Kybernin P 500 I.E./1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kybernin P 500 I.E./1000 I.E.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Kybernin ist ein Pulver und enthält pro Durchstechflasche nominell 500 I.E. bzw. 1000 I.E. aus humanem Plasma gewonnenes Antithrombin.

Nach Rekonstitution mit 10 ml bzw. 20 ml Wasser für Injektionszwecke enthält das Produkt etwa 50 I.E./ml Antithrombin vom Menschen.

Die Aktivität (I.E.) wird mittels chromogenem Test gemäß Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von Kybernin beträgt ca. 5 I.E./mg Protein.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Kybernin 500 enthält bis zu 44,76 mg Natrium pro Durchstechflasche. Das entspricht 2 % der empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von Natrium für einen Erwachsenen.

Kybernin 1000 enthält bis zu 89,52 mg Natrium pro Durchstechflasche. Das entspricht 4,5 % der empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von Natrium für einen Erwachsenen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Kybernin ist ein weißes Pulver und ist nach Rekonstitution eine klare bis leicht opaleszente Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 – 7,5.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

a) Prophylaxe von tiefer Venenthrombose und Thromboembolie in klinischen Risikosituationen (insbesondere während operativer Eingriffe oder während Schwangerschaft und Geburt) in Verbindung mit Heparin-Gabe soweit dies indiziert ist.

b) Verhinderung des Fortschreitens von tiefer Venenthrombose und Thromboembolie in Verbindung mit Heparin-Gabe soweit dies indiziert ist.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist unter der Aufsicht eines mit der Therapie von Patienten mit Antithrombin-Mangel erfahrenen Arztes einzuleiten.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (12 – 18 Jahre)

Bei angeborenem Mangel ist die Dosierung unter Berücksichtigung der Familienanamnese in Bezug auf thromboembolische Ereignisse, der tatsächlichen klinischen Risikofaktoren und der Laboruntersuchungen individuell für den Patientenanzu­passen.

Die Dosierung und Dauer der Substitutionsthe­rapie bei erworbenem Mangel hängt vom AntithrombinPlas­maspiegel, von Anzeichen erhöhten Verbrauchs, der zu Grunde liegenden Erkrankung und der Schwere der klinischen Symptome ab. Die Menge und Häufigkeit der Verabreichungen hat sich im Einzelfall stets nach der klinischen Wirksamkeit und den Laborergebnissen zu richten.

Die Menge der verabreichten Antithrombin-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die vom aktuellen WHO Standard für Antithrombin-Produkte abgeleitet sind. Die Antithrombin-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zu normalem menschlichem Plasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ zum Internationalen Standard für Antithrombin im Plasma) angegeben.

Eine internationale Einheit (I.E.) Antithrombin-Aktivität entspricht dem Antithrombin- Gehalt in einem ml normalem humanem Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Antithrombin basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Antithrombin pro kg Körpergewicht die Antithrombin Aktivität im Plasma um ca. 1,5 % erhöht.

Die Initialdosis wird nach folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten =

Körpergewicht [kg] x (Zielwert) – aktuelle Antithrombin -Aktivität [%]) x 2/3.

Der initiale Zielwert der Antithrombin-Aktivität hängt von der klinischen Situation ab. Wurde die Indikation für eine Antithrombin-Substitution festgestellt, muss die Dosis ausreichen um den gewünschten Antithrombin-Spiegel zu erreichen und aufrecht zu erhalten. Die Dosierung muss anhand von Kontrollen der Antithrombin-Aktivität im Labor bestimmt und überwacht werden, welche mindestens 2 x täglich bis zur Stabilisierung des Patienten und danach 1 x täglich, vorzugsweise unmittelbar vor der nächsten Infusion durchgeführt werden. Bei Dosisanpassungen müssen sowohl die im Labor festgestellten Zeichen eines erhöhten Umsatzes von Antithrombin als auch der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Für die Dauer der Behandlung muss eine Antithrombin Aktivität von über 80 % aufrecht erhalten werden, außer die klinische Situation spricht füreinen anderen effektiven Spiegel (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die übliche Anfangsdosierung bei angeborenem Mangel liegt bei 30 bis 50 I.E./kg.

Danach sind Dosierung, Häufigkeit und Dauer der Behandlung an die biologischen Daten und klinische Situation anzupassen.

Dosierung bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern (bis 12Jahre):

40 – 60 I.E. Antithrombin /kg Körpergewicht/Tag, abhängig vom Gerinnungsstatus.

Abhängig vom klinischen Bild können im Einzelfall höhere Dosen notwendig sein. Die Antithrombin – Aktivität muss dann häufiger kontrolliert werden und darf nicht mehr als 120 % betragen.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die Lösung wird langsam intravenös injiziert oder infundiert (höchstens 4 ml/min).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche

Daten aus klinischen Studien und systematischen Übersichtsarbeiten über die Verwendung von Antithrombin bei der Behandlung von Frühgeborenen in der nicht genehmigten Indikation „Atemnotsyndrom des Neugeborenen (IRDS)“ deuten auf ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen und Mortalität hin, bei gleichzeitig fehlendem Nachweis von positiven Wirkungen in dieser Patientenpopu­lation.

Wie bei jedem intravenös zu verabreichenden proteinhaltigen Produkt sind allergische Überempfindlichke­itsreaktionen möglich. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und sorgfältig auf Symptome während der Infusion beobachtet werden. Die Patienten sind über frühe Zeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen, wie Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie zu informieren. Wenn diese Symptome nach Verabreichung auftreten, müssen sie sofort ihren Arzt informieren. Bei Auftreten eines Schocks, sind die aktuellen medizinischen Richtlinien zu beachten.

Virussicherheit

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskran­kheiten, die im Rahmen der Anwendungvon aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools aufspezifische Marker für Infektionen, sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschrit­te zur Inaktivierung/E­liminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimittel nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z.B. das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B Virus (HBV), das Hepatitis-C Virus (HCV) und für die nicht-umhüllten Viren Hepatitis-A (HAV) und Parvovirus B19.

Für Patienten, die regelmäßig/wi­ederholt Antithrombin-Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird ein angemessener Hepatitis Impfschutz (Hepatitis A und Hepatitis B) empfohlen.

Es wird dringend empfohlen, dass jedesmal wenn Kybernin einem Patienten verabreicht wird, der Name und die Chargennummer des Produktes dokumentiert wird um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge des Produktes zu gewährleisten.

Klinische und biologische Überwachung wenn Antithrombin und Heparin gemeinsam angewendet werden:

– Um die Heparindosis anzupassen und zur Vermeidung einer überschießenden Gerinnungshemmung, sind regelmäßige Kontrollen über das Ausmaß der Gerinnungshemmung (APPT und — wo sinnvoll — anti-FXa-Aktivität) in engen Intervallen und insbesondere während der ersten Minuten/Stunden nach Gabe von Antithrombin durchzuführen.

-Tägliche Bestimmung des Antithrombin-Spiegels zur Anpassung der individuellen Dosis, da eine längere Behandlung mit nicht-fraktioniertem Heparin zu einer Verringerung des AntithrombinSpi­egels führen kann.

Eine Durchstechflasche Kybernin 500 enthält bis zu 1,95 mmol (44,76 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsal­zarmer) Diät.

Eine Durchstechflasche Kybernin 1000 enthält bis zu 3,89 mmol (89,52 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsal­zarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Heparin : Ein Ersatz von Antithrombin während der Verabreichung von therapeutischen Dosen von Heparin erhöht das Risiko von Blutungen. Die gerinnungshemmende Wirkung von Antithrombin wird durch gleichzeitige Verabreichung von Heparin wesentlich verstärkt. Die Halbwertszeit von Antithrombin kann wesentlich verringert sein, aufgrund eines beschleunigten Antithrombinum­satzes. Daher muss bei gleichzeitiger Gabe von Heparin und Antithrombin bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko klinisch und biologisch überwacht werden.

Auch mit anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln, wie z. B. aktiviertem Protein C, darf Antithrombin nur unter besonderer Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Blutungsrisiko erheblich erhöht werden kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Sicherheit bei der Anwendung von humanen Antithrombin-Produkten in der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Klinische Prüfungen mit Kybernin in der Schwangerschaft oder Stillzeit wurden bislang nicht durchgeführt. Untersuchungen am Tier sind ungeeignet für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Reproduktionsfähig­keit, die Entwicklung des Embryos oder Foetus, den Schwangerschaf­tsverlauf und die prä-/postnatale Entwicklung.

Daher darf Kybernin nur bei eindeutiger Indikationstellung bei schwangeren oder stillenden Frauen angewendet werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass eine Schwangerschaft das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (die auch Angioödem, Brennen und Stechen an der Anwendungsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust,

Kribbeln, Erbrechen und pfeifendes Atemgeräusch mit einschließen können) wurden selten beobachtet, und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln.

Selten wurde Fieber beobachtet.

Die im folgenden genannten Nebenwirkungen beruhen auf Analysen von postmarketing Daten. Für den Fall, dass Daten vorliegen wurden folgende Standard-Kategorien von Häufigkeiten verwendet:

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlagen der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Informationen zur Virussicherheit siehe Abschnitt 4.4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das folgende aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Symptome von Überdosierung mit Antithrombin beobachtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe, Antithrombin ATC-Code: B01AB02Antithrom­bin, ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 58 kD und 432 Aminosäuren, gehört in die Gruppe der Serpine (Serin Protease Inhibitor). Es ist einer der wichtigsten natürlichen Hemmer der Blutgerinnung. Die am stärksten gehemmten Faktoren sind Thrombin und Faktor Xa, aber auch die Faktoren der Kontaktaktivierung, des intrinsischen Systems und der Faktor VIIa/Tissue Faktor

Komplex. Die Antithrombin Aktivität wird durch Heparin verstärkt, wobei die antikoagulato­rischen Effekte von Heparin vom Vorhandensein von Antithrombin abhängen.

Antithrombin enthält zwei funktionell wichtige Domänen. Die eine enthält das reaktive Zentrum und stellt die Spaltungsstelle für Proteinasen wie Thrombin, eine Vorbedingung zur Bildung eines stabilen Proteinase-Inhibitor Komplexes, dar. Die zweite ist eine Glykosaminoglykan bindende Domäne und ist für die Interaktion mit Heparin und ähnlichen Substanzen, die die Hemmung von Thrombin beschleunigen, verantwortlich.

Die gerinnungshemmenden Enzymkomplexe werden durch das retikuloendot­heliale System abgebaut.

Die Antithrombin-Aktivität beträgt bei Erwachsenen 80 – 120 %, die Spiegel bei Neugeborenen etwa 40 – 60 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in der der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar. Die in-vivo Recovery lag bei 5 gesunden Probanden im Mittel bei 65 % (gemessen bei tmax =1,15 Stunden).

Kybernin verhält sich bei Verteilung und Abbau im Organismus wie der körpereigene Inhibitor.

Die biologische Halbwertszeit beträgt 2 1/2 Tage, kann aber bei akutem Verbrauch bis auf wenige Stunden verkürzt sein. Bei diesen Patienten ist eine Bestimmung der Antithrombin- Aktivität mehrmals täglich erforderlich. Dazu eignet sich die Bestimmung mittels chromogenen Substrats.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften

Humanes Antithrombin ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas. Die Toxizitätsprüfungen mit Einzeldosen sind von geringer Aussagekraft und erlauben keine Einschätzung der toxischen oder letalen Dosis.

Untersuchungen an Labortieren haben keine akute Toxizität gezeigt.

Toxizitätsunter­suchungen mit wiederholten Dosen sind im Tierversuch wegen der Antikörperbildung gegen heterologes Protein bei den Versuchstieren nicht durchführbar.

Mutagenität

Die bisherigen klinischen Erfahrungen geben keinerlei Hinweise auf embryofetale Toxizität. Es wurden weder onkogene noch mutagene Wirkungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Aminoessigsäure

Natriumchlorid

Natriumcitrat

HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur Einstellung des pH-Wertes)

Beigepacktes Lösungsmittel:

01-DEC-2020_AT SmPC Kybernin 500 1000 RDS_­Alternative bromobutyl stopper clean Seite 6 von 9

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Hydroxyethylstärke (HES) kann nicht als Verdünnungsmittel (für Infusionszwecke) empfohlen werden, da ein Aktivitätsverlust an Antithrombin zu beobachten ist.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln in der Spritze/dem Infusionsbesteck gemischt werden. Dopamin, Dobutamin und Furosemid dürfen nicht gleichzeitig über denselben venösen Zugang appliziert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (max. +25°C) belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht und da Kybernin keine Konservierungsmit­tel enthält, ist die gebrauchsfertige Lösung sofort zu verbrauchen. Falls es nicht sofort angewendet wird, hat eine Aufbewahrung 8 Stunden bei +25 °C nicht zu überschreiten.

Nach Öffnen des Behältnisses ist dessen Inhalt sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei Raumtemperatur (bis + 25°C) lagern.

Nicht einfrieren!

Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver (500 I.E. bzw. 1000 I.E.) in einer Durchstechflasche (Typ II Glas), mit einem Stopfen (Bromobutyl Gummi), einer Kappe (Aluminium) und einer Scheibe (Kunststoff).

Gesamtprotein 95 mg bzw. 190 mg.

Lösungsmittel (10 ml bzw. 20 ml) in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem Stopfen (Chlorobutyl oder Bromobutyl Gummi), einer Kappe (Aluminium) und einer Scheibe (Kunststoff).

1 Überleitungsgerät

1 Einzelpackung

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Hinweise

Das Pulver wird mit beigefügtem Lösungsmittel unter aseptischen Bedingungen vollständig gelöst. Es entsteht eine klare bis leicht opaleszente Lösung.

Das rekonstituierte Produkt ist vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell zu überprüfen. Die Lösung muss klar bis leicht opaleszentsein.

Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen sind nicht zuverwenden.

Zur Verabreichung als Infusion eignet sich als Verdünnungsmittel 5%ige Human-Albumin-Lösung. Für Verdünnungen bis 1:5 können auch Ringer-Lactat-Lösung, physiologische NaCl-Lösung, 5%ige Glukose-Lösung sowie Polygelin verwendet werden.

Zubereitung

Für die richtige Handhabung des Transofix ® Doppeldom bitte die folgenden Schritte beachten:

Nach dem Entfernen einer der beiden Schutzkappen den freigelegten Dorn senkrecht in den Gummistopfen der Lösungsmittel­durchstechflas­che stechen.

2.

Die Schutzkappe des zweiten Dornes entfernen

3.

4.

und die Produktdurchstechflas­che kopfüber in diesen Dorn stechen.

Die gesamte Einheit um 180° drehen

5.

und auf den Boden der Produktdurchstechflas­che stellen. Das Lösungsmittel läuft nun in die Produktdurchstechflas­che.

Den Transofix® Doppeldorn zusammen mit der Lösungsmittel­durchstechflas­che aus der Produktdurchstechflas­che ziehen und Kybernin anschließend lösen. Das gelöste Kybernin kann in eine Spritze aufgezogen und verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Straße 76

35041 Marburg

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 2–00052

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25.07.1990

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23.11.2011

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2020

Mehr Informationen über das Medikament Kybernin P 500 I.E./1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 2-00052
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
CSL Behring GmbH, Emil-von-Behring-Straße 76, 35041 Marburg an der Lahn, Deutschland