung erfolgen. Eine niedrigere Anfangsdosis ist bei Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion erforderlich (Tabelle 1, siehe unten).

Erhaltungsdosis: Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg, verabreicht als tägliche Einzeldosis. Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nicht in einem Zeitraum von 2 – 4 Wochen mit einem bestimmten Dosisspiegel erreicht werden kann, kann die Dosis im Allgemeinen weiter erhöht werden. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien verwendete Maximaldosis war 80 mg/Tag.

Patienten unter Behandlung mit einem Diuretikum: Im Anschluss an den Behandlungsbeginn mit Lisinopril kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Dies ist wahrscheinlicher bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Deshalb wird Vorsicht empfohlen, da diese Patienten einen Volumen- und/oder Salzmangel aufweisen können. Wenn möglich, soll das Diuretikum 2 – 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril abgesetzt werden. Bei hypertensiven Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, soll die Behandlung mit Lisinopril mit einer 5 mg Dosis begonnen werden. Die Nierenfunktion und das Serum-Kalium sollen überwacht werden. Die nachfolgende Dosis von Lisinopril soll entsprechend dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Falls erforderlich, kann die diuretische Behandlung wieder begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion soll auf der Kreatinin-Clearance basieren, dargestellt in Tabelle 1, siehe unten.

Tabelle 1 – Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Anfangsdosis (mg/Tag)
unter 10 ml/min (einschließlich Dialyse-Patienten) 10 – 30 ml/min 31 – 80 ml/min	2,5 mg* 2,5 – 5 mg 5 – 10 mg

* Dosierung und/oder Häufigkeit der Verabreichung soll abhängig vom Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Die Dosierung kann auftitriert werden, bis der Blutdruck unter Kontrolle ist oder bis zu einem Maximum von 40 mg täglich.

Pädiatrische Patienten mit Bluthochdruck im Alter von 6 – 16 Jahren: Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit einem Gewicht von 20 bis <50 kg beträgt 2,5 mg einmal täglich und 5 mg einmal täglich bei Patienten > 50 kg. Die Dosierung muss individuell bis zu einem Maximum von 20 mg täglich bei Patienten mit einem Gewicht von 20 bis <50 kg, und bis zu maximal 40 mg bei Patienten mit einem Gewicht > 50 kg eingestellt werden. Für Dosierungen über 0,61 mg/kg (oder mehr als 40 mg) gibt es keine Studien bei Kindern (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine niedrigere Anfangsdosierung oder längere Dosierungsinter­valle in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz soll Lisinopril als Zusatzbehandlung zu Diuretika und, falls angebracht, zu Digitalis oder Beta-Blockern angewendet werden. Lisinopril kann mit einer Anfangsdosis von 2,5 mg 1× täglich begonnen werden, die unter medizinischer Überwachung verabreicht werden soll, um die Initialwirkung auf den Blutdruck zu bestimmen. Die Dosis von Lisinopril soll erhöht werden:

– In Steigerungen, die 10 mg nicht überschreiten

– In Intervallen, die nicht unter 2 Wochen liegen

– Bis zur höchsten vom Patienten vertragenen Dosierung, bis zu einem Maximum von 35 mg 1× täglich.

Die Dosisanpassung soll auf dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten beruhen.

Bei Patienten mit hohem Risiko für eine symptomatische Hypotonie, z.B. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die eine Behandlung mit einem stark wirksamen Diuretikum erhalten haben, sollen, wenn möglich, diese Zustände vor der Behandlung mit Lisinopril korrigiert werden. Die Nierenfunktion und das Serum-Kalium sollen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Akuter Myokardinfarkt:

Die Patienten sollen, falls angebracht, die empfohlenen Standardbehan­dlungen wie Thrombolytika, Acetylsalicylsäure und Beta-Blocker erhalten. Nitroglyzerin kann intravenös oder transdermal zusammen mit Lisinopril angewendet werden.

Anfangsdosis (die ersten 3 Tage nach dem Infarkt): Die Behandlung mit Lisinopril kann innerhalb von 24 Stunden nach Eintreten der Symptome begonnen werden. Die Behandlung soll nicht begonnen werden, wenn der systolische Blutdruck unter 100 mm Hg liegt. Die erste Dosis Lisinopril beträgt 5 mg, oral verabreicht, gefolgt von 5 mg nach 24 Stunden, 10 mg nach 48 Stunden und dann 10 mg 1× täglich. An Patienten mit einem niedrigen systolischen Blutdruck (120 mm Hg oder darunter) soll eine niedrigere Dosis – 2,5 mg oral (siehe Abschnitt 4.4) – bei Behandlungsbeginn oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt verabreicht werden.

In Fällen einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min), soll die Initialdosis von Lisinopril ensprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tablelle 1).

Erhaltungsdosis: Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg 1 x täglich. Falls eine Hypotonie auftritt (systolischer Blutdruck unter oder gleich 100 mm Hg), kann eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg mit zeitweisen Reduktionen auf 2,5 mg, falls erforderlich, verabreicht werden. Falls eine verlängerte Hypotonie eintritt (systolischer Blutdruck unter 90 mm Hg für über 1 Stunde), soll Lisinopril abgesetzt werden.

Die Behandlung soll über 6 Wochen fortgesetzt werden, dann soll der Patient neu beurteilt werden. Patienten, die Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, sollen Lisinopril weiter einnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Renale Komplikation bei Diabetes mellitus:

Bei hyptertensiven Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie beträgt die Dosis 10 mg Lisinopril 1× täglich, welche auf 20 mg 1× täglich, falls erforderlich, erhöht werden kann, um einen stabilen diastolischen Blutdruck unter 90 mm Hg zu erreichen.

In Fällen einer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min), soll die Initialdosis von Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Tabelle 1) angepasst werden.

Kinder und Jugendliche:

Es gibt nur beschränkte Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern über 6 Jahren mit Hypertonie und keinerlei Erfahrungen über eine Anwendung bei anderen Indikationen (siehe Abschnitt 5.1). Lisinopril wird bei Kindern für andere Indikationen außer Hypertonie nicht empfohlen.

Lisinopril wird für Kinder unter 6 Jahren oder für Kinder mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:

In klinischen Studien wurden keine altersbezogenen Veränderungen im Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil des Arzneimittels festgestellt. Wenn jedoch fortgeschrittenes Alter mit einer Abnahme der Nierenfunktion in Zusammenhang gebracht wird, sollen die in Tabelle 1 angegebenen Richtlinien zur Bestimmung der Anfangsdosis von Lisinopril angewendet werden. Danach soll die Dosierung entsprechend dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Anwendung bei Patienten mit Nierentransplan­tation:

Es gibt keine Erfahrung hinsichtlich der Verabreichung von Lisinopril bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplan­tation. Die Behandlung mit Lisinopril wird deshalb nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Lisinopril – Tabletten sollen oral als tägliche Einzeldosis verabreicht werden. Wie bei allen anderen Arzneimitteln, die 1× täglich eingenommen werden, soll Lisinopril jeden Tag in etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen anderen Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Anamnese eines Angioödems in Verbindung mit einer vorhergegangenen ACE-Hemmer-Behandlung.

– Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.

– Die gleichzeitige Einnahme mit Sacubitril/Val­sartan. Lisinopril darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Schwangerschaft im zweiten und dritten Trimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

– Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril Arcana 5 mg – Tabletten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie:

Eine symptomatische Hypotonie wird bei unkomplizierten Hypertonikern selten beobachtet. Bei hypertensiven Patienten, die Lisinopril erhalten, tritt eine Hypotonie mit höherer Wahrscheinlichkeit auf, wenn der Patient einen Volumenmangel aufweist, z.B. durch eine diuretische Behandlung, eine diätetische Salzeinschränkung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn er unter einer schweren Renin-abhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne assoziierter renaler Insuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt mit größter Wahrscheinlichkeit bei Patienten auf, die unter schwerergradiger Herzinsuffizienz leiden, die sich in der Anwendung hochdosierter Schleifendiuretika, durch Hyponatriämie oder funktionelle Einschränkung der Nierenfunktion widerspiegelt. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer symptomatischen Hypotonie soll der Beginn der Behandlung und die Dosisanpassung eng überwacht werden. Ähnliche Überlegungen gelten für Patienten mit ischämischer Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei welchen ein exzessiver Abfall des Blutdrucks zu einem Myokardinfarkt oder zerebralen Insult führen kann.

Bei Entwicklung einer Hypotonie soll der Patient in liegende Position gebracht werden und, falls notwendig, eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehendes hypotensives Ansprechen stellt keine Kontraindikation für weitere Dosierungen dar, welche normalerweise ohne Schwierigkeit verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion gestiegen ist.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann mit Lisinopril eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks eintreten. Diese Wirkung wird erwartet und ist normalerweise kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Lisinopril erforderlich werden.

Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt:

Die Behandlung mit Lisinopril darf bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt nicht begonnen werden, wenn das Risiko einer weiteren schweren hämodynamischen Verschlechterung nach Behandlung mit einem Vasodilatator besteht. Dies sind Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mm Hg oder darunter oder jene mit Vorliegen eines kardiogenen Schocks. Während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt soll die Dosis reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck 120 mmHg beträgt oder darunter liegt. Die Erhaltungsdosis soll auf 5 mg oder zeitweise auf 2,5 mg reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck 100 mm Hg beträgt oder darunter liegt. Bei Fortbestehen der Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mm Hg für über 1 Stunde) soll Lisinopril abgesetzt werden.

Aorten- und Mitralklappen­stenose/hyper­trophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen ACE-Hemmern soll Lisinopril mit Vorsicht an Patienten mit Mitralklappen­stenose und Verengung des Ausflusses des linken Ventrikels, wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie, verabreicht werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nierenfunktion­sstörung:

In Fällen einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) soll die Initialdosis von Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2) und weiters als eine Funktion des Ansprechens des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Routineüberwachung von Kalium und Kreatinin ist ein Teil der normalen medizinischen Praxis für diese Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie im Anschluss an den Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer gewissen weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. Ein akutes Nierenversagen, normalerweise reversibel, wurde in dieser Situation berichtet.

Bei manchen Patienten mit bilateraler renaler Arterienstenose oder mit Stenose der Arterie bei einer Einzelniere, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern behandelt wurden, wurden Anstiege im Blutharnstoff und Serum-Kreatinin, normalerweise bei Absetzen der Behandlung reversibel, beobachtet. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Wenn auch eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten soll die Behandlung unter enger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosistitration erfolgen. Da die Behandlung mit Diuretika ein zusätzlicher Faktor zu oben Erwähntem darstellt, sollen diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Lisinopril-Behandlung überwacht werden.

Einige Hochdruckpati­enten mit keiner offensichtlichen vorher bestehenden renalen vaskulären Erkrankung haben Anstiege im Blutharnstoff und Serum-Kreatinin entwickelt, normalerweise geringfügig und vorübergehend, besonders wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt wahrscheinlicher bei Patienten mit bereits bestehender Einschränkung der Nierenfunktion auf. Eine Dosisreduktion und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril kann erforderlich werden.

Bei akutem Myokardinfarkt soll die Behandlung mit Lisinopril nicht bei Patienten mit Vorliegen einer renalen Dysfunktion, definiert als Serum-Kreatinin-Konzentration über 177 ^mol/l und/oder Proteinurie über 500 mg/24 h, begonnen werden. Wenn sich eine renale Dysfunktion während der Behandlung mit Lisinopril entwickelt (Serum-Kreatinin-Konzentration über 265 |amoi/i oder eine Verdoppelung des Wertes vor der Behandlung), soll der Arzt das Absetzen von Lisinopril erwägen.

Überempfindlichke­it/Angioödem:

Angioödeme des Gesichtes, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden selten bei Patienten berichtet, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern einschließlich Lisinopril behandelt wurden. Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung eintreten. In solchen Fällen soll Lisinopril sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung und Überwachung begonnen werden, um eine vollständige Rückbildung der Symptome zu gewährleisten, bevor die Patienten entlassen werden. Selbst in Fällen, bei denen ein Anschwellen nur der Zunge ohne respiratorische Beeinträchtigung vorliegt, können die Patienten eine verlängerte Beobachtung erfordern, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht ausreichend sein kann.

Sehr selten wurde über Todesfälle aufgrund eines Angioödems in Zusammenhang mit laryngealem Ödem oder Ödem der Zunge berichtet. Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx können möglicherweise eine Atemwegsobstruktion erleiden, besonders jene mit einer Operation der Atemwege in der Anamnese. In solchen Fällen soll sofort die Notfalltherapie begonnen werden. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder die Freihaltung der Atemwege des Patienten einschließen. Der Patient soll unter enger medizinischer Überwachung stehen, bis ein vollständiges und anhaltendes Verschwinden der Symptome eingetreten ist.

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer verursachen eine höhere Rate an Angioödemen bei Patienten schwarzer Hautfarbe als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Patienten mit einem Angioödem ohne Beziehung zu einer ACE-Hemmer-Behandlung in der Anamnese können während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer einem erhöhten Risiko eines Angioödems ausgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Val­sartan ist aufgrund des erhöhten Risiko eines Angioödems kontraindiziert. Die Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf nicht früher als 36 Stunden nach die letzte Dosis Lisinopril Arcana initiiert werden. Die Behandlung mit Lisinopril Arcana darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) begonnen werden.

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemwege) führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn eine Therapie mit Racecadotril, mTor-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei einem Patienten begonnen wird, der bereits einen ACE-Hemmer einnimmt.

Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten:

Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit High-Flux-Membranen (z.B. AN69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten soll in Betracht gezogen werden, einen anderen Typ von Dialyse-Membranen oder eine andere Klasse eines Antihypertonikums zu verwenden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Low-Densitiy-Lipoprotein-(LDL)-Apherese:

Selten kam es bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Apherese mit Dextransulfat erhielten, zu lebensbedrohenden anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen wurden durch vorübergehendes Aussetzen der ACE-Hemmer-Behandlung vor jeder Apherese vermieden.

Desensibilisi­erung:

Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisi­erungsbehandlung (z.B. Hymenoptera-Venom) erhielten, erlitten anhaltende anaphylaktische Reaktionen. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn ACE-Hemmer zeitweise ausgesetzt wurden, traten jedoch bei unbeabsichtigter Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.

Leberinsuffizi­enz:

Sehr selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit einer cholestatischen Gelbsucht beginnt und zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die Lisinopril erhalten und eine Gelbsucht oder merkliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollen Lisinopril absetzen und eine entsprechende medizinische Nachuntersuchung erhalten.

Neutropenie/A­granulozytose:

Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen anderen Komplikationsfak­toren, tritt eine Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril soll bei Patienten mit vaskulärer Kollagenerkrankung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser Komplikationsfak­toren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, besonders wenn bereits eine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, welche in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Lisinopril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine periodische Überwachung des weißen Blutbildes angebracht und die Patienten sollen angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Ethnische Unterschiede:

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Zahl von Angioödemen als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Wie bei anderen ACE-Hemmern kann Lisinopril bei Patienten schwarzer Hautfarbe in der Senkung des Blutdrucks weniger wirksam sein als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz eines niedrigen Renin-Status bei der Hochdruck-Population schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten:

Über Husten wurde bei der Anwendung von ACE-Hemmern berichtet. Charakteristis­cherweise ist der Husten nicht-produktiv, hartnäckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei jeder Differentialdi­agnose Husten soll als Ursache die ACE-Hemmer-Therapie in Betracht gezogen werden.

Chirurgie/Anästhe­sie:

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation oder Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie hervorrufen, unterziehen, kann Lisinopril die Angiotensin-II-Bildung sekundär zur kompensatorischen Renin-Ausschüttung blockieren. Wenn eine Hypotonie auftritt und diese mit diesem Mechanismus in Zusammenhang steht, kann sie durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie:

ACE-Inhibitoren können eine Hyperkaliämie verursachen, da sie die Freisetzung von Aldosteron hemmen. Dieser Effekt ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in der Regel nicht signifikant. Dennoch kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetes mellitus und/oder bei Patienten, die Kaliumpräparate (einschließlich Salzersatzmittel), Kalium-sparende Diuretika, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol (auch bekannt als Trimethoprim/Sul­famethoxazol), Heparin und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensinrezeptor-Blocker einnehmen, Hyperkaliämie auftreten. Kalium-sparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Inhibitoren erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, und das Serum-Kalium und Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine regelmäßige Überwachung des SerumKalium wird auch empfohlen, wenn die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsergänzun­gsmitteln (einschließlich Salzersatzmittel), Heparin, Aldosteron-Antagonisten, Trimethoprim oder Cotrimoxazol wird als angemessen erachtet wird.

Diabetiker:

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, soll der Blutzucker während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium:

Die Kombination von Lithium und Lisinopril wird allgemein nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft: Eine Behandlung mit ACE-Hemmern darf nicht während der Schwangerschaft eingeleitet werden. Sofern eine kontinuierliche ACE-Hemmer-Therapie nicht für unbedingt notwendig erachtet wird, müssen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf andere Antihypertensiva umgestellt werden, die ein für die Anwendung in der Schwangerschaft anerkanntes Sicherheitsprofil haben. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern umgehend abgebrochen und, falls angemessen, eine alternative Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Stillzeit: Die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Val­sartan ist kontraindiziert, da diese das Risiko eines Angioödems erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus), gewebespezifischen Plasminogenak­tivatoren und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika:

Wenn ein Diuretikum gleichzeitig zur Lisinopril-Behandlung verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt normalerweise additiv.

Bei Patienten, die bereits unter Behandlung mit einem Diuretikum stehen, besonders bei jenen Patienten, die erst vor kurzem auf ein Diuretikum eingestellt wurden, kann gelegentlich ein Blutdruckabfall eintreten, wenn Lisinopril zur Therapie hinzugefügt wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie kann während der Behandlung mit Lisinopril durch Absetzen des Diuretikums vor dem Einsatz von Lisinopril reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.2).

Kaliumpräparate, Kalium-sparende Diuretika oder Kalium-haltige Salzersatzmittel:

Obwohl das Serum-Kalium normalerweise innerhalb normaler Grenzen bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Lisinopril behandelt wurden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kalium-sparende Diuretika (wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder Kalium-haltige Salzersatzmitteln können zu einem signifikanten Ansteigen des Serum-Kalium führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Lisinopril gleichzeitig mit anderen Mitteln, die das Serum-Kalium erhöhen, wie z.B. Trimethoprim und Cotrimoxazole (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), da Trimethoprim als kalium-sparendes Diuretikum wie Amilorid bekannt ist. Daher ist die Kombination von Lisinopril mit den oben angeführten Arzneimitteln nicht empfohlen.Wenn ein gleichzeitiger Gebrauch indiziert ist, sollte dies mit Vorsicht und häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen.

Wenn Lisinopril mit einem Kalium-ausschwemmenden Diuretikum gegeben wird, kann sich die durch das Diuretikum induzierte Hypokaliämie verbessern.

Ciclosporin:

Eine Hyperkaliämie kann bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern mit Ciclosporin auftreten. Die Überwachung des Serum-Kaliums wird empfohlen.

Heparin:

Eine Hyperkaliämie kann bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern mit Heparin auftreten. Die Überwachung des Serum-Kaliums wird empfohlen.

Lithium:

Reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und -Toxizität wurden während der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern berichtet. Gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und die bereits erhöhte Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Die Anwendung von Lisinopril mit Lithium wird nicht empfohlen, falls sich die Kombination jedoch als notwendig erweist, soll eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Spiegel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure > 3g/Tag:

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit nicht-steroidalen entzündungshem­menden Antirheumatika (z. B. Acetylsalicylsäure in entzündungshem­menden Dosierungen, COX-2 Inhibitoren und nicht-selektiven NSAR) kann zu einer Verzögerung der blutdrucksenkenden Wirkung führen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inklusive einer akuten Niereninsuffizienz und eines Anstieges des Serumkaliums. Dies trifft vor allem auf Patienten mit bereits bestehenden Nierenfunktion­sstörungen zu. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. Die Kombination sollte mit Vorsicht verschrieben werden, vor allem bei älteren Patienten. Es soll darauf geachtet werden, dass die Patienten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen und die Nierenfunktion soll nach Beginn der Kombinationsthe­rapie und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Gold:

Nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation einschließlich Gesichtsrötung, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die schwerwiegend sein kann) nach Injektion von Gold (z.B. Natrium-Aurothiomalat) wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung häufiger berichtet.

Andere Antihypertonika:

Wenn Lisinopril mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln (z.B. Glyceryl-Trinitrat und andere Nitrate oder andere Vasodilatoren) verwendet wird, kann es zu zusätzlicher Blutdrucksenkung kommen.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Trizyklische Antidepressiva/An­tipsychotika/Anästhe­tika:

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika:

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.

Antidiabetika:

Epidemiologische Studien ließen vermuten, dass gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale hypoglykämische Arzneimittel) einen verstärkten Blutglukosesen­kenden Effekt mit dem Risiko einer Hypoglykämie verursachen. Dieses Phänomen schien während der ersten Wochen der Kombinationsbe­handlung und bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion häufiger aufzutreten.

Acetylsalicyl­säure, Thrombolytika, Beta-Blocker, Nitrate:

Lisinopril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika, BetaBlockern und/oder Nitraten angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Teratogenität nach ACE-Hemmer-Exposition während des ersten Trimenons waren nicht schlüssig; eine geringe Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine kontinuierliche ACE-Hemmer-Therapie nicht für unbedingt notwendig erachtet wird, müssen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf andere Antihypertonika umgestellt werden, die ein für die Anwendung in der Schwangerschaft anerkanntes Sicherheitsprofil haben. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern umgehend abgebrochen und, falls angemessen, eine alternative Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass eine ACE-Hemmer-Exposition während des zweiten und dritten Trimenons zu toxischen Wirkungen bei menschlichen Feten (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Ossifikation der Schädelknochen) und bei Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) führt (siehe auch Abschnitt 5.3). Sollte ab dem zweiten Trimenon der Schwangerschaft eine ACE-Hemmer-Exposition stattgefunden haben, werden Ultraschallun­tersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig hinsichtlich einer Hypotonie beobachtet werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

Da keinerlei Information über die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit vorhanden ist, wird die Anwendung von Lisinopril nicht empfohlen und es sollte eine alternative Behandlung vorgezogen werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil während der Stillzeit, insbesondere jedoch während der Stillzeit von Neugeborenen und Frühgeborenen, besitzt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen soll in Betracht gezogen werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet und während der Behandlung mit Lisinopril und anderen ACE-Hemmern mit der folgenden Häufigkeit berichtet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Abnahme von Hämoglobin, Sinken des Hämatokrit

Sehr selten:

Knochenmarksde­pression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt:

anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktion

Endokrine Erkrankungen:

Selten:

Syndrom der unzureichenden ADH-Ausschüttung (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Sehr selten:

Hypoglykämie

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:	Schwindel, Kopfschmerz
Gelegentlich:	Stimmungsschwan­kungen, Vertigo, Parästhesien, Geschmacksstörun­gen, Schlafstörungen, Halluzinationen
Selten:	geistige Verwirrung, Veränderungen des Geruchsinns
Nicht bekannt:	depressive Symptome, Synkope

Herz- und Gefäßerkrankungen:

Häufig:	orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie)
Gelegentlich:	Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, möglicherweise sekundär zu einer exzessiven Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig:	Husten
Gelegentlich:	Rhinitis
Sehr selten:	Bronchospasmus, Sinusitis. Allergische Alveolitits/e­osinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Häufig:	Durchfall, Erbrechen
Gelegentlich:	Übelkeit, Bauchschmerz und Verdauungsstörung
Selten:	trockener Mund
Sehr selten:	Pankreatitis, intestinales Angioödem, Hepatitis entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Gelbsucht und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Gelegentlich:	Hautausschlag, Pruritus
Selten:	Urtikaria, Alopezie, Psoriasis, allergische/an­gioneurotische Ödeme: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten:	Schwitzen, Pemphigus, toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutane Pseudolymphome

Es wurde ein Symptomenkomplex beschrieben, der eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen einschließen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Ar­thritis, positiv antinukleare Antikörper (ANA), erhöhte Senkungsrate der roten Blutkörperchen (ESR), Eosinophilie und Leukozytose, Ausschlag, Lichtempfindlichke­it oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig:	renale Dysfunktion
Selten:	Urämie, akutes Nierenversagen
Sehr selten:	Oligurie/Anurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie

Untersuchungen:

Gelegentlich: Anstiege von Blutharnstoff, Anstiege von Serum-Kreatinin, Anstiege

der Leberenzyme, Hyperkaliämie

Selten: Anstiege von Serum-Bilirubin, Hyponatriämie

Kinder und Jugendliche:

Daten zur Sicherheit aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass Lisinopril im Allgemeinen bei pädiatrischen Patienten mit Hypertonie gut vertragen wird, und dass das Sicherheitsprofil in dieser Altersgruppe vergleichbar mit jenem von Erwachsenen ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Es stehen nur begrenzte Daten hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen zur Verfügung. Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörun­gen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten einschließen.

Behandlung

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Bei Eintreten einer Hypertonie soll der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls zur Verfügung kann auch eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenöse Katecholamine in Betracht gezogen werden. Wenn die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sollen Maßnahmen zur Ausscheidung von Lisinopril (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat) getroffen werden. Lisinopril kann aus dem Hauptkreislauf durch Hämodialyse entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bradykardie oder extensive vagale Reaktionen sollten durch die Gabe von Atropin behandelt werden. Für die Behandlung einer resistenten Bradykardie ist eine Schrittmacher-Behandlung indiziert. Vitalzeichen, Serum-Elektrolyte und Kreatinin-Konzentrationen sollen häufig überwacht werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: ACE-Hemmer, rein ATC-Code: C09AA03

Wirkmechanismus

Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Hemmer. Es hemmt das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zu dem Vasokonstriktor-Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteron-Sekretion durch die Nebennierenrinde. Die Hemmung von ACE führt zu abnehmenden Angiotensin-II-Konzentrationen, welche zu abnehmender Vasopressor-Aktivität und reduzierter Aldosteron-Sekretion führt. Letztere Abnahme kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Während vermutet wird, dass der Mechanismus, durch welchen Lisinopril den Blutdruck senkt, primär auf der Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beruht, wirkt Lisinopril sogar bei Patienten mit niedriger Renin-Hypertonie antihypertensiv. ACE ist mit der Kininase II ident, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Spiegel von Bradykinin, einem starken vasodilatorischen Peptid, eine Rolle in den therapeutischen Wirkungen von Lisinopril spielt, bleibt noch zu erforschen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirkung von Lisinopril auf die Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz wurde durch Vergleich einer hohen Dosis (32,5 mg oder 35 mg 1× täglich) mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg oder 5 mg 1× täglich) untersucht. In einer Studie mit 3164 Patienten mit einer mittleren Follow-up-Periode von 46 Monaten bei überlebenden Patienten bewirkte das hochdosierte Lisinopril eine 12%ige Risikoreduktion in den kombinierten Endpunkten der Gesamtmortalität und Gesamthospita­lisierung (p = 0,002) und eine 8%ige Risikoreduktion in der Gesamtmortalität und kardiovaskulären Hospitalisierung (p = 0,036), verglichen mit der niedrigen Dosis. Risikoreduktionen für Gesamtmortalität (8%; p = 0,128) und kardiovaskuläre Mortalität (10%; p = 0,073) wurden beobachtet. In einer post-hoc-Analyse wurde die Zahl der Hospitalisierungen bei Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit einer hohen Dosis Lisinopril behandelt wurden, im Vergleich zur niedrigen Dosis um 24% (p = 0,002) reduziert. Die symptomatischen Nutzen waren bei Patienten, die mit einer hohen und niedrigen Dosis von Lisinopril behandelt wurden, ähnlich.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass das Gesamt-Nebenwirkungsprofil für Patienten, die mit einer hohen oder niedrigen Dosis von Lisinopril behandelt wurden, sowohl in der Art als auch der Zahl ähnlich waren. Vorhersehbare Nebenwirkungen, die aus der ACE-Hemmung resultierten, wie Hypotonie oder veränderte Nierenfunktion, waren behandelbar und führten selten zu einem Abbruch der Behandlung. Husten trat seltener bei Patienten auf, die mit einer hohen Dosis von Lisinopril behandelt wurden, verglichen mit einer niedrigen Dosis.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

In der GISSI-3-Studie, die das 2 × 2 faktorielle Design verwendete, um die Wirkungen von Lisinopril und Glycerintrinitrat, allein oder in Kombination über 6 Wochen gegen Kontrolle bei 19394 Patienten, denen die Behandlung innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt verordnet wurde, zu vergleichen, ergab Lisinopril eine statistisch signifikante Risikoreduktion der Mortalität von 11% gegen die Kontrollgruppe (2p=0,03). Die Risikoreduktion mit Glycerintrinitrat war nicht signifikant, doch die Kombination von Lisinopril mit Glycerintrinitrat ergab eine signifikante Risikoreduktion der Mortalität von 17% gegen die Kontrollgruppe (2p = 0,02). In Untergruppen der älteren Patienten (Alter > 70 Jahre) und Frauen, prädefiniert als Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko, wurde ein signifikanter Nutzen für einen kombinierten Endpunkt der Mortalität und Herzfunktion beobachtet. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten als auch die Hochrisiko-Untergruppen zeigte nach 6 Monaten ebenso einen signifikanten Nutzen für jene, die mit Lisinopril oder Lisinopril plus Glycerintrinitrat über 6 Wochen behandelt wurden, was eine präventive Wirkung von Lisinopril anzeigt. Wie man es von jeder Vasodilator-Behandlung erwarten kann, standen erhöhte Vorkommnisse einer Hypotonie und einer renalen Dysfunktion in Zusammenhang mit der LisinoprilBehan­dlung, doch waren diese nicht mit einem proportionalen Anstieg der Mortalität assoziiert.

In einer doppelblinden, randomisierten Multizenter-Studie, die Lisinopril mit Kalziumkanal-Blockern bei 335 hypertensiven Typ 2 Diabetes mellitus Patienten mit beginnender Nephropathie, charakterisiert durch Mikroalbuminurie, verglich, reduzierte Lisinopril 10 mg – 20 mg, verabreicht 1× täglich über 12 Monate, den systolischen/di­astolischen Blutdruck um 13/10 mm Hg und die AlbuminAussche­idungsrate im Harn um 40%. Bei Vergleich mit dem Kalziumkanal-Blocker, der einen ähnliche Blutdrucksenkung bewirkte, zeigten jene Patienten, die mit Lisinopril behandelt wurden, eine signifikant höhere Reduktion der Albuminausscheidung im Harn, wodurch der Nachweis erbracht wurde, dass die ACE-hemmende Wirkung von Lisinopril die Mikroalbuminurie durch einen direkten Mechanismus auf das Nierengewebe zusätzlich zu seiner blutdrucksenkenden Wirkung reduziert.

Die Lisinopril-Behandlung hat keine Auswirkung auf die Blutzucker-Kontrolle, wie durch den Mangel an signifikanter Wirkung auf die glycierten Hämoglobin-Spiegel (HbA1C) gezeigt wird.

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie mit 115 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie, im Alter von 6 – 16 Jahren, erhielten Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril einmal täglich. Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder darüber erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal täglich. Nach 2 Wochen konnte durch einmal täglich verabreichtes Lisinopril eine dosisabhängige Erniedrigung des Blutdrucks erreicht werden. Eine konsistente antihypertensive Wirksamkeit konnte dabei mit Dosierungen über 1,25 mg festgestellt werden.

Dieser Effekt wurde in einer Entzugsphase bestätigt, in welcher der diastolische Druck bei Patienten, die nach dem Zufallsprinzip mit Placebo behandelt wurden, um ca. 9 mm Hg-Anstieg gegenüber nach dem Zufallsprinzip ausgewählten Patienten, die mit mittleren oder hohen Dosierungen von Lisinopril behandelt wurden. Diese dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisinopril war dabei konsistent über verschiedene demographische Untergruppen: Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hemmer, der kein Sulfhydryl enthält.

Resorption:

Im Anschluss an eine orale Verabreichung von Lisinopril treten die Spitzen-Serumkonzentra­tionen innerhalb von ungefähr 7 Stunden auf, obwohl es bei akuten Myokardinfarkt-Patienten einen Trend zu einer geringen Zeitverzögerung zur Erreichung der Serum-Konzentrationen gab. Basierend auf der Wiederfindung im Harn beträgt das mittlere Ausmaß der Resorption von Lisinopril ungefähr 25% mit einer zwischenpatien­tlichen Variabilität von 6 – 60% über den untersuchten Dosisbereich (5– 80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit wird um ungefähr 16% bei Patienten mit Herzinsuffizienz reduziert. Die Resorption von Lisinopril wird durch die Gegenwart von Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung:

Lisinopril scheint an kein anderes Serumprotein als das zirkulierende Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) gebunden zu sein. Studien an Ratten zeigen, dass Lisinopril nur in geringem Ausmaß die BlutHirnschranke durchtritt.

Biotransforma­tion/Eliminati­on:

Lisinopril unterliegt keinem Metabolismus und wird vollständig unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Bei wiederholter Dosierung hat Lisinopril eine Akkumulations-Halbwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 ml/min. Abnehmende Serumkonzentra­tionen zeigen eine verlängerte Terminalphase, welche nicht zur Akkumulierung des Arzmeimittels beiträgt. Die Terminalphase repräsentiert wahrscheinlich eine gesättigte Bindung an ACE und ist nicht dosisproportional.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Die Einschränkung der Leberfunktion bei Zirrhose-Patienten resultiert in einer Abnahme der Lisinopril-Resorption (ungefähr 30%, wie durch die Harn-Recovery bestimmt wurde), doch in einem Ansteigen in der Exposition (ungefähr 50%), verglichen zu gesunden Probanden in Folge der verminderten Clearance.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Eine Eingeschränkung der Nierenfunktion verringert die Ausscheidung von Lisinopril, welches durch die Nieren ausgeschieden wird, doch wird diese Verringerung klinisch nur relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsges­chwindigkeit unter 30ml/min ist. Bei geringer oder mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min) war die mittlere AUC nur um 13% erhöht, während ein 4,5facher Anstieg der mittleren AUC bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet wurde (Kreatinin-Clearance 5 – 30 ml/min).

Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während 4stündiger Hämodialyse sanken die Lisinopril-Plasmakonzentra­tionen durchschnittlich um 60%, mit einer Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min.

Herzinsuffizienz:

Patienten mit Herzinsuffizienz haben eine größere Exposition zu Lisinopril, verglichen mit gesunden Probanden (ein Anstieg der AUC durchschnittlich um 125%), doch besteht basierend auf der Harn-Recovery von Lisinopril eine reduzierte Resorption von ungefähr 16% verglichen mit gesunden Probanden.

Ältere Patienten:

Ältere Patienten haben höhere Blutspiegel und höhere Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeitkurve (erhöht um ungefähr 60%), verglichen mit jungen Probanden.

Kinder und Jugendliche:

Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde in 29 pädiatrischen hypertensiven Patienten, im Alter zwischen 6 und 16 Jahren und mit einer GFR über 30 ml/min/1,73 m2 studiert. Nach Dosen von 0,1 bis 0,2 mg/kg wurden Steady-State-Spitzenplasma­konzentrationen von Lisinopril innerhalb von 6 Stunden erreicht und das Ausmaß der Resorption basierend auf der Rückgewinnung aus dem Harn lag bei ca. 28%. Diese Werte sind ähnlich denen, die zuvor mit Erwachsenen erreicht wurden.

AUC und Cmax-Werte waren in dieser Studie bei Kindern konsistent mit denen, die bei Erwachsenen erzielt wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Für die Klasse der Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer wurde gezeigt, dass sie Nebenwirkungen auf die späte fetale Entwicklung induzieren, resultierend in fetalem Tod und kongenitalen Erscheinungen, im Besonderen den Schädel betreffend. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzöge­rung und offener Ductus arteriosus wurden ebenso berichtet. Es wird vermutet, dass diese Entwicklungsa­nomalitäten teilweise auf eine direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und teilweise durch die Ischämie hervorgerufen werden, die aus der maternalen Hypotonie und Sinken des fetalen plazentalen Blutflusses und der Sauerstoff/Nah­rungsversorgung für den Fetus resultieren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumstearat

Talkum

Mannitol

Maisstärke

Calciumhydrogen­phosphat-Dihydrat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen zu 14, 15, 28, 30, 50, 60 oder 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Mehr Informationen über das Medikament Lisinopril Arcana 5 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24195
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Arcana Arzneimittel GmbH, Hütteldorfer Straße 299, 1140 Wien, Österreich