Lecigimon 20 mg/ml + 5 mg/ml + 20 mg/ml Gel zur intestinalen Anwendung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lecigimon 20 mg/ml + 5 mg/ml + 20 mg/ml Gel zur intestinalen Anwendung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 20 mg Levodopa, 5 mg Carbidopa-Monohydrat (entsprechend 4,6 mg wasserfreiem Carbidopa) und 20 mg Entacapon.

47 ml (1 Patrone) enthält 940 mg Levodopa, 235 mg Carbidopa-Monohydrat und 940 mg Entacapon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Gel zur intestinalen Anwendung. pH-Wert: 4,5 – 5,5

Gelbes oder gelblich-rotes opakes viskoses Gel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit mit schweren motorischen Fluktuationen und Hyperkinesie oder Dyskinesie, wenn verfügbare orale Kombinationen von Parkinson-Arzneimitteln nicht zu zufriedenstellenden Behandlungser­gebnissen geführt haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist so zu titrieren, dass ein optimales klinisches Ansprechen bei dem einzelnen Patienten erreicht wird. Das bedeutet, Maximierung der funktionalen ON-Phase während des Tages durch Minimierung der Anzahl und Dauer der OFF-Episoden (Bradykinesie) und Minimierung der ON-Phase mit behindernder Dyskinesie.

Die gesamte Tagesdosis von Lecigimon besteht aus drei individuell eingestellten Dosen: Der morgendlichen Bolusdosis, der kontinuierlichen Erhaltungsdosis und den zusätzlichen Bolusdosen. Die Behandlung ist in der Regel auf die Wachzeit des Patienten beschränkt. Wenn es medizinisch gerechtfertigt ist, kann Lecigimon bis zu 24 Stunden/Tag verabreicht werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 100 ml (dies entspricht 2000 mg Levodopa, 500 mg CarbidopaMonohydrat und 2000 mg Entacapon – siehe auch Abschnitt 4.4).

Während der Erhaltungsdosis hat das Plasmakonzentra­tions-/Zeitprofil von Levodopa ein etwas anderes Erscheinungsbild, mit einer im Laufe des Tages allmählich ansteigenden LevodopaKonzen­tration im Plasma, als zuvor bei Gel zur intestinalen Anwendung mit Levodopa/Carbidopa allein beobachtet wurde. Ein Beispiel für ein Plasmakonzentra­tions-/Zeitprofil bei Anwendung von Lecigimon finden Sie in Abschnitt 5.2. Wenn ein entsprechender individueller Bedarf besteht, kann die Pumpe so vorprogrammiert werden, dass sie bis zu drei Erhaltungsdosen im Laufe eines Tages/24-Stunden-Zeitraums abgibt. Im Falle von Dyskinesien in der zweiten Tageshälfte können

Dosisreduzierungen von 10–20 % in der Tagesmitte relevant sein. Alle Erhaltungsdosen sind zu titrieren, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist.

Die Funktion der multiplen Erhaltungsdosis kann auch nützlich sein, z. B. bei Patienten mit anhaltenden Dyskinesien oder Steifheit mit wiederkehrendem Bedarf an zusätzlichen Dosen in der letzten Tageshälfte oder bei Patienten mit 24-Stunden-Behandlung, die eine Reduzierung der Erhaltungsdosis während der Nacht benötigen.

Morgendosis

Die morgendliche Dosis wird mittels der Pumpe verabreicht, um schnell die therapeutische Dosishöhe zu erreichen (innerhalb von 30 Minuten). Die Dosis wird in Schritten von 0,1 ml (2 mg) eingestellt. Die gesamte Morgendosis beträgt normalerweise 5–10 ml, entsprechend 100–200 mg Levodopa. Die gesamte Morgendosis soll 15 ml (300 mg Levodopa) nicht überschreiten.

Kontinuierliche Erhaltungsdosis

Die kontinuierliche Erhaltungsdosis wird von der Pumpe verabreicht, um das therapeutische Dosisniveau aufrechtzuerhalten. Die Erhaltungsdosis wird in Schritten von 2 mg/Stunde (0,1 ml/Stunde) eingestellt. Die Erhaltungsdosis beträgt normalerweise 0,7–5,0 ml/Stunde (15–100 mg Levodopa/Stunde). Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 100 ml (2000 mg Levodopa).

Zusätzliche Bolusdosen

Zusätzliche Dosen werden nach Bedarf verabreicht, wenn der Patient im Laufe des Tages hypokinetisch wird. Die Extradosis beträgt normalerweise weniger als 3 ml, wird aber individuell angepasst. Wenn es notwendig ist, häufiger als 5-mal täglich eine zusätzliche Bolusdosis zu verabreichen, dann soll die kontinuierliche Erhaltungsdosis erhöht werden.

Titration bei der Umstellung von Levodopa/Carbidopa auf Lecigimon

Lecigimon enthält Entacapon, das die Wirkung von Levodopa verstärkt. Es kann daher notwendig sein, die Tagesdosis von Lecigimon um durchschnittlich 20–35 % im Vergleich zur vorherigen Dosis Levodopa und Carbidopa ohne Catechol-O-Methyltransferase-Inhibitoren (COMT) zu reduzieren. Da die Wirkung von Entacapon auf Levodopa dosisabhängig ist, wird bei hochdosierten Patienten eine größere Dosisreduktion erwartet.

Die Anfangsdosis wird entsprechend der vorhergehenden täglichen Einnahme von Levodopa berechnet. Die Höhe der Morgendosis soll der vorherigen Levodopa-Morgendosis entsprechen, um so schnell wie möglich eine therapeutische Plasmakonzentration zu erreichen, zuzüglich des zum Füllen der Sonde erforderlichen Volumens. Die kontinuierliche Erhaltungsdosis soll auf der täglichen Levodopa-Einnahme des Patienten (ohne Morgendosis) basieren und anfänglich auf 65 % der vorherigen täglichen Levodopa-Einnahme reduziert werden. Die Dosen werden dann schrittweise auf der Grundlage der klinischen Symptome titriert, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist.

Beispiel für die Einstellung der Anfangsdosis vor der Titration:

Vorherige tägliche Gesamtdosis von Levodopa: 1360 mg

Vorherige Morgendosis von Levodopa: 100 mg

Vorherige tägliche Einnahme von Levodopa (ohne Morgendosis): 1260 mg/Tag

Morgendosis: 100 mg

Entspricht einem Volumen von: 100 mg / 20 mg/ml = 5 ml

Gesamte Morgendosis: 5 ml + 3 ml (Volumen zum Füllen der Sonde) = 8 ml

Kontinuierliche Erhaltungsdosis: 1260 mg/Tag

Kontinuierliche Erhaltungsdosis auf 65 % reduziert: 1260 mg/Tag x 0,65 = 819 mg/Tag Einnahme pro Stunde (berechnet auf Grundlage von 16 Stunden Verabreichung pro Tag): 819 mg/16 Stunden= 51 mg/Stunde

Entspricht einer stündlichen Durchflussrate von 51 mg/Stunde / 20 mg/ml = 2,5–2,6 ml/Stunde

Titration bei der Umstellung von Levodopa/Benserazid auf Lecigimon

Entacapon erhöht die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Standardpräparaten von Levodopa/Benserazid etwas stärker (5–10 %) als aus Standardpräparaten von Levodopa/Carbidopa. Die Umstellung von Levodopa/Benserazid auf Lecigimon ist nicht untersucht worden.

Titration bei der Umstellung von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon auf Lecigimon

Die Anfangsdosis wird entsprechend der vorhergehenden täglichen Einnahme von Levodopa berechnet. Die anfängliche Höhe der Morgendosis soll der vorherigen Levodopa-Morgendosis entsprechen, zuzüglich des zum Füllen der Sonde erforderlichen Volumens. Die kontinuierliche Erhaltungsdosis wird 1:1 umgewandelt und basiert auf der täglichen Levodopa-Einnahme des Patienten (ohne Morgendosis). Die Dosen werden dann schrittweise auf Grundlage der klinischen Symptome titriert, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist.

Die Umstellung von einer Kombinationsthe­rapie mit Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmer (DDC-Hemmer bzw. DDCI)/Tolcapon auf Lecigimon ist nicht untersucht worden.

Umstellung von einer Behandlung mit Dopaminagonisten auf Lecigimon

Bei der Umstellung von einer Behandlung mit Dopaminagonisten zur Lecigimon-Monotherapie ist das Risiko von Entzugssymptomen, die bei Dopaminagonisten auftreten können, zu berücksichtigen und ein abrupter Abbruch der Behandlung mit Dopaminagonisten soll vermieden werden.

Überwachung der Behandlung

Nach der anfänglichen Titration werden die Morgendosis und die Erhaltungsdosis im Verlauf einiger Wochen fein abgestimmt.

Lecigimon wird zunächst als Monotherapie verabreicht. Bei Bedarf können auch andere Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit gleichzeitig eingenommen/an­gewendet werden (zur Begleitbehandlung der Parkinson-Krankheit siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5). Wenn die Behandlung mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Parkinson-Krankheit abgesetzt oder geändert wird, muss die Dosis von Lecigimon möglicherweise angepasst werden.

Eine plötzliche Verschlechterung des Ansprechens auf die Behandlung mit wiederkehrenden motorischen Fluktuationen lässt vermuten, dass sich die Duodenal-/Jejunalsonde in den Magen verschoben hat. Die Lage der Sonde ist durch eine Röntgenaufnahmen zu überprüfen. Liegt die Sonde nicht korrekt, muss das Ende der Sonde wieder im Duodenum/oberen Jejunum positioniert werden.

Behandlung bei Demenz

Bei vermuteter oder diagnostizierter Demenz mit verminderter Verwirrtheitsschwe­lle (Desorientiertheit) soll die Pumpe nur von medizinischem Fachpersonal oder einer Pflegeperson/einem pflegenden Angehörigen gehandhabt werden.

Missbrauch des Arzneimittels

Bei Verdacht auf Missbrauch des Arzneimittels gibt es eine Sperrfunktion in der mit Lecigimon verwendeten Pumpe (CRONO LECIG). Diese Funktion verhindert, dass der Patient die Pumpeneinstellungen ändern kann.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Anwendung von Lecigimon bei Kindern und Jugendlichen für die Indikation fortgeschrittene Parkinson-Krankheit mit starken motorischen Fluktuationen und Hyperkinesie/Dys­kinesie.

Ältere Patienten

Es gibt beträchtliche Erfahrung mit der Anwendung von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon bei älteren Patienten. Die Dosierung für alle Patienten, einschließlich älterer Patienten, wird durch Titration individuell angepasst.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Dosierung von Lecigimon wird individuell durch Titration eingestellt, um die optimale Wirkung zu erzielen (was einer individuell optimierten Plasma-Exposition gegenüber Levodopa, Carbidopa und Entacapon entspricht). Daher werden alle Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Exposition gegenüber Levodopa, Carbidopa und Entacapon bei der Dosistitration berücksichtigt. Es gibt keine pharmakokinetischen Studien zu Carbidopa und Levodopa bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Elimination von Entacapon reduziert. Die Dosistitration hat bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung daher mit Vorsicht zu erfolgen. Die Dosis muss möglicherweise reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2). Lecigimon darf bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht angewendet werden; siehe Abschnitt 4.3.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Dosierung von Lecigimon wird individuell durch Titration eingestellt, um die optimale Wirkung zu erzielen (was einer individuell optimierten Plasma-Exposition gegenüber Levodopa, Carbidopa und Entacapon entspricht). Daher werden alle Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Exposition gegenüber Levodopa, Carbidopa und Entacapon bei der Dosistitration berücksichtigt. Eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Die Dosistitration hat bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion aber mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitt 5.2.).

Unterbrechung der Behandlung

Die Behandlung mit Lecigimon kann jederzeit unterbrochen werden, indem man die Sonde entfernt und die Wunde heilen lässt.

Die Patienten müssen im Falle einer plötzlich erforderlichen Reduzierung der Dosis oder wenn es notwendig wird, die Behandlung mit Lecigimon abzusetzen, sorgfältig beobachtet werden, dies ist insbesondere bei Patienten erforderlich, die mit Antipsychotika behandelt werden; siehe Abschnitt 4.4. Wenn die Behandlung abgebrochen wird, muss der Patient eine alternative Behandlung erhalten.

Art der Anwendung

Lecigimon ist ein Gel zur kontinuierlichen intestinalen Anwendung (Abgabe in das Duodenum oder das obere Jejunum). Nur die Pumpe CRONO LECIG (CE 0476) darf für die Verabreichung von Lecigimon verwendet werden. Eine Anleitung mit Hinweisen für die Handhabung der tragbaren Pumpe liegt der Pumpe bei .

Eine temporäre Nasoduodenalson­de/Nasojejunal­sonde kann verwendet werden, um zu bestimmen, ob der Patient auf diese Art der Behandlung positiv reagiert, bevor eine permanente perkutane endoskopische Gastrostomie mit jejunaler Sonde (PEG-J) gelegt wird. In Fällen, in denen der Arzt diese Beurteilung nicht für erforderlich hält, kann auf die nasojejunale Testphase verzichtet und die Behandlung direkt mit der Legung der PEG-J begonnen werden.

