Letrozol Genericon 2,5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Letrozol Genericon 2,5 mg Filmtabletten

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 2,5 mg Filmtablette enthält 61,5 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3 DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „L900“ auf der einen Seite und „2,5“ auf der anderen Seite.

4 KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Erweiterte adjuvante Behandlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen, die bereits fünf Jahre lang standardmäßig eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen erhalten haben. First-Line-Therapie von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom im fortgeschrittenen Stadium. Behandlung des Mammakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung bei Frauen, die sich physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff in der Postmenopause befinden, und die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden. Neoadjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-positivem, HER-2-negativem Mammakarzinom, bei denen eine Chemotherapie nicht in Betracht kommt und ein sofortiger chirurgischen Eingriff nicht indiziert ist.

Die Wirksamkeit bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom konnte nicht bestätigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol beträgt einmal täglich 1 Filmtablette. Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

In der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms ist die Behandlung mit Letrozol so lange durchzuführen, bis eine Progression der Tumorerkrankung festgestellt wird.

In der adjuvanten und der erweiterten adjuvanten Therapie ist die Behandlung mit Letrozol über 5 Jahre oder je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt, bis zum Tumorrezidiv fortzuführen.

In der adjuvanten Therapie kann auch eine sequenzielle Behandlung (2 Jahre Letrozol gefolgt von

3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der neoadjuvanten Therapie ist die Behandlung mit Letrozol 4 bis 8 Monate fortzuführen, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen. Wenn die Wirksamkeit nicht ausreichend ist, ist die Behandlung mit Letrozol zu beenden und ein chirurgischer Eingriff geplant und/oder andere Behandlungsoptionen mit der Patientin zu besprechen.

Kinder und Jugendliche

Letrozol wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letrozol bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es sind nur wenige Daten verfügbar und es kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min sind keine ausreichenden Daten verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind unzureichende Daten verfügbar. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist eine engmaschige Überwachung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Letrozol kann mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden.

Wird eine Dosis vergessen, ist diese nachzuholen, sobald die Patientin sich daran erinnert.

Wenn es jedoch schon fast Zeit für die nächste Dosis (innerhalb von 2 oder 3 Stunden) ist, hat die Patientin die vergessene Dosis auszulassen und danach die Einnahme wie gewohnt fortzusetzen. Die Dosis darf nicht verdoppelt werden, da bei Tagesdosen über der empfohlenen Dosis von 2,5 mg ein überproportionaler Anstieg der systemischen Exposition beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Letrozol ist kontraindiziert bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Prämenopausaler Hormonstatus

– Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Menopausaler Status

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausen­status zweifelhaft scheint, das luteinisierende Hormon (LH), das follikelstimu­lierende Hormon (FSH) und/oder Östradiol-Spiegel bestimmt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen. Nur Frauen mit einem postmenopausalen Hormonstatus dürfen Letrozol erhalten.

Niereninsuffi­zienz

Die Wirkung von Letrozol bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min. wurde bisher noch nicht ausreichend untersucht. Diese Patientinnen sind nur nach sorgfältiger Risiko-NutzenAbwägung mit Letrozol zu behandeln.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh C) waren die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr zweifach erhöht. Diese Patientinnen sind daher engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Auswirkung auf die Knochen

Letrozol ist ein stark wirksames östrogensenkendes Mittel.

Bei Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Anamnese oder mit einem erhöhten Osteoporoserisiko ist vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung die Knochendichte zu messen. Diese Frauen sind während und nach der Behandlung mit Letrozol im Hinblick auf die Entwicklung einer Osteoporose zu beobachten. Wenn erforderlich, ist die Prophylaxe oder Behandlung einer Osteoporose initiiert und sorgfältig zu überwachen. Bei der adjuvanten Therapie kann, abhängig vom Sicherheitsprofil der Patientin, auch ein sequenzielles Behandlungsschema (2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Tendinitis und Sehnenruptur

Tendinitis und Sehnenruptur können (selten) auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Maßnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Weitere Warnhinweise

Die gleichzeitige Gabe von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien ist zu vermeiden, weil diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Letrozol Genericon enthält Lactose. Patientinnen mit einer seltenen Erbkrankheit wie GalactoseInto­leranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption haben dieses Arzneimittel nicht einzunehmen.

4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Letrozol wird teilweise über CYP2A6 und CYP3A4 metabolisiert. Cimetidin, ein schwacher, unspezifischer Inhibitor von CYP450-Enzymen beeinflusste die Plasmakonzentra­tionen von Letrozol nicht. Der Wirkung von starken CYP450-Inhibitoren ist unbekannt.

Zurzeit gibt es, außer für Tamoxifen, keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Letrozol in Kombination mit Östrogenen oder anderen Antitumormitteln. Tamoxifen, andere Antiöstrogene oder östrogenhaltige Therapien könnten die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Tamoxifen und Letrozol die Plasmakonzentration von Letrozol deutlich verringert. Die gleichzeitige Gabe von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder Östrogenen ist zu vermeiden.

Letrozol hemmt in vitro die Cytochrom-P-450-Isoenzyme 2A6 und, in geringem Maße, 2C19. Die klinische Relevanz hiervon ist aber unbekannt. Daher hat die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, deren Elimination hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Phenytoin, Clopidogrel), mit Vorsicht zu erfolgen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen in der perimenopausalen Status oder im gebärfähigen Alter

Letrozol darf nur bei Frauen mit eindeutig festgestelltem postmenopausalem Status angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Da Berichte von Frauen vorliegen, die während einer Behandlung mit Letrozol die ovarielle Funktion wiedererlangten, obwohl zu Behandlungsbeginn ein eindeutiger postmenopausaler Status vorgelegen hat, muss der Arzt eine angemessene Kontrazeption diskutieren, wenn dies erforderlich ist.

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen, bei denen in isolierten Fällen Geburtsdefekte (zusammengewachsene Lippen, nicht eindeutige Genitalien) auftraten, besteht der Verdacht, dass die Anwendung von Letrozol während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen könnte. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Letrozol und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Letrozol ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die pharmakologische Wirkung von Letrozol beruht auf einer Reduktion der Östrogenproduktion durch eine Hemmung der Aromatase. Bei prämenopausalen Frauen führt die Hemmung der Östrogensynthese zu einer Zunahme der Gonadotropin-Spiegel (LH, FSH). Erhöhte FSH-Spiegel stimulieren das Follikelwachstum und können eine Ovulation auslösen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Letrozol hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da unter der Behandlung mit Letrozol Müdigkeit und Schwindel sowie gelegentlich Schläfrigkeit beobachtet wurden, ist Vorsicht angezeigt bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien. Bei etwa bis zu einem Drittel der mit Letrozol behandelten Patientinnen im metastasierten Stadium und bei etwa 80% der Patientinnen in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Therapie traten Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen trat während der ersten Behandlungswochen au­f.

Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholeste­rinämie, Arthralgie, Müdigkeit, verstärktes Schwitzen und Übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Letrozol auftreten können, sind: Skelett-Ereignisse wie z. B. Osteoporose und/oder Knochenfrakturen und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskuläre und thromboembolische Ereignisse). Die Häufigkeiten dieser Ereignisse sind in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wurden in klinischen Studien und im Rahmen der allgemeinen Anwendung von Letrozol nach der Zulassung berichtet:

Tabelle 1:

Die unerwünschten Ereignisse sind unter den jeweiligen Überschriften entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit. Die folgende Einteilung wird verwendet:

Sehr häufig	(>1/10)
Häufig	(>1/100, <1/10)
Gelegentlich	(>1/1.000, <1/100)
Selten	(>1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten	(<1/10.000)
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich:	Harnwegsinfekte
Gutartige, bösartige und unspezifizierte Neubildungen (einschließlich Zysten und
Polypen)
Gelegentlich:	Tumorschmerzen1
Erkrankungen des B	lut- und Lymphsystems
Gelegentlich:	Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems:
Nicht bekannt:	Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Hypercholeste­rinämie
Häufig:	Verringerter Appetit, erhöhter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Depression
Gelegentlich:	Angststörungen (einschließlich Nervosität), Reizbarkeit
Erkrankungen des N	ervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich:	Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörun­gen, Empfindungsstörun­gen (einschließlich Parästhesie und Hypoästhesie), Dysgeusie, zerebrovaskulärer Insult, Karpaltunnelsyndrom
Augenerkrankungen
Gelegentlich:	Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Häufig:	Palpitationen

Gelegentlich:	Tachykardie, ischämische kardiale Ereignisse (einschließlich neue oder sich verschlechternde Angina, Angina mit der Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention, Herzinfarkt, myokardiale Ischämie)
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:	Hitzewallungen
Häufig:	Bluthochdruck
Gelegentlich:	Thrombophlebitis (einschließlich oberflächliche und tiefliegende Venenthrombop­hlebitis)
Selten:	Lungenembolie, arterielle Thrombose, Hirninfarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:	Atemnot, Husten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Häufig:	Übelkeit, Dyspepsie1, Obstipation, abdominale Schmerzen, Diarrhöe, Erbrechen
Gelegentlich:	Mundtrockenheit, Stomatitis1
Affektionen der Leber und Gallenblase
Gelegentlich:	Anstieg der Leberenzymwerte, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht
Nicht bekannt:	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig:	Hyperhydrose
Häufig:	Alopezie, Hautausschlag (einschließlich erythematöse, makulopapuläre, psoriaforme und vesiculäre Ausschläge), trockene Haut,
Gelegentlich:	Pruritus, Urtikaria (Nesselsucht)
Nicht bekannt:	Angioödeme, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-,	Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Arthralgie
Häufig:	Myalgie, Knochenschmerzen1, Osteoporose, Knochenfrakturen; Arthritis
Gelegentlich:	Tendinitis
Selten:	Sehnenruptur
Nicht bekannt:	Schnellender Finger
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Pollakisurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Vaginalblutungen
Gelegentlich:	Vaginaler Ausfluss, trockene Vagina, Schmerzen in der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig:	Müdigkeit (einschließlich Schwächegefühl, Unwohlsein)
Häufig:	Periphere Ödeme, schmerzen in der Brust

Gelegentlich:	Allgemeine Ödeme, trockene Schleimhäute, Durstgefühl, Fieber
Untersuchungen
Häufig:	Gewichtszunahme
Gelegentlich:	Gewichtsabnahme

1 Nebenwirkungen, die nur im metastasierten Stadium berichtet wurden.

Einige Nebenwirkungen wurden in der adjuvanten Therapie mit deutlich unterschiedlichen Häufigkeiten berichtet. Die folgenden Tabellen geben Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Monotherapie von Letrozol- vs. einer Tamoxifen-Monotherapie und in der sequenziellen Letrozol-Tamoxifen-Therapie:

Tabelle 2: Adjuvante Letrozol-Monotherapie vs. Tamoxifen-Monotherapie – Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

	Häufigkeit unter Letrozol		Häufigkeit unter Tamoxifen
	n=2448		n=2447
	Während der Behandlung (Median 5 Jahre)	Zu jedem Zeitpunkt nach Randomisierung (Median 8 Jahre)	Während der Behandlung (Median 5 Jahre)	Zu jedem Zeitpunkt nach Randomisierung (Median 8 Jahre)
Knochenbrüche	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporose	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Thromboembolische Ereignisse	2,1%	3,2,%	3,6%	(4,6%)
Myokardinfarkt	1,0%	(1,7%)	0,5%	(1,1%)
Endometriumhyper plasie/Endometrium-krebs	0,2%	(0,4%)	2,3%	(2,9%)

Hinweis: „Während der Behandlung“ schließt 30 Tage Nachbeobachtung ein. „Jeder Zeitpunkt“ schließt eine Beobachtung nach Beendigung oder Absetzen der Studienmedika­tion ein.

Unterschiede basieren auf einer Risk Ratio und einem 95 %igen Konfidenzintervall.

Tabelle 3: Sequenztherapie vs. Letrozol-Monotherapie – Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

	Letrozol-Monotherapie	Letrozol → Tamoxifen	Tamoxifen -> Letrozol
	n=1535	n=1527	n=1541
	5 Jahre	2 Jahre→ 3 Jahre	2 Jahre→ 3 Jahre
Knochenbrüche	10	7,7%*	9,7%
Proliferative Erkrankungen des Endometriums	0,7%	3,4%	1,7%
Hypercholeste­rinämie	52,5 %	44,2%*	40,8%*
Hitzewallungen	37,6	41,7%	43,9%
Vaginalblutungen	6,3	9,6%	12,7%
* Signifikant niedriger als unter einer Letrozol-Monotherapie * * Signifikant höher als unter einer Letrozol-Monotherapie Hinweis: Berichtszeitraum ist gleich Behandlungszeitraum oder innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Nebenwirkungen

Bei der adjuvanten Therapie wurden zusätzlich zu den Angaben in Tabelle 2 die folgenden Nebenwirkungen mit Letrozol bzw. Tamoxifen (mediane Behandlungsdauer: 60 Monate + 30 Tage) berichtet: Angina mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (1,0% vs. 1,0%); Herzversagen (1,1% vs. 0,6%); Hypertonie (5,6% vs. 5,7%); zerebrovaskulärer Vorfall/TIA (2,1% vs. 1,9%). Bei der erweiterten adjuvanten Therapie mit Letrozol (mediane Behandlungsdauer: 5 Jahre) bzw. Placebo (mediane Behandlungsdauer: 3 Jahre) wurden berichtet: Angina mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (0,8% vs. 0,6%); neu auftretende oder Verschlechterung einer Angina (1,4% vs. 1,0%); Herzinfarkt (1,0% vs. 0,7%); thromboembolische Ereignisse* (0,9% vs. 0,3%);

Schlaganfall/TIA* (1,5% vs. 0,8%).

Die mit einem * markierten Ereignisse waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen statistisch signifikant unterschiedlich.

Das Skelett betreffende Nebenwirkungen

Zu den das Skelett betreffende Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Therapie wird auf Tabelle 2 verwiesen.

Bei der erweiterten adjuvanten Therapie kam es signifikant bei mehr Patientinnen unter Letrozol zu einer Knochenfraktur oder Osteoporose (Knochenfrakturen: 10,4 % und Osteoporose: 12,2 %) als unter Placebo (5,8% bzw. 6,4%). Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Letrozol und 3 Jahre für Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Über einzelne Fälle einer Überdosierung von Letrozol ist berichtet worden.

Eine spezifische Behandlung bei Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung hat symptomatisch und zu erfolgen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonist und Aromatase-Inhibitor, ATC Code: L02BG04

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die Ausschaltung der über Östrogen vermittelten Wachstumsstimu­lierung ist eine Voraussetzung für das Ansprechen des Tumors in jenen Fällen, in denen das Wachstum von Tumorgewebe östrogenabhängig ist und eine endokrine Therapie zur Anwendung kommt. Bei Frauen nach der

Menopause werden die Östrogene vorwiegend über das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere – vor allem Androstendion und Testosteron – zu Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese im peripheren Gewebe und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist ein nichtsteroidaler Aromataseinhibitor, der Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert, wo sie vorkommt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1, 0,5 und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron und Östradiol um jeweils 75–78% und 78% gegenüber dem Ausgangswert. Die maximale Suppression wird innerhalb von 48–78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom verringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmakonzentration von Östradiol, Östron und Östronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75 – 95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron and Östronsulfat unter der Nachweisgrenze, mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogenvermin­derung erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt bei allen Patientinnen während der gesamten Behandlungsdau­er an.

Letrozol ist ein hoch spezifischer Hemmer der Aromatase-Aktivität. Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1–5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentra­tionen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxykortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninak­tivität festgestellt. Ein nach 6 und 12wöchiger Behandlung mit Tagesdosen von 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 und 5 mg durchgeführter ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1, 0,5 und 2,5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentra­tionen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1–5 mg Letrozol behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Dies zeigt, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentra­tionen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfun­ktion, wie sich anhand von TSH, T4– und T3-Aufnahme zeigte.

Adjuvante Behandlung

Studie BIG 1–98

BIG 1–98 war eine multizentrische, doppelblinde Studie, in der über 8.000 postmeno­pausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem primären Mammakarzinom in einen der folgenden Studienarme randomisiert wurden: A. Tamoxifen für 5 Jahre; B. Letrozol für 5 Jahre; C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre; D. Letrozol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Fernmetastasierung (TDM), das fernmetastasenfreie Überleben (DDFS), das Gesamtüberleben (OS), das systemerkrankun­gsfreie Überleben (SDFS), das Auftreten eines invasiven kontralateralen Mammakarzinoms sowie die Zeit bis zur Rezidivierung des Mammakarzinoms.

Ergebnisse zur Wirksamkeit nach einem medianen Beobachtungsze­itraum von 26 und 60 Monaten

In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der primären Hauptanalyse (PCA) basierend auf den Daten der Monotherapie-Arme A und B sowie Daten aus den zwei Umstellungsgruppen (C und D) bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einem medianen Beobachtungsze­itraum von 26 Monaten sowie einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einem medianen Beobachtungsze­itraum von 60 Monaten dargestellt.

Die 5-Jahres-DFS-Rate betrug 84% für Letrozol und 81,4% für Tamoxifen.

Tabelle 4: Primäre Hauptanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einem medianen

Beobachtungsze­itraum von 26 und 60 Monaten (ITT-Population)

Primäre Hauptanalyse

Beobachtungszeitraum (Median) Beobachtungszeitraum (Median) 26 Monate                      60 Monate

	Letrozo l n=4003	Tamoxifen n=4007	HR1 (95%-KI) p	Letrozol n=4003	Tamoxifen n=4007	HR1 (95%- KI) P
Erkrankungsfreies Überleben (primär) –	351	428	0,81 (0,70; 0,93) 0,03	585	664	0,86 (0,77;0,96) 0,008
Ergebnisse Prüfplandefini­tion2)
Gesamtüberleben (sekundär)	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)
Todesfälle

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall

1 Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Randomisierun­gsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie (ja/nein)

2 DFS-Ereignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom, weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung, Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.

Ergebnisse nach einem medianen Beobachtungsze­itraum von 96 Monaten (nur Monotherapie-Arme) Die Analyse der Monotherapie-Arme (MAA) zur Langzeitwirksamkeit einer Letrozol-Monotherapie im Vergleich zu Placebo (mediane Behandlungsdauer 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Analyse der Monotherapie-Arme: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach einem medianen Beobachtungsze­itraum von 96 Monaten (ITT-Population)

	Letrozol n=2463	Tamoxifen n=2459	Hazard-Ratio1 (95% KI)	p-Wert
Krankheitsfreies Überleben (primär)2	626	698	0,87 (0,78; 0,99)	0,01
Zeit bis zur Fernmetastasierung (sekundär)	301	342	0,86 (0,74; 1,01)	0,06
Gesamtüberleben (sekundär) -Todesfälle	393	436	0,89 (0,77; 1,02)	0,08
Zensierte Analyse von DFS3	626	649	0,83 (0,74; 0,96)
Zensierte Analyse des Gesamtüberlebens3	393	419	0,81 (0,70; 0,93)
1 Log-Rank-Test, stratifiziert nach Randomisierun­gsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie (ja/nein)

DFS-Ereignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom, weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung, Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.

Beobachtungen im Tamoxifen-Arm. Zensiert zum Zeitpunkt des Wechsels auf Letrozol.

Sequenztherapie-Analyse (STA)

Die Analyse der Sequenztherapie (STA) befasste sich mit der zweiten primären Fragestellung von BIG 1–98, nämlich ob eine alternierende Behandlung von Tamoxifen und Letrozol einer Monotherapie überlegen ist. Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich DFS, OS, SDFS, oder DDFS nach 10 der Umstellung im Vergleich zur Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6: Analyse der Sequenztherapie hinsichtlich krankheitsfreien Überlebens mit Letrozol als initialer endokriner Therapie (STA-Switch-Population)

	n	Anzahl der Ereignisse1	Hazard Ratio2	(97.5% KI)	Cox model p-Wert
[ Letrozole>]Ta­moxiten	1460	254	1,03	(0,84; 1,26)	0,72
Letrozole	1464	249

Im Protokoll definiert, einschließlich weitere primäre Tumorerkrankung (nicht im Bereich der

Brust liegend) nach der Umstellung/nach über 2 Jahren

Adjustiert nach vorangegangener Chemotherapie

Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich DFS, OS, SDFS oder DDFS in irgendeiner STA bei den randomisierten paarweisen Vergleichen (Tabelle 7).

Tabelle 7: Sequenztherapie-Analyse nach Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien

Überlebens (ITT-STA-R-Population)

	Letrozol ^ Tamoxifen	Letrozol
Anzahl Patientinnen	1540	1546
Patientinnen mit DFS-Ereignis (laut Prüfplan)	330	319
Hazard-Ratio1 (99%-KI)	1,04 (0,85; 1,27)
	Letrozol ^ Tamoxifen	Tamoxifen2
Anzahl Patientinnen	1540	1548
Patientinnen mit DFS-Ereignis (laut Prüfplan)	330	353
Hazard-Ratio1 (99%-KI)	0,92 (0,75; 1,12)

1

2

Adjustiert nach vorhergehender Chemotherapie (ja/nein)

626 (40 %) der Patientinnen wechselten zu Letrozol, nachdem der Tamoxifen-Arm 2005 entblindet wur­de.

Studie D2407

Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Studie nach der Zulassung. Sie wurde geplant, um die Wirkung einer adjuvanten Therapie von Letrozol und Tamoxifen auf die Knochenmineral­dichte (BMD) und auf Serum-Lipid-Profile zu vergleichen. Insgesamt wurden 262 Patientinnen entweder auf Letrozol über 5 Jahre oder auf Tamoxifen über 2 Jahre gefolgt von 3 Jahren Letrozol randomisiert.

Nach 24 Monaten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt. Die Lendenwirbelsäule zeigte im Median einen Verlust von 4,1% unter Letrozol, während im TamoxifenArm eine Zunahme von 0,3% beobachtet wurde.

Keine Patientin mit einer BMD im Normbereich zu Beginn der Behandlung entwickelte während der 2 Jahre Behandlung eine Osteoporose. Lediglich eine Patientin mit Osteopenie zu Behandlungsbeginn (T-Wert von –1,9) entwickelte während der Behandlung eine Osteoporose (zentrale Bewertung). Die Ergebnisse für Gesamt-BMD der Hüfte waren ähnlich wie für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Frakturrate (15% in der Letrozol-Gruppe und 17% in der Tamoxifen-Gruppe).

Das Gesamt-Cholesterin nahm im Median in der Tamoxifen-Gruppe nach 6 Monaten im Vergleich zu Behandlungsbeginn um 16% ab. Diese Abnahme blieb bei den folgenden Visiten bis zu 24 Monate erhalten. In der Letrozol-Gruppe war der Gesamt-Cholesterin-Spiegel über die Zeit relativ konstant. Daher ergab sich zu jedem Zeitpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Tamoxifen.

Erweiterte adjuvante Therapie (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Studie (MA-17) wurden mehr als 5.100 postmeno­pausale Frauen mit primärem Mammakarzinom mit rezeptorpositivem oder unbekanntem Rezeptorstatus nach einer 4,5– bis 6-jährigen adjuvanten Tamoxifen- Therapie 5 Jahre entweder mit Letrozol oder Placebo behandelt.

Der primäre Endpunkt war DFS, definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Lokales Wiederauftreten, Fernmetastasen oder kontralaterales Mammakarzinom. Die erste geplante Interimsanalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 28 Monaten (25% der Patientinnen wurden mindestens 38 Monate beobachtet) durchgeführt. Sie zeigte, dass Letrozol signifikant das Risiko für das Wiederauftreten des Krebses im Vergleich zu Placebo um 42% reduziert (HR 0,58; 95%-KI 0,45; 0,76; p=0,00003). Der Vorteil zugunsten von Letrozol war unabhängig vom Nodalstatus. Es gab keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich OS: (unter Letrozol 51 Todesfälle; unter Placebo 62; HR 0,82; 95%-KI 0,56; 1,19).

Von daher wurde die Studie nach der ersten Interimsanalyse entblindet und als offene Studie weitergeführt. Patientinnen in der Placebo-Gruppe konnten bis zu 5 Jahre auf Letrozol wechseln. Über 60% der in Frage kommenden Patientinnen (krankheitsfrei zum Zeitpunkt der Entblindung), entschieden sich für einen Wechsel auf Letrozol. Die finale Analyse schloss 1.551 Frauen ein, die im Median 31 Monate (12 bis 106 Monate) nach Beendigung der adjuvanten Therapie mit Tamoxifen von Placebo auf Letrozol wechselten. Im Median betrug die Behandlung mit Letrozol nach dem Wechsel noch 40 Monate. Die finale Analyse, die nach einer medianen Beobachtungszeit von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Reduktion des Risikos zum erneuten Auftreten von Brustkrebs durch Letrozol.

Tabelle 8: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (modifizierte ITT-Population)

	Beobachtungszeit 28 Monate (Median)1			Beobachtungszeit 60 Monate (Median)
	Letrozol n=2582	Placebo n=2586	HR (95% KI)2 p Wert	Letrozol n=2582	Placebo n=2586	HR (95% KI)2 p Wert
Krankheitsfreies Überleben3
Ereignisse	92 (3.6%)	155 (6.0%)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1%)	0.75 (0,63; 0,89)
DFS-Rate nach 4 Jahren	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
DFS, einschließlich Tod jeder Ursache
Ereignisse	122 (4,7%)	193 (7,5%)	0.62 (0,49; 0,78)	344 (13,3%)	402 (15,5%)	0,89 (0,77; 1,03)
DFS-Rate nach 5 Jahren	90,5%	80,8%		88,8%	86,7%
Fernmetastasen

Ereignisse	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0.88 (0,70; 1,10)
Gesammtüberleben
Todesfälle	51 (2,0%)	62 (2,4%)	0.82 (0,56, 1,19)	236 (9,1%)	232 (9,0%)	1,13 (0,95; 1,36)
Todesfälle 4	--	--	--	2365 (9,1%)	1706 (6,6%)	0,78 (0,64; 0,96)

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall

1

Als die Studie 2003 entblindet wurde, wechselten, im Median 31 Monate nach der Randomisierung, 1.551 Patienten aus dem Placebo-Arm (60 % der für einen Wechsel in Frage

kommenden Patientinnen – d.h. sie waren krankheitsfrei) in den Letrozol-Arm. Die hier gezeigte Analyse ignoriert das selektive Cross-over.

Stratifiziert nach Rezeptorstatus, Nodalstatus und vorhergehender adjuvanter Chemotherapie.

Definition von krankheitsfreiem Überleben nach Studienprotokoll: Wiederauftreten am selben Ort, Fernmetastasen oder kontralateraler Brustkrebs.

Explorative Analyse, zensierter Follow-up zum Zeitpunkt des Wechsels (falls zutreffend) im Placebo-Arm.

Beobachtungsze­itraum im Median: 62 Monate.

Beobachtungsze­itraum im Median bis zum Wechsel (falls zutreffend): 37 Monate.

In der MA-17-Knochen-Substudie, in der gleichzeitig Kalzium und Vitamin D gegeben wurden, nahm die Knochendichte im Vergleich zum Behandlungsbeginn unter Letrozol im Vergleich zu Placebo stärker ab. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und betraf die GesamtKnochendichte der Hüfte (Letrozol: Abnahme im Median um 3,8% vs. Placebo: Abnahme im Median um 2,0%).

In der MA-17-Lipid-Substudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und Placebo hinsichtlich Gesamt-Cholesterin oder irgendeiner anderen Lipid-Fraktion.

In der aktualisierten Substudie zur Lebensqualität gab es beim „Physical Component Summary Score“ beim „Mental Component Summary Score“ oder bei irgendeinem anderen Score im SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. In der MENQOL-Skala waren signifikant mehr Frauen im Letrozol-Arm als unter Placebo (im Allgemeinen während des ersten Behandlungsjahres) durch die Symptome einer Östrogensenkung -Hitzewallungen und trockene Scheide- beeinträchtigt. Das Symptom, durch das sich die meisten Patientinnen in beiden Behandlungsgruppen beeinträchtigt fühlten, waren Muskelschmerzen mit einem statistisch signifikanten Unterschied zu Gunsten von Placebo.

Neoadjuvante Behandlung

Es wurde eine Doppel-blinde Studie (P024) bei 337 postmenopau­salen Brustkrebspati­entinnen durchgeführt, die für 4 Monate entweder auf 2,5 mg Letrozol oder auf Tamoxifen randomisiert wurden. Zu Behandlungsbeginn hatten alle Patientinnen den Tumorstatus T2-T4c, N0–2, M0, ER- und/oder PgR-positiv und bei keiner war ein brusterhaltender Eingriff möglich. Basierend auf der klinischen Bewertung gab es bei 55% der Patientinnen im Letrozol-Arm und bei 36% der Patientinnen im Tamoxifen-Arm einen objektiven Effekt (p<0,001). Dieser Befund wurde durchgängig mittels Ultraschall Letrozol 35% vs. Tamoxifen 25%; p>0,04) und Mammographie Letrozol 34% vs.

Tamoxifen 16%; p<0,01) bestätigt. Insgesamt erhielten 45% der Patientinnen in der Letrozol-Gruppe vs. 35% der Patientinnen in der Tamoxifen-Gruppe eine brusterhaltende Therapie (p=0,02). Während der 4-monatigen präoperativen Therapie hatten 12% der mit Letrozol und 17% der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen laut klinischer Bewertung eine Krankheitspro­gression.

First-Line-Therapie

In einer kontrollierten doppelblinden klinischen Studie wurde Letrozol 2,5 mg als First-Line

Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit 20 mg Tamoxifen verglichen. Bei 907 Frauen war Letrozol dem Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (primärer Endpunkt) sowie hinsichtlich der objektiven Ansprechrate, der Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen Nutzen überlegen. Die einzelnen Ergebnisse sind in Tabelle 9 wiedergegeben.

Tabelle 9: Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten

Variable	Statistik	Letrozol N=453	Tamoxifen N=454	Unter Letro zol
Zeit bis zur Progression	Median	9,4 Monate	6,0 Monate
	(95% KI für Median)	(8,9; 11,6 Monate)	(5,4; 6,3 Monate)
	Hazard-Ratio (HR)	0,72
	(95% KI für HR)	(0,62; 0,83)
		P <0,0001
Ansprechrate	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI for rate)	(28, 36%)	(17, 25%)
	Odds-Ratio	1,78
	(95% KI für OddsRatio)	(1,32; 2,40)
		P =0,0002

war, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogenthe­rapie angewandt wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, signifikant länger unter Letrozol. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen unter Letrozol bei 12,1 Monaten und unter Tamoxifen bei 6,4 Monaten und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen unter Letrozol bei 8,3 Monaten und unter Tamoxifen bei 4,6 Monaten.

Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt einer erneuten Progression einen Wechsel auf die jeweils andere Therapie (Cross-over) oder einen Studienabbruch vor. Ca. 50 % aller Patientinnen wechselten in den anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17 Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).

Das mediane Gesamtüberleben in der First-Line-Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom betrug unter Letrozol 34 Monate verglichen mit 30 Monaten unter Tamoxifen (Log-Rank-Test p=0,53, nicht signifikant). Das Fehlen eines Vorteils auf das Gesamtüberleben unter Letrozol kann durch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.

Second-Line-Therapie

Im Rahmen von zwei kontrollierten klinischen Studien an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die mit Anti-Östrogenen behandelt wurden, wurde Letrozol in zwei unterschiedlichen Dosierungen (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolazetat und Aminoglutethimid verglichen.

Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war bei Letrozol 2,5 mg und Megestrolazetat (P =0,07) nicht wesentlich verschieden. Statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Letrozol 2,5 mg verglichen mit Megestrolazetat ergaben sich bei der objektiven Gesamt-Responserate (24% vs. 16%, P =0,04) und bei der Time to Treatment Failure (P =0,04). Das Gesamtüberleben war in beiden Armen nicht wesentlich verschieden (P =0,2).

In der zweiten Studie gab es keine signifikanten Unterschiede in der Responserate zwischen Letrozol 2,5 mg und Aminoglutethimid (P =0,06). Statistisch gesehen war Letrozol 2,5 mg Aminoglutethimid überlegen in bezug auf Time to Progression (P =0,008), Time to Treatment Failure (P =0,003) und Gesamtüberleben (P =0,002).

Brustkrebs bei Männern

Die Anwendung von Letrozol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert geringfügig die Resorptionsges­chwindigkeit (mediane tmax bei Einnahme auf nüchternen Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden; mittlere Cmax bei Einnahme auf nüchternen Magen

12 ± 20,3 nmol/l, bei Einnahme mit der Mahlzeit 98,7 ± 18,6 nmol/l), doch das Ausmaß der Resorption (AUC) änderte sich nicht. Die geringe Auswirkung auf die Resorptionsges­chwindigkeit wird als klinisch nicht relevant erachtet. Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentra­tion. Nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformation

Die Ausscheidung von Letrozol erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance (CLm=2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetabo­liten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450 Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtausscheidung von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über Nieren und Faeces von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol an gesunde postmenopausale Frauen wurden 88,2 ± 7,6% der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9% in den Faeces wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetabo­liten, etwa 9 % auf zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6 % auf unverändertes Letrozol.

Elimination

Die apparente terminale Eliminationshal­bwertszeit im Plasma beträgt ungefähr zwei Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2 –6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentra­tionen sind im Steady-State etwa 7 mal höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind um das 1,5–2fache höher als die Steady-State-Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg schließen lässt. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann davon ausgegangen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Letrozol war nach Gabe oraler Einzeldosen bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0,01 bis 30 mg) und nach Tagesdosen von bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1 bis 5 mg) dosisproportional. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 30 mg wurde ein leicht überproportionaler Anstieg des AUC-Werts beobachtet. Bei Tagesdosen von 2,5 und 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zur Tagesdosis von 1,0 mg um das 3,8– bzw. 12-fache anstelle des 2,5– bzw. 5-fachen an. Die empfohlene Dosis von 2,5 mg/Tag ist daher möglicherweise eine Grenzdosis, bei der erstmals eine Überproportio­nalität erkennbar wird, während bei der Dosis von 5 mg/Tag der überproportionale Anstieg stärker ausgeprägt ist. Der im Verhältnis zur Dosis überproportionale Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Sättigung des metabolischen Eliminationspro­zesses zurückzuführen. Steadystate-Konzentrationen wurden in allen untersuchten Dosierungsschemata (0,1–5,0 mg/Tag) nach 1 bis 2 Monaten erreicht.

Spezielle Patientinnengrup­pen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffi­zienz

In einer Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9–116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. Zusätzlich zur obigen Studie zur Beurteilung des Einflusses einer Niereninsuffizienz auf Letrozol, wurde eine Kovarianzanalyse von Daten aus zwei pivotalen Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die kalkulierte Kreatinin-Clearance, (Clcr) [Spanne in Studie AR/BC2: 19 bis 187 ml/min; Spanne in Studie AR/BC3: 10 bis 180 ml/min] zeigte keine statistisch signifikante Assoziation mit den Talspiegeln von Letrozol im Steady State (Cmin). Ferner ergaben Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 bei sekundär metatasiertem Mammakarzinom keine Hinweise auf eine unerwünschte Wirkung von Letrozol auf die CLcr oder eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Daher ist bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Clcr >10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Clcr < 10 ml/min) liegen wenig Informationen vor.

Leberinsuffizienz

In einer ähnlichen Studie an Freiwilligen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. Ein Vergleich der Pharmakokinetik von Letrozol nach einmaliger oraler Gabe an 8 männlichen Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen (n=8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertszeit um 95% bzw. 187%. Daher ist Letrozol bei Patientinnen mit schweren Leberfunktion­sstörungen mit Vorsicht und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung für die einzelne Patientin anzuwenden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Verschiedene präklinische Studien zur Sicherheit an Standard-Tiermodellen ergaben keinen Hinweis auf eine systemische Toxizität oder eine Zielorgan-Toxizität.

Bei Nagetieren, denen bis zu 2000 mg/kg Letrozol verabreicht wurde, zeigte sich eine geringgradige akute Toxizität. Bei Hunden führte Letrozol in einer Dosierung von 100 mg/kg zu Anzeichen einer mittelstarken Toxizität.

Die wichtigsten Ergebnisse aus Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden, denen über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten wiederholt Letrozol-Dosen verabreicht wurden, sind auf die pharmakologische Wirkungsweise der Substanz zurückführen. In beiden Tiergruppen lag die Nachweisgrenze für Nebenwirkungen bei 0,3 mg/kg.

Bei weiblichen Ratten kam es nach oraler Verabreichung von Letrozol zu einer Verminderung der Paarungs- und Trächtigkeitsraten und zu vermehrten Verlusten im Präimplantati­onsstadium.

Sowohl in vitro – als auch in vivo -Untersuchungen zum Mutagenitätspo­tential von Letrozol lieferten keinerlei Hinweise auf eine mögliche Gentoxizität.

In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität wurde bei männlichen Ratten keine Tumorentwicklung aufgrund der Behandlung beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Dosierungen von Letrozol nachgewiesen.

In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstu­die an Mäusen wurden bei männlichen Mäusen keine behandlungsbe­dingten Tumore festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurde unter Letrozol in allen untersuchten Dosierungen ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von gutartigen Granulosa-Thekazelltumoren des Ovars beobachtet. Man nahm an, dass diese Tumore mit der pharmakologischen Hemmung der Östrogensynthese assoziiert waren und möglicherweise durch einen Anstieg des LH aufgrund der Abnahme des zirkulierenden Östrogens verursacht wurden.

Letrozol war bei trächtigen Ratten und Kaninchen nach oraler Gabe klinisch relevanter Dosierungen embryotoxisch und fetotoxisch. In Ratten mit lebenden Feten gab es eine Zunahme fetaler Missbildungen einschließlich Missbildungen am Schädel und der Wirbelsäule. Beim Kaninchen wurde keine Zunahme fetaler Missbildungen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob es sich dabei um indirekte Folgen der pharmakologischen Wirkung (Hemmung der Östrogen-Biosynthese) oder um direkte Effekte des Wirkstoffs handelt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung stehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen aus den Tierstudien her dar.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Vorverkleisterte Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat (E572)

Kolloidales Siliciumdioxid (E551)

Tablettenhülle

Macrogol (PEG 8000)

Talkum (E553b)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Eisenoxid gelb (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungshinweise erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen:</e­m>

Letrozol Genericon 2,5 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen mit 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 Stück pro Verpackung erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Erfordernisse.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma

Gesellschaft m.b.H.

Hafnerstrasse 211

A-8054 Graz

E-Mail:

8 ZULASSUNGSNUMMER

1–28042

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

25.02.2009/13­.10.2013/17.03­.2017

10 STAND DER INFORMATION

Dezember 2019

Mehr Informationen über das Medikament Letrozol Genericon 2,5 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28042
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich