Leponex 25 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Leponex 25 mg: Runde, flache, gelbe Tablette mit abgeschrägter Kante und der Prägung „L/O“ sowie Teilkerbe auf der einen und der Prägung „CLOZ“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Leponex ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika, einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

Leponex ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die nicht mit dieser Stärke möglich/praktikabel sind, stehen andere Stärken zur Verfügung. Um das Risiko einer Hypotonie, eines Krampfanfalls und einer Sedierung zu minimieren, ist eine vorsichtige Titration und ein Dosierungsschema mit mehreren Einzeldosen notwendig.

Die Behandlung mit Leponex darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von > 3500/mm3 (3,5 × 109/1) und einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) von > 2000/mm3 (2,0 × 109/1) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Leponex pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können wie z.B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Leponex in Kombination mit anderen Neuroleptika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Leponex bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Die Initialdosis sollte 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25 bis 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2 – 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50 – 100 mg gesteigert werden.

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 – 450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden können. Jedoch muss das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle) bedacht werden.

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Ist eine Beendigung der Leponex-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 – 2 Wochen empfohlen. Wenn Leponex abrupt abgesetzt werden muss (z.B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Entzugsersche­inungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn die letzte Leponex-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.

Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25 – 37,5 mg täglich. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg täglich darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Leponex in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung soll Leponex mit Vorsicht angewendet werden, einhergehend mit einer regelmäßigen Kontrolle der Leberfunktionstests (siehe Abschnitt 4.4).

Leponex wird oral eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

Zustände.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leponex kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen hat seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und absoluten Neutrophilenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen des Risikos, das mit der Gabe von Leponex verbunden ist, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die unter die Einschränkungen, die im Abschnitt 4.1 aufgeführt sind, fallen und

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe „Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten an einen Facharzt für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnah­men müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Leponex muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm3 (3,0 × 109/l) oder die absolute Neutrophilenzahl kleiner als 1500/mm3 (1,5 × 109/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Leponex wegen der Abnahme der Leukozyten- oder absoluten Neutrophilenzahl abgebrochen wurde, darf Leponex nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Leponex erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der Leponex verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Leponex in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks in der Vorgeschichte dürfen nur mit Leponex behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können nur mit Einverständnis eines Hämatologen

| mit Leponex behandelt werden.

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differentialblut­bild zu kontrollieren. Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl > 3500/mm3 (3,5 × 109/1) und absoluter Neutrophilenzahl > 2000/mm3 (2,0 × 109/l)) Leponex erhalten. Nach Beginn der Therapie müssen die regelmäßigen Kontrollen der Leukozyten und absoluten Neutrophilen wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Leponex erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-/Neutrophilenzahl“ unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder Grippe-ähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblut­bild durchgeführt werden.

Wenn während einer Therapie mit Leponex die Leukozytenzahl absinkt auf Werte zwischen 3500/mm3 (3,5 × 109/l) und 3000/mm3 (3,0 × 109/l) oder die Zahl der absoluten Neutrophilen auf Werte zwischen 2000/mm3 (2,0 × 109/l) und 1500/mm3 (1,5 × 109/l), müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und absoluten Neutrophilen in den Bereichen von 3000 – 3500/mm3 (3,0 – 3,5 × 109/l) bzw. 1500 – 2000/mm3 (1,5 –2,0 × 109/l) oder darüber stabilisieren.

Leponex muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm3 (3,0 × 109/l) oder die Zahl der absoluten Neutrophilen kleiner als 1500/mm3 (1,5 × 109/l) ist. Leukozytenzahl und Differentialblut­bild müssen dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich Grippe-ähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Leponex sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von Leponex sind weitere Blutbildbestim­mungen erforderlich, bis das normale Blutbild wiederhergeste­llt ist.

Tabelle 1

Wenn Leponex abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter 2000/mm3 (2,0 × 109/l) auftritt oder die Zahl der absoluten Neutrophilen unter 1000/mm3 (1,0 × 109/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Leponex wegen der Abnahme der Leukozyten- oder absoluten Neutrophilenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Leponex nicht wieder angewendet werden.

Jeder Arzt, der Leponex verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Leponex in der Zukunft zu verhindern.