Bei Langzeitanwendung wird das Gel mit einer tragbaren Pumpe über eine Dauersonde mittels perkutaner endoskopischer Gastrostomie direkt in das Duodenum oder obere Jejunum verabreicht. Die Gastrostomie wird mit einer äußeren Transabdominalsonde und einer inneren Intestinalsonde gelegt. Alternativ kann eine radiologische Gastrojejunostomie in Erwägung gezogen werden, wenn die perkutane endoskopische Gastrostomie aus irgendeinem Grund nicht angebracht ist. Der chirurgische Eingriff und die Dosisanpassung sollen in Absprache mit einem Neurologen erfolgen.

Austausch der Patrone

Um eine neue Patrone zu verwenden, muss diese an der tragbaren Pumpe angebracht und das System zur Verabreichung entsprechend den gegebenen Anweisungen an die Sonde angeschlossen werden.

Die Patrone ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und darf nicht länger als 24 Stunden verwendet werden.

Die Dosierpumpe mit installierter Patrone kann bis zu 16 Stunden nahe am Körper getragen werden. Während der Behandlung über Nacht wird empfohlen die Pumpe nicht direkt am Körper zu tragen, sondern sie z. B. auf dem Nachttisch aufzubewahren.

Einmal geöffnet, kann eine Patrone bis zum nächsten Tag, d.h. bis zu 24 Stunden nach dem ersten Öffnen, verwendet werden. Die Patrone wird nach 24 Stunden Gebrauch oder bei Verbrauch des Arzneimittels von der Pumpe entfernt, je nachdem, was zuerst eintritt.

Das Gel kann bis zum Ende der Haltbarkeitsdauer leicht gelb/rötlich werden. Dies hat keinen Einfluss auf die Konzentration des Arzneimittels oder die Wirkung der Behandlung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Engwinkelglaukom schwerwiegende Herzinsuffizienz schwerwiegende Herzrhythmusstörun­gen akuter Schlaganfall schwerwiegende Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht-selektive MAO-Hemmer und selektive MAO-Hemmer des Typs A dürfen nicht gleichzeitig mit Lecigimon angewendet werden. Diese Hemmer müssen mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lecigimon abgesetzt worden sein. Lecigimon kann gleichzeitig mit der vom Hersteller empfohlenen Dosis eines MAO-Hemmers mit Selektivität für MAO Typ B (z. B. Selegilinhydrochlo­rid) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Erkrankungen, bei denen Sympathomimetika (Adrenergika) kontraindiziert sind, z. B. Phäochromozytom, Schilddrüsenüber­funktion (Hyperthyreose) und Cushing-Syndrom malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) und/oder nicht-traumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese verdächtige, nicht diagnostizierte Hautveränderungen oder Melanom in der Anamnese (Levodopa könnte ein malignes Melanom aktivieren).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lecigimon wird für die Behandlung von arzneimittelin­duzierten extrapyramidalen Reaktionen nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit Lecigimon hat bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, schweren HerzKreislauf- oder Lungenerkrankungen, Bronchialasthma, einer Nieren-, Leber- oder endokrinen Erkrankung sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der Anamnese mit Vorsicht zu erfolgen.

Bei Patienten mit bekanntem Myokardinfarkt in der Anamnese und residualer Vorhof-, AV-Knoten-oder Kammerarrhythmie ist die Herzfunktion während des Zeitraums der anfänglichen Dosisanpassungen besonders engmaschig zu überwachen.

Alle mit Lecigimon behandelten Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf die Entwicklung von psychischen Veränderungen, Depressionen mit Suizidneigung sowie andere schwerwiegende

Verhaltensauffällig­keiten zu beobachten. Patienten mit Psychosen, auch in der Vorgeschichte, müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Antipsychotika mit Dopamin-Rezeptor-blockierenden Eigenschaften, insbesondere D2-Rezeptor-Antagonisten, hat mit Vorsicht zu erfolgen und der Patient ist engmaschig auf einen Verlust der Antiparkinson-Wirkung bzw. eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome hin zu überwachen, siehe Abschnitt 4.5.

Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Lecigimon behandelt werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf Veränderungen des Augeninnendrucks hin überwacht wird.

Lecigimon kann eine orthostatische Hypotonie hervorrufen. Deshalb ist Lecigimon bei Patienten, die andere Arzneimittel anwenden, die eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, mit Vorsicht anzuwenden, siehe Abschnitt 4.5.

Die Wirkstoffe in Lecigimon wurden bei Parkinson-Patienten mit Somnolenz und Episoden von plötzlichem Einschlafen (Schlafattacken) in Verbindung gebracht. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Ein Symptomkomplex, der dem malignen neuroleptischen Syndrom (NMS) ähnelt, einschließlich Muskelsteifheit, erhöhter Körpertemperatur, psychischen Veränderungen (z. B. körperliche Unruhe (Agitiertheit), Verwirrtheit, Koma) und erhöhter Kreatinphospho­kinase im Serum, wurde bei Patienten berichtet, bei denen Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit abrupt abgesetzt wurden. In seltenen Fällen wurden bei Parkinson-Patienten eine sekundäre Rhabdomyolyse als Folge eines malignen neuroleptischen Syndroms oder schwere Dyskinesien beobachtet. Seit der Markteinführung von Entacapon wurden vereinzelte Fälle von NMS berichtet, insbesondere nach abrupter Dosisreduzierung oder dem Absetzen der Behandlung mit Entacapon und anderen dopaminergen Begleitmedika­tionen. Patienten müssen sorgfältig überwacht werden, wenn die Dosis von Lecigimon reduziert oder die Behandlung abrupt abgesetzt wird, insbesondere bei Patienten, die auch Antipsychotika/Ne­uroleptika erhalten.

Die Patienten sind regelmäßig auf das Auftreten von Impulskontrollstörun­gen hin zu überwachen. Patienten und ihre Betreuungspersonen oder Angehörigen müssen darüber informiert werden, dass als Impulskontrollstörun­gen Verhaltensweisen wie Spielsucht/pat­hologisches Spielen, erhöhte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufverhalten sowie Essattacken (Binge Eating) oder zwanghaftes Essen bei Patienten auftreten können, die mit Dopaminagonisten und/oder dopaminergen Arzneimitteln, die Levodopa enthalten, einschließlich Lecigimon, behandelt werden. Eine Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten ein höheres Risiko zur Entwicklung eines Melanoms aufweisen als die Allgemeinbevölke­rung. Es ist unklar, ob das beobachtete erhöhte Risiko auf die Parkinson-Krankheit oder auf andere Faktoren, wie z. B. Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, zurückzuführen ist. Patienten und Pflegepersonen wird daher empfohlen, bei der Anwendung von Lecigimon die Haut regelmäßig auf Anzeichen eines Melanoms zu untersuchen. Im Idealfall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen von entsprechend qualifizierten Personen (z. B. Dermatologe) durchgeführt werden.

Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Behandlung mit Lecigimon so lange fortgesetzt werden, wie der Patient Flüssigkeiten und Arzneimittel einnehmen darf. Wenn die Behandlung vorübergehend abgesetzt werden muss, kann Lecigimon, sobald die Einnahme von Flüssigkeit wieder erlaubt ist, in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, die vorher angewendet wurde.

Es kann erforderlich sein, die Lecigimon-Dosis nach unten anzupassen, um eine Levodopa-induzierte Dyskinesie zu vermeiden.

Während einer längeren Behandlung mit Lecigimon wird eine regelmäßige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion sowie der hämatopoetischen und kardiovaskulären Funktionen empfohlen.

Lecigimon enthält Hydrazin, ein Abbauprodukt von Carbidopa, das genotoxisch und möglicherweise karzinogen sein kann. Die durchschnittliche empfohlene Tagesdosis von Lecigimon beträgt 46 ml (dies entspricht 1,6 mg Hydrazin/Tag) und die maximale empfohlene Tagesdosis von Lecigimon beträgt 100 ml (dies entspricht maximal 3,5 mg Hydrazin/Tag). Die klinische Bedeutung dieser Hydrazinaufnahme ist nicht bekannt.

Ein früherer chirurgischer Eingriff im oberen Teil des Abdomens können zu Schwierigkeiten bei der Durchführung einer Gastrostomie oder Jejunostomie führen.

Zu den in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen berichteten Komplikationen für Levodopa/Carbidopa gehören Bezoar, Ileus, Erosion/Ulkus an der Implantatstelle, Darmblutung, intestinale Ischämie, Darmobstruktion, Darmperforation, Darminvagination, Pankreatitis, Peritonitis, Pneumoperitoneum und postoperative Wundinfektion. Bezoare sind Konkremente aus unverdaulichen Nahrungsbestan­dteilen (z. B. nichtverdauliche Fasern von Gemüse oder Früchten) im Magen-DarmTrakt. Ein Bezoar um die Spitze der Jejunalsonde kann Ausgangspunkt für eine Darmobstruktion oder für die Bildung einer Darminvagination sein. Die meisten Bezoare befinden sich im Magen, können aber auch an anderen Stellen im Magen-Darm-Trakt auftreten. Bauchschmerzen (Abdominalschmerz) können ein Symptom der oben aufgeführten Komplikationen sein. Einige Ereignisse können einen schwerwiegenden Verlauf nehmen, wie z. B. einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen und/oder zum Tode führen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt zu benachrichtigen, falls bei ihnen ein mit den oben genannten Ereignissen verbundenes Symptom auftritt.

Eine eingeschränkte Fähigkeit, das System zu bedienen (Pumpe, Sondenanschlüsse) kann zu Komplikationen führen. In solchen Fällen sollte eine Pflegeperson (z. B. medizinisches Fachpersonal, Pfleger/in oder ein Angehöriger) dem Patienten bei der Bedienung helfen.

Eine plötzliche oder allmähliche Verschlimmerung der Bradykinesie kann auf eine Verstopfung des Sondensystems hinweisen, aus welchem Grund auch immer, und muss untersucht werden.

Mit den in Lecigimon enthaltenen Wirkstoffen wurde eine Gewichtsabnahme in Verbindung gebracht, und die Pflegepersonen bzw. Angehörigen sollten daher wissen, dass es zu einer Gewichtsabnahme kommen kann. Eine Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen, um einen übermäßigen Gewichtsverlust zu vermeiden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Diarrhö. Eine längere oder anhaltende Diarrhö, die während der Einnahme von Entacapon auftritt, könnte ein Anzeichen einer Kolitis sein. Im Falle einer über einen längeren Zeitraum bzw. anhaltend auftretenden Diarrhö ist die Behandlung mit dem Arzneimittel abzubrechen und eine andere geeignete medizinische Behandlung sowie eine Untersuchung in Erwägung zu ziehen.

Wo dies als notwendig erachtet wird, ist Lecigimon entweder langsam durch Levodopa und einen DDC-Hemmer ohne Entacapon oder eine andere dopaminerge Behandlung zu ersetzen. Eine Erhöhung der Levodopa-Dosis kann erforderlich sein.

Bei Patienten, bei denen innerhalb relativ kurzer Zeit eine fortschreitende Anorexie, Asthenie und Gewichtsabnahme auftritt, soll eine umfassende allgemeinmedi­zinische Untersuchung einschließlich einer Kontrolle der Leberfunktion erfolgen.

Levodopa/Carbidopa können zu einem falsch-positiven Ketonnachweis bei TeststreifenUn­tersuchungen des Urins führen. Durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert. Bei Einsatz von Glukose-Oxidase-Methoden besteht die Möglichkeit falsch-negativer Ergebnisse hinsichtlich Glukosurie.

Das Dopamin-Dysregulation­ssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, deren Auftreten bei einigen mit Levodopa/Carbidopa behandelten Patienten beobachtet wurde. Vor Beginn der Behandlung müssen Patienten und Pflegepersonen vor dem potenziellen Risiko des Auftretens eines DDS gewarnt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei Verdacht auf Missbrauch des Arzneimittels gibt es eine Sperrfunktion in der mit Lecigimon verwendeten Pumpe (Crono LECIG).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Lecigimon durchgeführt. Die folgenden Wechselwirkungen sind von der generischen Kombination von Levodopa/Carbidopa und Entacapon/Levo­dopa/Carbidopa bekannt.

Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Lecigimon mit den folgenden Arzneimitteln geboten:

Antihypertensiva

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie trat auf, wenn Kombinationen von Levodopa und einem Decarboxylase-Hemmer der Behandlung von Patienten hinzugefügt werden, die bereits bestimmte Antihypertensiva erhielten. Eine Dosisanpassung des Antihypertensivums kann erforderlich werden.

Antidepressiva

Nicht-selektive MAO-Hemmer und selektive MAO-Hemmer des Typs A dürfen nicht gleichzeitig mit Lecigimon angewendet werden. Die Behandlung mit diesen Hemmern muss mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lecigimon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurden unerwünschte Reaktionen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, berichtet, die bei der gleichzeitigen Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Carbidopa/Levodopa-Präparaten auftraten.

Eine beträchtliche Anzahl von Parkinson-Patienten wurde mit der Kombination von Levodopa, Carbidopa, Entacapon zusammen mit trizyklischen Antidepressiva behandelt, und es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Dennoch ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig mit Lecigimon Antidepressiva eingenommen werden.

Anticholinergika

Anticholinergika können eine synergistische Wirkung mit Levodopa haben und den Tremor verringern. Eine kombinierte Anwendung kann jedoch abnorme unwillkürliche Bewegungen verstärken. Anticholinergika können die Wirkung von Levodopa verringern, indem sie die Resorption des Wirkstoffs verzögern. Möglicherweise ist eine Anpassung der Lecigimon-Dosis erforderlich.

Andere Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Lecigimon kann zusammen mit der empfohlenen Dosis eines MAO-Hemmers, der selektiv für MAO Typ B ist (z. B. Seligilinhydrochlo­rid) angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Levodopa/Carbidopa wurde mit schwerer orthostatischer Hypotonie (Orthostasesyndrom) in Verbindung gebracht. Daher kann bei zusätzlicher Gabe eines selektiven MAO-B-Hemmers eine Reduzierung der Lecigimon-Dosis erforderlich sein.

Amantadin und Dopamin-Agonisten wie Piribedil haben eine synergistische Wirkung mit Levodopa und können die mit Levodopa verbundenen unerwünschten Ereignisse verstärken. Eine Anpassung der Lecigimon-Dosis kann erforderlich sein.

Andere Arzneimittel

Dopaminrezeptor-Antagonisten (einige Antipsychotika, z. B. Phenothiazine, Butyrophenone und Risperidon sowie Antiemetika, z. B. Metoclopramid), Benzodiazepine, Isoniazid, Phenytoin und Papaverin können die therapeutische Wirkung von Levodopa verringern. Patienten, die diese

Arzneimittel zusammen mit Lecigimon einnehmen, sind engmaschig in Bezug auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens zu überwachen.

Sympathomimetika können die kardiovaskulären unerwünschten Wirkungen verstärken, die mit Levodopa im Zusammenhang stehen.

Levodopa bildet mit Eisen im Magen-Darm-Trakt ein Chelat, was zur verringerten Resorption von Levodopa führt. Daher müssen Lecigimon und Eisenpräparate im Abstand von mindestens 23 Stunden eingenommen werden. Das Eisenpräparat kann beispielsweise vor dem Schlafengehen eingenommen werden, wenn der Patient die Pumpe während der Nacht nicht benutzt.

Aufgrund der in-vitro -Affinität von Entacapon zu P450 2C9 (siehe Abschnitt 5.2) kann es zu Wechselwirkungen zwischen Lecigimon und Arzneimitteln kommen, deren Verstoffwechslung von diesem Isoenzym abhängig ist, wie z. B. S-Warfarin. In einer Wechselwirkun­gsstudie mit gesunden Probanden veränderte Entacapon jedoch die Plasmaspiegel von S-Warfarin nicht, während die Fläche unter der Kurve (AUC) für R-Warfarin im Durchschnitt um 18 % zunahm (90 % Konfidenzintervall: 11–26 %). Die INR-Werte erhöhten sich im Durchschnitt um 13 % (90 % Konfidenzintervall: 619 %). Daher wird bei mit Warfarin behandelten Patienten zu Beginn der Behandlung mi Lecigimon eine Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Die Auswirkung der Anwendung von Antazida und Lecigimon auf die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist nicht untersucht worden.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Levodopa bei einigen Patienten mit eiweißreicher Ernährung eingeschränkt sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität der einzelnen Wirkstoffe gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Lecigimon während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, die Vorteile für die Mutter überwiegen die möglichen Risiken für den Fötus.

Stillzeit

Levodopa und möglicherweise Levodopa-Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Es wurde nachgewiesen, dass die Milchbildung während einer Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird.

Es ist nicht bekannt, ob Carbidopa und Entacapon und/oder ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Carbidopa und Entacapon in der Muttermilch gezeigt, aber es ist nicht bekannt, ob sie beim Menschen in die Muttermilch übergehen.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, welche Auswirkungen Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon und/oder deren Metabolite auf Neugeborene/Kle­inkinder haben. Es wird deshalb empfohlen das Stillen während der Behandlung mit Lecigimon zu unterbrechen.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden bei alleiniger Verabreichung von Entacapon, Levodopa oder Carbidopa keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Fertilitätsstudien bei Tieren mit der Kombination aus Entacapon, Levodopa und Carbidopa wurden nicht durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lecigimon kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Schwindelgefühl und orthostatische Symptome (Orthostasesyndrom) hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Lecigimon behandelt werden und bei denen Somnolenz und/oder plötzliche Schlafattacken auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, davon abzusehen, Kraftfahrzeuge zu führen oder andere Tätigkeiten auszuüben, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerwiegender oder tödlicher Verletzungen aussetzen (z. B. das Bedienen von Maschinen), bis solche wiederkehrenden Episoden und Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das erwartete Sicherheitsprofil für Lecigimon basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen Studien und den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen von Levodopa/Carbidopa-Gel zur intestinalen Anwendung und oralem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon.

Zu den arzneimittelbe­zogenen unerwünschten Wirkungen, die bei Levodopa/Carbidopa-Gel zur intestinalen Anwendung häufig auftreten und daher bei Lecigimon auftreten können, gehören Übelkeit und Dyskinesie. Zu den unerwünschten Wirkungen, die mit dem Sondensystem oder dem Eingriff zusammenhängen und die bei Levodopa/Carbidopa-Gel zur intestinalen Anwendung häufig auftreten und daher auch bei Lecigimon auftreten können, gehören Bauchschmerzen (Abdominalschmerz), Komplikationen beim Einführen der Sonde, überschießendes Granulationsgewebe, Erythem an der Inzisionsstelle, postoperative Wundinfektion, Ausfluss nach einem Eingriff, durch den Eingriff bedingte Schmerzen und Reaktion an der Inzisionsstelle. Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden bald nach Studienbeginn im Anschluss an das perkutane endoskopische Gastrostomiever­fahren berichtet und traten während der ersten 28 Tage auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit der oralen Darreichungsform von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon sind Dyskinesien (die etwa 19 % der Patienten betreffen), gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Diarrhö (die etwa 15 % bzw. 12 % der Patienten betreffen), Erkrankungen der Muskeln und des Bindegewebes (die etwa 12 % der Patienten betreffen) und harmlose bräunliche Verfärbungen des Urins (Chromaturie) (die etwa 10 % der Patienten betreffen). Bei klinischen Studien mit der oralen Darreichungsform von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/einem DDC-Hemmer sind schwerwiegende Nebenwirkungen wie Gastrointesti­nalblutung (gelegentlich) und Angioödem (selten) aufgetreten.

Schwere Hepatitis mit hauptsächlich cholestatischen Erscheinungen, Rhabdomyolyse und malignes neuroleptisches Syndrom können bei der oralen Darreichungsform von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon auftreten, obwohl kein Fall aus klinischen Studien bekannt ist.

Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit Lecigimon durchgeführt, die 11 Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit einschloss. Nebenwirkungen, die mit Lecigimon assoziiert wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindelgefühl. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in dieser 2-tägigen Studie nicht berichtet. Bei der Verabreichung von Lecigimon wurden keine Nebenwirkungen festgestellt, die mit der Pumpe in Verbindung gebracht wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Arzneimittel, dem Gerät und dem Verfahren, die in klinischen Studien und bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa-Gel zur intestinalen Anwendung und der oralen Darreichungsform von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden, sind in Tabelle 1 unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit zusammengefasst.

Für die orale Darreichungsform von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen aus doppelblinden klinischen Studien und Daten zusammengestellt, die während der Anwendung von Entacapon nach dem Inverkehrbringen der Kombinationsthe­rapie mit Levodopa/DDC-Hemmer erfasst wurden.

Tabelle 1. Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrung nach dem

Inverkehrbringen mit Levodopa/Carbidopa-Gel zur intestinalen Anwendung und/oder der oralen Darreichungsform von Levodopa/Carbi­dopa/Entacapon. ______________

MedDRA Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/.1000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Arzneimittelbe­zogene Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie	Leukopenie, Thrombozytopenie		Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems					Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen	Gewichtsabnahme	Erhöhter Aminosäurespie gel (erhöhte Methylmalon-säure), Erhöhte Homocysteinwerte im Blut, Verminderter Appetit, Gewichtszunahme, Vitamin B6-Mangel, Vitamin B12-Mangel
Psychiatrische Erkrankungen	Sorgen, Angst, Depression Schlaflosigkeit	Alpträume, Körperliche Unruhe (Agitiertheit), Verwirrtheit, Halluzination, Störung der Impulskontrolle, Psychotische Störungen, Schlafattacken, Schlafstörung	Vollendeter Suizid, Desorientiertheit, Euphorie, Furcht, Erhöhte Libido (siehe Abschnitt 4.4) Suizidversuch/ suizidales Verhalten	Anormale Gedanken	Hedonistisch homöostatische Dysregulation (Dopamin Dysregulations-Syndrom)a

MedDRA Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/.1000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Nervensystems	Dyskinesie, Parkinson-Krankheit (Morbus Parkinson)/ Verschlimmerung der Parkinson-Symptome (z. B. Brady-kinesie)	Schwindelgefühl, Dystonie Kopfschmerz, Hyperästhesie, On-off-Phänomen, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz, Synkope, Tremor Hyperkinesie	Ataxie, Konvulsionen		Malignes neuroleptisches Syndrom, eingeschränktes Erinnerungsver­mögen, Demenz
Augenerkrankungen		Verschwommenes Sehen	Engwinkel-glaukom (Winkelblockglau­kom), Blepharospasmus, Doppeltsehen, Ischämische Neuropathie des Nervus opticus
Herzerkrankungen		Unregelmäßige Herzfrequenz, Ischämische Herzerkrankung, außer Myokardinfarkt (z. B. Angina pectoris)	Palpitationen, Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Orthostasesyndrom	Hypertonie, Hypotonie	Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe, Schmerzen im Oropharynx, Aspirationspne­umonie	Dysphonie	Ungewöhnliches Atemmuster
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit, Obstipation, Diarrhö	Aufgetriebener Bauch, Abdominalschmerz, Abdominale Beschwerden, Mundtrockenheit, Dysgeusie, Dyspepsie, Dysphagie, Flatulenz, Erbrechen	Kolitis, Gastrointesti­nalblutung, Hypersalivation	Zähneknirschen, Glossodynie, Schluckauf, Verfärbung des Speichels

MedDRA Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/.1000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Leber- und Gallenerkrankungen			Anomale Leberfunktionstests		Hepatitis mit hauptsächlich cholestatischen Elementen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Kontaktdermatitis, Hyperhidrosis, Pruritus, Hautausschlag	Alopezie, Erythem, Urtikaria, Verfärbungen von Haut, Haaren, Nägeln und Schweiß	Malignes Melanom (siehe Abschnitt 4.3) Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Schmerzen der Muskeln, des Gewebes und der Skelettmuskulatur	Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen			Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Chromaturie	Harninkontinenz, Harnretention, Harnwegsinfektion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse				Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Asthenie, Brustkorbschmerz, Ermüdung (Fatigue) Gangstörung, Schmerzen, Peripheres Ödem	Unwohlsein
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Sturz
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Gerät und dem Verfahren
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Postoperative Wundinfektion	Zellulitis an der Inzisionsstelle, Infektion nach einem Eingriff	Postoperativer Abszess

MedDRA Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/.1000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Bauchschmerzen (Abdominalschmerz)	Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Peritonitis, Pneumoperitoneum	Bezoar, Ischämische Kolitis, Gastrointestinale Ischämie, Gastrointestinale Obstruktion, Pankreatitis, Dünndarmblutung, Dünndarmulkus, Dickdarmperfo­ration, Darm-invagination		Magenperforation, Gastrointestinale Perforation, Dünndarmischämie Dünndarmperforation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Überschieße ndes Granulationsgewebe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Komplikationen beim Einführen der Sondeb	Dislokation eines Medizinprodukts, Verschluss eines Medizinprodukts
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Erythem an der Inzisionsstelle, Ausfluss nach einem Eingriff, Schmerzen während eines Eingriffes, Reaktion an der Unter-suchungs-stelle	Komplikation eines gastrointestinalen Stomas, Schmerzen an der Inzisionsstelle, Postoperativer Ileus, Komplikation nach einem Eingriff, Beschwerden nach einem Eingriff, Blutung nach einem Eingriff

a Das Dopamin-Dysregulation­ssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, deren Auftreten bei einigen mit Carbidopa/Levodopa behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch des dopaminergen Arzneimittels, dabei werden höhere Dosen angewendet, als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich wären. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (siehe auch Abschnitt 4.4).

b Komplikationen beim Einführen der Sonde waren eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl für die Nasojejunalsonde wie für die PEG-J. Diese Nebenwirkung wurde zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Nasojejunalsonde berichtet: Schmerzen im Oropharynx, aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen (Abdominalschmerz), abdominale Beschwerden, Schmerzen, Rachenreizung, gastrointestinale Verletzung, ösophagale Blutungen, Angst, Dysphagie und Erbrechen. Für die PEG-J wurde diese Nebenwirkung zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen berichtet: Bauchschmerzen (Abdominalschmerz), abdominale Beschwerden, aufgetriebener Bauch, Flatulenz oder Pneumoperitoneum. Andere nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, die zusammen mit einer Komplikation beim Einführen der Sonde berichtet wurden, schlossen abdominale Beschwerden, Duodenalgeschwür (Ulkus duodeni), Blutung, erosive Duodenitis, erosive Gastritis, Gastrointesti­nalblutung, Peritonitis, Pneumoperitoneum und Dünndarmulkus ein.

Lageveränderung der intestinalen Sonde zurück in den Magen oder ein Verschluss der Sonde führen zum Wiederauftreten der motorischen Fluktuationen.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei oralem Levodopa/Carbidopa beobachtet und als selten eingestuft (> 1/10.000, < 1/1.000): hämolytische Anämie, Trismus, Horner-Syndrom, Mydriasis, Blickkrampf (okulogyrische Krise) und Henoch-Schönlein-Purpura. Die folgende zusätzliche Nebenwirkung wurde als sehr selten berichtet (< 1/10.000): Agranulozytose

Laborwerte:

Folgende Anomalien der Laborwerte wurden bei der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa berichtet: erhöhte Werte von Harnstoff-Stickstoff, alkalische Phosphatasen, S-AST, S-ALT, LDH, Bilirubin, Blutzucker, Kreatinin, Harnsäure, positiver Coomb-Test sowie verminderte Hämoglobin- und Hämatokritwerte. Auch über Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin wurde berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Einleitung der Behandlung mit Entacapon bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit Levodopa/DDC-Hemmer erhalten, kann zu einer anfänglichen Erhöhung der dopaminergen Aktivität führen (z. B. Dyskinesie, Übelkeit und Erbrechen). Das Herabsetzen der Levodopa-Dosis verringert den Schweregrad und die Häufigkeit dieser dopaminergen Reaktionen.

Störung der Impulskontrolle

Spielsucht/pat­hologisches Spielen, erhöhte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen Levodopa-haltigen dopaminergen Arzneimitteln, einschließlich Lecigimon, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Somnolenz und plötzliche Schlafattacken

Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde mit Somnolenz und Episoden plötzlicher Schlafattacken bei Patienten mit Parkinson-Krankheit in Zusammenhang gebracht. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.7).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die wichtigsten klinischen Symptome einer Überdosierung mit Levodopa/Carbidopa sind Dystonie und Dyskinesie. Ein Blepharospasmus kann ein Frühzeichen einer Überdosierung sein. Pyridoxin ist zur Umkehrung der Wirkung von Lecigimon nicht wirksam. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen und der Patient ist sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Herzrhythmusstörun­gen (Arrhythmien) hin zu überwachen. Falls erforderlich, muss eine geeignete Behandlung mit Antiarrhythmika eingeleitet werden. Die Möglichkeit, dass der Patient neben Lecigimon noch andere Arzneimittel eingenommen hat, ist in Erwägung zu ziehen. Über den Nutzen einer Dialyse bei der Behandlung einer Überdosierung ist nichts bekannt.

Es wurden Einzelfälle von Überdosierungen berichtet. Die höchsten in diesem Zusammenhang genannten Tagesdosen betrugen wenigstens 10.000 mg Levodopa und 40.000 mg Entacapon. Zu den akuten Symptomen und Anzeichen in diesen Fällen gehörten körperliche Unruhe (Agitiertheit), Verwirrtheit, Koma, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Cheyne-Stokes-Atmung, Verfärbungen der Haut, Zunge und Bindehaut sowie Urinverfärbung.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiparkinson­mittel, Dopa und Dopa-Derivate, ATC-Code: N04BA03

Wirkmechanismus

Lecigimon ist eine Kombination aus Levodopa, Carbidopa-Monohydrat und Entacapon (Verhältnis 4:1:4) in einem Gel zur kontinuierlichen intestinalen Infusion bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit mit starken motorischen Fluktuationen und Hyperkinesie/Dys­kinesie.

Nach derzeitigem Kenntnisstand hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Levodopa, die metabolische Vorstufe von Dopamin, passiert die Blut-Hirn-Schranke und mildert die Krankheitssymptome. Da Levodopa in großem Umfang in den peripheren Geweben metabolisiert wird, erreicht nur ein kleiner Teil der verabreichten Dosis das zentrale Nervensystem, wenn Levodopa ohne Stoffwechselenzym-Hemmer angewendet wird.

Carbidopa ist ein peripherer DOPA-Decarboxylase-Hemmer (DDCI oder DDC-Hemmer), der den peripheren Metabolismus von Levodopa zu Dopamin reduziert, sodass dem Gehirn mehr Levodopa zur Verfügung steht. Wird die Decarboxylierung von Levodopa durch die gleichzeitige Anwendung eines DDC-Hemmers vermindert, kann eine niedrigere Levodopa-Dosis angewendet und die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wie beispielsweise Übelkeit verringert werden.

Bei einer Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer wird die Catechol-Omethyltransferase (COMT) zum wichtigsten peripheren Stoffwechselweg. Entacapon ist ein spezifischer und hauptsächlich peripher wirksamer COMT-Hemmer mit reversibler Wirkung, der zur Anwendung in Kombination mit Levodopa entwickelt wurde. Entacapon reduziert die Clearance von Levodopa aus dem Blut, was zu einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) im pharmakokinetischen Profil von Levodopa führt. In der Folge ist das klinische Ansprechen von Levodopa verlängert.

Die intestinale Infusion individuell getesteter Dosen Lecigimon hält die Plasmakonzentration von Levodopa innerhalb eines individuellen therapeutischen Fensters auf einem gleichmäßigen Niveau.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lecigimon wird über eine eingesetzte Sonde direkt in das Duodenum oder Jejunum verabreicht. Die Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon unterliegt erheblichen intra- und interindividuellen Schwankungen. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Bei separater Verabreichung, jeweils ohne die beiden anderen Wirkstoffe, beträgt die orale Bioverfügbarkeit von Levodopa 15–33 %, von Carbidopa 40–70 % und von Entacapon 29–46 %. Mahlzeiten mit einem hohen Anteil an großen neutralen Aminosäuren können die Resorption von Levodopa verzögern und herabsetzen. Die Resorption von Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie mit Cross-over-Design, in der Duodopa als Vergleichspräparat herangezogen wurde, führte die intestinale Anwendung von Lecigimon rasch zu therapeutischen Plasmaspiegeln von Levodopa. Sowohl für Lecigimon als auch für Duodopa wurden während der Infusion vergleichbare Levodopa-Spiegel aufrechterhalten, jedoch wurde für Lecigimon im Vergleich zu Duodopa tagsüber eine allmählich ansteigende Levodopa-Konzentration im Plasma beobachtet. Lecigimon hatte eine statistisch signifikant höhere Bioverfügbarkeit von Levodopa im Vergleich zu Duodopa, berechnet während der Infusion, AUC014h/Dosis (Verhältnis: 1,38; 95 % Konfidenzintervall [KI]: 1,26–1,51). Nach Beendigung der Infusion sanken die Levodopa-Spiegel schnell ab. Die Intra-Patienten-Variabilität der Levodopa-Plasmakonzentra­tionen war innerhalb des 3-bis 14-Stunden-Intervalls nach Beginn der Lecigimon-Infusion gering (13,8 %).

Ein Beispiel für das erwartete Plasmakonzentra­tions-/Zeitprofil mit einer konstanten Erhaltungsdosis ist in Abbildung 1 dargestellt. Falls erforderlich, ist es möglich, mehrere Erhaltungsdosen pro Tag/24-Stunden-Zeitraum anzuwenden (beschrieben in Abschnitt 4.2 Dosierung).

Abbildung 1: Beispiel eines Levodopa-Plasma-Konzentrations-/Zeitprofils für eine tägliche Gesamtdosis von 800 mg Levodopa mit Morgendosis (176 mg) und kontinuierlicher Erhaltungsdosis (45 mg/h) im Tagesverlauf.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist sowohl für Levodopa (0,36–1,6 l/kg) als auch für Entacapon (0,27 l/kg) im Steady State relativ gering, während für Carbidopa keine Daten vorliegen.

Levodopa ist nur zu einem geringen Anteil an Plasmaproteine gebunden (ca. 10–30 %). Carbidopa wird annährend zu 36 % an Plasmaproteine gebunden, während Entacapon stark (ca. 98 %) an Plasmaproteine – vor allem Serumalbumin, gebunden wird. In therapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacapon andere stark gebundene Substanzen (z. B. Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) nicht, ebenso wenig wird es von einem dieser Arzneimittel in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmaß verdrängt.

Biotransformation und Elimination

Levodopa wird in hohem Maß zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt, wobei Decarboxylierung durch Dopadecarboxylase (DDC) und O-Methylierung durch Catechol-O-methyltransferase (COMT) die wichtigsten Stoffwechselwege darstellen.

Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die als Glucuronide und unkonjugierte Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa nimmt einen Anteil von 30 % an der Gesamtausscheidung über den Urin ein.

Entacapon wird vor der Ausscheidung über den Urin (10–20 %) bzw. Galle und Fäzes (80–90 %) nahezu vollständig metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und dessen aktivem Metaboliten, dem cis-Isomer, das etwa 5 % der Gesamtmenge im Plasma ausmacht.

Die Gesamtclearance für Levodopa liegt in einem Bereich zwischen 0,55 und 1,38 l/kg/Stunde und für Entacapon um 0,70 l/kg/Stunde. Die Halbwertszeit beträgt 0,6–1,3 Stunden für Levodopa, 2–3 Stunden für Carbidopa und 0,4–0,7 Stunden für Entacaponon bei jeweils separater Anwendung. Die mittlere geschätzte Halbwertszeit für Levodopa während der Behandlung mit Lecigimon betrug 2,0 Stunden.

Daten aus In-vitro- Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 ^M) hemmt. Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmung anderer P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Nach Anwendung von Levodopa ohne Carbidopa und Entacapon erfolgt die Resorption von Levodopa bei älteren Patienten stärker und die Elimination langsamer als bei jüngeren Patienten. Nach Anwendung von Levodopa in Kombination mit Carbidopa jedoch ist die Resorption von Levodopa bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar, die AUC ist allerdings bei älteren Menschen aufgrund der altersbedingten Abnahme der DDC-Aktivität und langsameren Clearance nach wie vor 1,5-fach höher als bei Jüngeren. Es gibt keine signifikanten Unterschiede in der AUC für Carbidopa oder Entacapon zwischen jüngeren (45–64 Jahre) und älteren Patienten (65–75 Jahre).

Geschlecht

Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist, auch bei Anwendung von Entacapon, bei Frauen signifikant höher als bei Männern. Dieser Unterschied ist hauptsächlich auf das unterschiedliche Körpergewicht zurückzuführen. Hinsichtlich der Bioverfügbarkeit von Carbidopa oder Entacapon gibt es keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Metabolismus von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in der Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4.). Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Es wird dennoch angeraten, Lecigimon bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden. Lecigimon darf bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht angewendet werden; siehe Abschnitt 4.3.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Die Dosiseinstellung (Titration) hat bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschließlich derer, die eine Dialysebehandlung erhalten, aber mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.2.).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, allgemeiner Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität lassen die präklinischen Daten von Levodopa, Carbidopa und Entacapon allein oder in Kombination keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur allgemeinen Toxizität von Entacapon bei wiederholter Gabe wurde eine Anämie beobachtet, die höchstwahrsche­inlich auf die Bildung von Chelatkomplexen von Entacapon mit Eisen zurückzuführen ist. In Studien zur Reproduktionsto­xizität von Entacapon wurden an Kaninchen bei systemischer Exposition im therapeutischen Bereich ein vermindertes Gewicht der Föten und eine geringfügig verzögerte Knochenentwicklung beobachtet.

Sowohl Levodopa als auch Kombinationen von Carbidopa und Levodopa haben bei Kaninchen viszerale Missbildungen und Missbildungen des Skeletts verursacht.

Hydrazin ist ein Abbauprodukt von Carbidopa. In Tierstudien zeigte Hydrazin deutliche systemische Toxizität, vor allem bei Exposition über die Atemwege. Diese Studien zeigten, dass Hydrazin hepatotoxisch ist, ZNS-Toxizität aufweist (allerdings nicht nach oraler Aufnahme beschrieben) und sowohl genotoxisch als auch karzinogen ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carmellose-Natrium

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

16 Wochen

Geöffnete Patrone: Sofort anwenden. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann das Arzneimittel bis zu 24 Stunden verwendet werden. Die Dosierpumpe mit installierter Patrone kann bis zu 16 Stunden nahe am Körper getragen werden. Während der Behandlung über Nacht wird empfohlen die Pumpe nicht direkt am Körper zu tragen, sondern kann z. B. auf dem Nachttisch aufzubewahren. Nicht aufgebrauchte Restmengen verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

47 ml Gel in Polypropylen-Patrone. Das breite Ende ist mit einem Kolbenstopfen aus Polyisoprenkau­tschuk und die Öffnung mit einem Stopfen aus Polypropylen oder AcrylnitrilButadien-Styrol verschlossen.

Faltschachtel mit 7 Patronen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Patronen sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Geöffnete Patronen dürfen nicht erneut angewendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

LobSor Pharmaceuticals AB

Kalsängsgränd 10 D

SE-753 19 Uppsala, Schweden

Mitvertrieb:

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36

1190 Wien

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

09/2020

Mehr Informationen über das Medikament Lecigimon 20 mg/ml + 5 mg/ml + 20 mg/ml Gel zur intestinalen Anwendung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140393
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Lobsor Pharmaceuticals AB, Kålsängsgränd 10 D -, 753 19 Uppsala, Schweden