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Leponex behandelt wurden, für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei erneuter Einstellung auf Leponex die Zählung der Leukozyten und absoluten Neutrophilenzahl in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Schädigungen des Blutbildes auftreten, kann das Monitoring in 4-wöchigen Abständen wiederaufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Leponex für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Im Falle einer Eosinophilie wird das Absetzen von Leponex empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3000/mm3 (3,0 × 109/1) steigt; die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm3 (1,0 × 109/1) gesunken ist.

Im Falle einer Thrombozytopenie wird das Absetzen von Leponex empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter 50 000/mm3 (50 × 109/l) sinkt.

Während der Behandlung mit Leponex kann orthostatische Hypotonie , mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über einen vollkommenen Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase und bei schneller Dosissteigerung aufzutreten. In Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von Leponex beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine Leponex-Therapie beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Leponex mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen. Auch Fälle von Perikarditis/Pe­rikarderguss und Kardiomyopathie , die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Leponex berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, eine persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z.B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie, muss Leponex sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Leponex behandelt werden.

Wenn bei Patienten während der Leponex-Behandlung eine Kardiomyopathie diagnostiziert wird, besteht die Möglichkeit, eine Mitralklappenin­suffizienz zu entwickeln. Mitralklappenin­suffizienz wurde in Fällen von Kardiomyopathie im Zusammenhang mit der Leponex-Behandlung berichtet.

Diese Fälle von Mitralklappenin­suffizienz zeigten in der zweidimensionalen Echokardiographie (2DEcho) einen schwachen oder mäßig stark ausgeprägten Blutrückstrom (siehe Abschnitt 4.8).

Es gab Spontanmeldungen (nach der Marktzulassung) von Myokardinfarkt , einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang. In der Mehrheit der Fälle war es schwierig, die Kausalität zu beurteilen, aufgrund von schweren, bereits bestehenden Herzkrankheiten und plausiblen alternativen Ursachen.

Wie auch bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten bei Patienten mit einer bekannten kardiovaskulären Erkrankung oder mit einer QT-Intervall Verlängerung in der Familiengeschichte.

Wie auch bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten bei der Verschreibung von Leponex gemeinsam mit Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, das QT Intervall zu verlängern.

Ein etwa 3-fach erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse wurde in randomisierten, Placebo kontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für andere Antipsychotika oder andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Clozapin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall eingesetzt werden.

Leponex kann das Risiko einer Thromboembolie erhöhen. Deshalb sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Leponex identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Leponex-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Leponex besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender Prostatavergröße­rung und Engwinkelglaukom angezeigt. Leponex kann – wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften – in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen. So wurden Obstipation , Darmverschluss und Koprostase bis hin zum paralytischen Ileus , Megacolon und Intestinalinfar­kt/Ischämie, in seltenen Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinson­mittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkran­kungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Während der Leponex-Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38°C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrundeliegende

Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) gedacht werden. Wenn die Diagnose MNS bestätigt wird, muss die Behandlung mit Leponex sofort unterbrochen und die notwendigen therapeutischen Maßnahmen eingeleitet werden.

Leponex kann Krampfanfälle, Benommenheit, orthostatische Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann und infolgedessen zu Knochenbrüchen oder anderen Verletzungen. Bei Patienten mit Erkrankungen, Zuständen oder Medikationen, die diesen Effekt noch verstärken können, muss zu Beginn einer antipsychotischen Therapie und in regelmäßigen Abständen bei antipsychotischer Langzeitbehandlung eine Risikoabschätzung zur Sturzgefahr durchgeführt werden.

Atypische Antipsychotika, einschließlich Leponex, wurden mit metabolischen Veränderungen assoziiert. Diese können das kardiovaskuläre/ze­rebrovaskuläre Risiko erhöhen. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme miteinschließen. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen verursachen können, hat jedes Arzneimittel in seiner Wirkstoffklasse sein eigenes Risikoprofil.

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Leponex berichtet. Ein Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Bei Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus, die mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten die Glukosewerte regelmäßig kontrolliert werden. Patienten mit einem Risikofaktor an Diabetes mellitus zu erkranken (z.B. Übergewicht, Diabetes in der Familiengeschichte), welche mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten vor der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung auf Nüchternblutzuc­kerwerte getestet werden. Patienten, welche während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome von Hyperglykämie entwickeln, sollten auf Nüchternblutzuc­kerwerte getestet werden. In einigen Fällen konnte nach Abbruch der Behandlung mit atypischen Antipsychotika die Hyperglykämie normalisiert werden, allerdings mussten einige Patienten mit Antidiabetika weiterbehandelt werden, trotz Absetzen des mutmaßlichen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Leponex, behandelt wurden, wurden unerwünschte Lipidveränderungen beobachtet. Klinisches Monitoring, einschließlich Baseline und regelmäßige Follow-up Untersuchungen der Lipide, wird empfohlen für Patienten, die Leponex erhalten.

Bei der Anwendung von atypischen Antipsychotika, einschließlich Leponex, wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Es wird ein klinisches Monitoring des Gewichts empfohlen.

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Entzugsersche­inungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Leponex abrupt abgesetzt werden muss (z.B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z.B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Besondere Patientengruppen

Die Daten zweier großer Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, die mit Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht Behandelten ausgesetzt sind. Es sind zu wenige Daten vorhanden, daher kann eine genaue Höhe des Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Leponex ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörun­gen, die mit der Demenz zusammenhängen, zugelassen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit knochenmarkde­pressiven Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit Leponex angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen nicht gleichzeitig mit Leponex angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit Leponex eingenommen werden.

Leponex kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen wie Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit Leponex bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Leponex den blutdruckstei­gernden Effekt von Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den blutdruckstei­gernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger Cytochrom P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren wie Koffein (siehe unten), Perazin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer wie Fluoxetin, Paroxetin und in einem geringeren Ausmaß Sertralin sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich, obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva (einschließlich Kombinationen von Östrogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP 1A2, CYP 3A4 und CYP 2C19 Inhibitoren. Daher kann der Beginn oder das Absetzen hormoneller Kontrazeptiva eine individuelle Dosisanpassung notwendig machen. Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Koffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Koffein-Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, können bei einer Änderung des Koffein-Konsums Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für Nebenwirkungen in Verbindung mit Clozapin erhöhen können. Die Art dieser Wechselwirkung konnte noch nicht vollständig abgeklärt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von Cytochrom P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von Cytochrom P450-Enzymen wie z.B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin berichtet. Bekannte CYP1A2-Induktoren wie z.B. Omeprazol können zur Senkung des Clozapin-Spiegels führen. Bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimittel sollte die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin bedacht werden.

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle, einschließlich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von Leponex mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Cytochrom P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C , die bekannterweise an das Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

So wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc Intervalls oder Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Leponex, die als die wichtigsten angesehen werden, sind in Tabelle 2 enthalten (diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit).

Tabelle 2: Die häufigsten Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Leponex

| Arzneimittel | Wechselwirkung | Kommentar

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaf­tstrimenons Antipsychotika (inklusive Leponex) ausgesetzt waren, haben nach der Geburt ein Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome, die in Schweregrad und Dauer unterschiedlich sein können. Es wurden Fälle von Unruhe, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot oder Schwierigkeiten beim Füttern berichtet. Aus diesem Grund sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen.

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim gestillten Säugling hat; daher sollten Mütter, die Leponex erhalten, nicht stillen.

Die wenigen Daten, die über die Auswirkungen von Clozapin auf die menschliche Fertilität verfügbar sind, sind nicht aussagekräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Clozapin keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit, wenn bis zu 40 mg/kg verabreicht wurde, was einer menschlichen Äquivalenzdosis von 6,4 mg/kg oder etwa einem Drittel der maximal zulässigen Dosis für Erwachsene entspricht.

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Leponex kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Leponex kann zu Sedation führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte vor allem während der ersten Wochen der Behandlung auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und auf Arbeiten an Maschinen verzichtet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit/Se­dierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (von 7,1 bis 15,6%) die Therapie aufgrund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat, einschließlich nur derer, die Clozapin begründeterweise zugeordnet werden konnten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen) und psychotische Erkrankungen.

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei der Leponex-Behandlung. Obwohl die durch Leponex verursachte Agranulozytose im Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Leponex.

Tabelle 3: Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen1

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Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter

Beobachtung von der ersten Leponex-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Z.B. können 100 000 Patien­tenwochen bei 1 000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100 × 1000 = 100 000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 × 500 = 100 000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring Service“ im gesamten Beobachtungsze­itraum (0 – 11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) treten in den ersten 18 Behandlungswochen au­f.

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Leponex behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurden in sehr seltenen Fällen schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von Leponex. In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Se­dierung und Schwindel beobachtet.

Leponex kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG, einschließlich des Auftretens von Spike/Wave-Komplexen, und dosisabhängig zu einer Erhöhung der epileptischen Krampfbereitschaft führen. Myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarkde­pressiven Eigenschaften vermieden werden. Bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die mit Leponex behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten, besserten sich mit Leponex.

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Titration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands, wurde unter Leponex berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Leponex behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen. Diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von Leponex. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörun­gen, Perikarditis/Pe­rikarderguss und Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Leponex auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und Perikarditis/Pe­rikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z.B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere Myokardinfarkt-ähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter konventioneller antipsychiatrischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen Patienten. Solche Todesfälle wurden sehr selten bei Patienten berichtet, die Leponex erhielten.

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die LeponexBehandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Leponex abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Leponex-Therapie berichtet.

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischen Syndrom berichtet bei Patienten, die Leponex allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Entzugsersche­inungen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) fasst die Nebenwirkungen zusammen, die spontan und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 4: Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbe­dingten unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Die Nebenwirkungen sind eingeteilt nach der Häufigkeit. Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Arzneimittelne­benwirkungen aus Spontanmeldungen (Post-Marketing Erfahrungen) und Literaturfälle.

Diese Nebenwirkungen sind manchmal mit tödlichem Ausgang.

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT Verlängerungen, die mit Torsades de pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Leponex, über die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität bis dato ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbe­dingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2 000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als 10 000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Leponex behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien; Aspirationspne­umonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Es gibt für Leponex kein spezifisches Antidot.

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- oder Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von verzögerten Nebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige medizinische Überwachung notwendig.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Neuroleptikum; Diazepine, Oxazepine und Thiazepine (ATC Code: N05A H02)

Leponex ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor-blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3– und D5-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

Leponex besitzt zusätzlich eine starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinisch bewirkt Leponex eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische Effekte aus bei Patienten, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind. Dabei wirkt Leponex hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an 319 therapiere­sistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca. 20 %ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Leponex weniger extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, Parkinson-ähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Leponex nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhöe, Galaktorrhöe und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen können Granulozytopenie und Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Leponex hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Leponex auf therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkran­kung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), beschränkt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Leponex wird zu 90 – 95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Leponex unterliegt einem mäßig starken „first-pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit beträgt 50 –60 %.

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter steady-state-Bedingungen wird Cmax nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4 – 4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Leponex ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Leponex wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig metabolisiert durch CYP1A2 und CYP3A4 und in gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6. Von den Hauptmetaboliten ist nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin, sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshal­bwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6 – 26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere Eliminationshal­bwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7 Tage nach Erreichen des steady state auf 14,2 Stunden verlängerte. Im Urin und in den Faeces finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Faeces ausgeschieden.

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im steady state zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentra­tionen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur Reproduktionsto­xikologie siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumstearat, hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid, Povidon K30, Talkum, Maisstärke, Lactose-Monohydrat

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

PVC/PVDC/Aluminium oder PVC/PE/PVDC/A­luminium-Blisterpackungen:

Packungsgrößen: 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100 Tabletten.

Klinikpackung: 500 (10×50) oder 5000 (100×50) Tabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/PVDC/Alumi­nium oder

PVC/PE/PVDC/A­luminium:

Packungsgrößen: 7×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 40×1, 50×1, 60×1, 84×1, 98×1 und 100×1 Tabletten.

Klinikpackung: 500 (10×50 x1) und 5000 (100×50 x1) Tabletten.

Weiße Polyethylen (PE) -Flaschen mit Polypropylen (PP) – Verschlüssen mit innerer Versiegelung und kindersicherem Verschluss.

Packungsgröße: 100 Tabletten.

Spitalspackung: 500 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan Österreich GmbH

Guglgasse 15

1110 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Z.Nr.: 15132

9. DATUM DER ERTEILUNG ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. September 1972

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. April 2014

10. STAND DER INFORMATION

August 2019

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

Mehr Informationen über das Medikament Leponex 25 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 15132
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan Österreich GmbH, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich