Kolneb 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kolneb 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 2 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) Colistimethat-Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflache.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler.

Weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kolneb ist bei erwachsenen Patienten und Kindern mit zystischer Fibrose zur Behandlung chronischer pulmonaler Infekte indiziert, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Colistimethat-Natrium unter der Aufsicht von Ärzten anzuwenden, die über angemessene Erfahrung mit seiner Anwendung verfügen.

Dosierung

Die Dosierung ist an den Schweregrad der Erkrankung und das klinische Ansprechen anzupassen.

Empfohlener Dosierungsbereich:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder > 2 Jahre

1 – 2 Millionen I.E. zwei- bis dreimal täglich (max. 6 Millionen I.E./Tag)

Kinder unter 2 Jahren

0,5 – 1 Million I.E. zweimal täglich (max. 2 Millionen I.E./Tag)

Die einschlägigen klinischen Richtlinien zu Therapieschemata einschließlich der Behandlungsdauer, der Häufigkeit der Anwendung sowie der gleichzeitigen Anwendung anderer Antibiotika sind einzuhalten.

Ältere Patienten

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.

Eingeschränkte Nieren funktion

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet, jedoch ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Die Anwendung von Kolneb 2 Mio. I.E. erfolgt als Inhalation mit einem geeigneten Vernebler.

Kenndaten der Wirkstoffabgabe aus in vitro Untersuchungen mit verschiedenen Verneblersystemen sind nachstehend aufgeführt:

Colistimethat-Natrium ist im Lösungsmittel sehr gut löslich. Zum Auflösen des Arzneimittels wird empfohlen, 4 ml isotonischer Kochsalzlösung (0,9 % w/w) in die Durchstechflas­che mit

Kolneb 2 Mio. I.E. zu geben und diese danach leicht umzuschwenken. Starkes Schütteln ist wegen potentieller Schaumbildung zu vermeiden.

Die entstehende Lösung für einen Vernebler muss klar sein und ist unter Sorgfalt in den Arzneimittelbehälter des Verneblers zu überführen.

Die Lösung ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Verbleibende Lösungen müssen verworfen werden.

Der Inhalt der Durchstechflasche muss in isotonischer Kochsalzlösung gelöst werden.

Geeignete Vernebler sind z. B. die wiederverwendbaren Düsenvernebler PARI LC PLUS oder PARI LC SPRINT, die mit einem geeigneten Kompressor verwendet werden, oder der Membranvernebler eFlow rapid.

In wässriger Lösung wird Colistimethat-Natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung rekonstituierter Lösungen siehe Abschnitt 6.6.

Weitere Therapien sind gegebenenfalls in der vom Arzt verordneten Reihenfolge anzuwenden.

Tabelle zur Dosisumrechnung:

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ausschließlich in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl I.E. pro Durchstechflasche angegeben.

Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben.

Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungsta­belle:

Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 I.E./mg

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Colistimethat-Natrium, Colistin oder andere Polymyxine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit Myasthenia gravis ist Kolneb wegen der Gefahr einer medikamentenin­dizierten neuromuskulären Blockade nur mit äußerster Vorsicht anzuwenden.

Die Verneblung von Colistimethat-Natrium kann zu Husten oder Bronchospasmen führen.

Die Gabe der ersten Dosis hat unter Aufsicht von medizinisch erfahrenem Personal zu erfolgen. Es wird empfohlen, vor der Inhalation möglichst routinemäßig einen Bronchodilatator anzuwenden, insbesondere wenn dies zum Regime des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenka­pazität (FEV1) ist vor und nach der Inhalation zu messen.

Wenn bei einem Patienten ohne vorherigen Bronchodilatator Hinweise auf Colistimethat-Natrium-induzierte Bronchialobstruk­tionen auftreten, ist der Test mit einem Bronchodilatator bei einer anderen Anwendung zu wiederholen.

Eine bronchiale Hyperreaktivität in Anwesenheit eines Bronchodilatators kann auf eine allergische Reaktion hinweisen. In diesem Falle muss die Anwendung von Kolneb beendet werden.

Auftretende Bronchospasmen sind wie medizinisch angezeigt zu behandeln.

Bei fortgesetzter Anwendung von Colistimethat-Natrium kann sich eine bronchiale Hyperreaktivität entwickeln, daher ist die forcierte Einsekundenka­pazität (FEV1) vor und nach der Inhalation regelmäßig bei klinischen Untersuchungen zu ,messen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Colistimethat-Natrium wird über die Nieren ausgeschieden und ist nephrotoxisch, wenn hohe Serumspiegel erreicht werden. Obwohl dies bei der inhalativen Gabe unwahrscheinlich ist, sind neurotoxische Reaktionen und die Nierenfunktion, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, zu überwachen.

Nephrotoxizität

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann insbesondere dann auftreten, wenn die empfohlene Dosis bei intravenöser oder intramuskulärer Gabe bei Patienten mit normaler Nierenfunktion überschritten wird oder bei nicht erfolgter Anpassung der intravenösen oder intramuskulären Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Gabe von anderen nephrotoxischen Antibiotika. Diese Wirkungen sind normalerweise nach Therapieabbruch reversibel.

Neurotoxizität

Hohe Serumkonzentra­tionen von Colistimethat-Natrium nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe können durch Überdosierung oder erfolgloser Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten und zu einer Neurotoxizität führen. Die gleichzeitige Gabe von nichtdepolari­sierenden Muskelrelaxanzien oder Antibiotika mit ähnlichen neurotoxischen Wirkungen kann ebenfalls eine Neurotoxizität verursachen. Eine Dosisreduzierung von Colistimethat-Natrium kann die Symptome verbessern. Die beschriebenen neurotoxischen Nebenwirkungen beinhalten Schwindel, vorübergehende Parästhesie im Gesicht, Sprachstörungen, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychose und Apnoe (siehe auch Abschnitte 4.5 und 4.7).

Porphyrie

Bei Patienten mit Porphyrie nur mit äußerster Vorsicht anwenden.

Mikrobielle Resistenz

Unter der Therapie mit Colistimethat-Natrium kann es zu einer erworbenen Resistenz bei Pseudomonas aeruginosa kommen. Bei Patienten unter Langzeitbehandlung ist ein Empfindlichke­itstest durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Kolneb bei Frühgeborenen und Neugeborenen geboten, da ihre Nieren noch nicht voll entwickelt sind.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grund der Wirkung von Colistimethat-Natrium auf die Freisetzung von Acetylcholin dürfen nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien bei Patienten, die Kolneb erhalten, nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da deren Wirkung länger anhalten könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Colistimethat-Natrium mit anderen Arzneimitteln mit neurotoxischem und/oder nephrotoxischem Potenzial (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, nichtdepolari­sierende Muskelrelaxanzien), einschließlich solcher zur intravenösen oder intramuskulären Anwendung, ist größte Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Sie an Myasthenia gravis leiden und weitere Antibiotika, so genannte Makrolide (wie Azithromycin, Clarithromycin oder Erythromycin) oder so genannte Fluorochinolon-Antibiotika (wie Ofloxacin, Norfloxacin und Ciprofloxacin) einnehmen, kann durch die Einnahme von Kolneb

2 Mio. I.E. das Risiko von Muskelschwäche und Atemnot weiter erhöht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Daten zu möglichen Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien lassen keine Auswirkungen auf die Fertilität erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Die Sicherheit während der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Wirkung von Colistimethat-Natrium auf die Reproduktion und Entwicklung unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Allerdings wurde nachgewiesen, dass Colistimethat-Natrium die Plazenta passiert und somit bei einer Gabe bei Schwangeren das Risiko einer fetalen Toxizität besteht. Kolneb soll in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen jegliches potenzielle Risiko überwiegt.

Stillzeit

Colistimethat-Natrium geht in die Muttermilch über. Colistimethat-Natrium soll in der Stillzeit nur angewendet werden, wenn eine eindeutige Indikation vorliegt und der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Colistimethat-Natrium kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Nach parenteraler Gabe von Colistimethat-Natrium wurde über Neurotoxizität, gekennzeichnet durch Schwindel, Verwirrtheit oder Sehstörungen, berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten dieser Nebenwirkungen das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen nach der Vernebelung von Colistimethat-Natrium sind Husten und Bronchospasmen (äußern sich in einem Engegefühl in der Brust, welches anhand einer verringerten FEV1-Kapazität festgestellt werden kann) bei ungefähr 10 % der Patienten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen kann vom Alter, der Nierenfunktion und dem allgemeinen Zustand des Patienten abhängen.

Die möglichen Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Bei Auftreten von Überempfindlichke­itsreaktionen wie z. B. Hautausschlag muss die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden.

Entzündungen von Hals und Mund können durch eine Überempfindlichkeit oder eine Superinfektion mit Candida spp. hervorgerufen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann mit Apnoe, Muskelschwäche, Schwindel, vorübergehender Parästhesie im Bereich des Gesichts, undeutlicher Sprache, vasomotorischer Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Niereninsuffizienz einhergehen.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar. Einer Überdosierung ist mit Hilfe von unterstützender Behandlung und Maßnahmen zur Erhöhung der Clearance von Colistimethat-Natrium, wie Einleitung einer osmotischen Diurese mit Mannitol oder längerer Hämodialyse zu begegnen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antibiotika, Polymyxine; ATC-Code: J01XB01

Wirkmechanismus

Colistimethat-Natrium (auch bekannt als Colistin) ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das aus Paenibacillus polymyxa var. colistinus isoliert wurde und zur Gruppe der Polymyxine gehört.

Polymyxin-Antibiotika sind kationische, oberflächenaktive Wirkstoffe, die ihre Wirkung durch Bindung an und Zerstörung der Zellmembran entfalten. Die daraus resultierenden physiologischen Effekte verursachen den bakteriellen Zelltod. Polymyxine wirken selektiv gegen Gram-negative Bakterien mit einer hydrophoben Außenmembran.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die bakterizide Wirkung von Polymyxinen auf empfindliche Bakterien ist konzentration­sabhängig.

Epidemiologische Cut-off-Werte

Der epidemiologische Cut-Off-Wert für Colistimethat-Natrium für Pseudomonas aeruginosa , der die Wildtyppopulation von Isolaten mit erworbenen Resistenz-Merkmalen unterscheidet, beträgt 4 mg/l (EUCAST Datenbank 2013).

Resistenzmecha­nismen

Resistenz entsteht aufgrund von Veränderungen der Lipopolysaccharide (LPS) oder anderer Komponenten in der äußeren Membran des Bakteriums.

Kreuzresistenz

Es liegt keine Kreuzresistenz zwischen Colistin und anderen Antibiotikagrup­pen vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Es findet keine nennenswerte Resorption aus dem Gastrointesti­naltrakt statt, deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Colistimethat-Natrium, das aus dem Nasopharynx abgeschluckt wird, zu einer systemischen Aufnahme führt.

Die Resorption nach Verneblung hängt vom Verneblersystem, der Aerosoltröpfchen­größe und dem Lungenstatus ab.

Pharmakokinetik

Bei einer Studie an gesunden Probanden, die Colistimethat-Natrium als Inhalation erhielten, lag die Cmax von Polymyxin E1 (der aktive Anteil) zwischen 40,0 und 69,9 ng/ml und die AUC zwischen 350 und 668 ng/ml/h, in Abhängigkeit von Vernebler, Füllungsvolumen und Menge, die von 0,3 Millionen I.E. bis 2 Millionen I.E. variierte. Die Halbwertszeit lag bei etwa 5,2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit variierte rechnerisch zwischen 5 und 18 %, in Abhängigkeit des Verneblers. Die AUC nach einer intravenösen Dosis von 0,5 Millionen I.E. betrug 3,352 ng/ml/h und die Cmax 1,232 ng/ml.

Biotransformation

Colistimethat-Natrium wird in vivo in die freie Base Colistin umgewandelt.

Elimination

Es liegen keine Informationen zur Elimination von Colistimethat-Natrium nach Inhalation vor.

Nach intravenöser Anwendung erfolgt die Ausscheidung hauptsächlich über die Niere. Die Wiederauffindun­gsraten im Urin betragen nach 8 Stunden 62 % und nach 24 Stunden 80 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien haben in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität eine unzureichende Aussagekraft. Es gab keine nennenswerten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Reproduktionsle­istung bei männlichen oder weiblichen Ratten oder Mäusen.

In Studien mit Ratten und Mäusen zur Reproduktion wurden keine teratogenen Effekte gesehen. Die intramuskuläre Gabe von 4,15 und 9,3 mg/kg Colistimethat-Natrium führte jedoch bei Kaninchen während der Organogenese zur Bildung eines Klumpfußes bei 2,6 bzw. 2,9 % der Feten. Diese Dosen entsprechen dem 0,5– bzw. 1,2-fachen der maximalen Tagedosis für den Menschen. Daneben kam es bei Behandlung mit 9,3 mg/kg zu einer erhöhten Resorptionsrate von Embryonen.

Es liegen nur wenige Informationen zur potenziellen Genotoxizität vor. Angaben zur Karzinogenität von Colistimethat-Natrium fehlen. In vitro konnte gezeigt werden, dass Colistimethat-Natrium Chromosomenabe­rrationen in menschlichen Lymphozyten induziert. Dieser Effekt kann mit einer Zytotoxizität zusammenhängen, da auch ein Rückgang des Mitoseindex beobachtet wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Rekonstituierte / verdünnte Lösung

Die Hydrolyse von Colistimethat ist bei Rekonstitution und Verdünnung unterhalb seiner kritischen Mizellbildungskon­zentration von etwa 80.000 I.E./ml signifikant erhöht.

Schwächer konzentrierte Lösungen müssen unverzüglich verbraucht werden.

Bei Lösungen zur Verneblung wurde die chemische und physikalische Stabilität der anwendungsfertigen rekonstituierten Lösung in der Original-Durchstechflasche bei einer Konzentration > 80.000 I.E./ml für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofort angewendet werden, es sei denn Öffnung, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter Bedingungen durchgeführt, die ein mikrobielles Kontamination­srisiko ausschließen.

Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungszeiten und Bedingungen vor der Verwendung der gebrauchsfertigen Infusionslösung beim Anwender.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml-Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I) und Gummistopfen mit lavendelfarbigem „Flip-off“ Deckel.

1, 2, 10, 14, 28 oder 56 Durchstechflas­che(n)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Rekonstitution des Inhalts der Durchstechflasche erfolgt entweder mit Wasser für Injektionszwecke zur Herstellung einer hypotonen Lösung oder mit 0,9 %iger (9 mg/ml) NaCl-Lösung.

Das Volumen für die Rekonstitution richtet sich nach der Gebrauchsanleitung des Verneblers und beträgt normalerweise nicht mehr als 4 ml.

Während der Rekonstitution nur leicht schwenken, um die Bildung von Schaum zu vermeiden.

Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt; übrig gebliebene Lösung ist zu verwerfen.

Herkömmliche Vernebler erzeugen einen kontinuierlichen Aerosolstrom, sodass Teile des vernebelten Colistimethat-Natrium beim Ausatmen in die Umgebung gelangen können. Deshalb soll die Anwendung, wenn herkömmliche Vernebler verwendet werden, in gut belüfteten Räumen erfolgen. Durch Verwendung von speziellen Filter/Ventil Sets kann verhindert werden, dass das inhalierte Arzneimittel beim Ausatmen in die Umgebungsluft gelangt.

Der Vernebler ist nach jeder Benutzung zu reinigen und zu desinfizieren, wobei die Anweisungen des Herstellers zu beachten sind.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.:+43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

135497

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 2. April 2014

10. STAND DER INFORMATION

03.2019

Mehr Informationen über das Medikament Kolneb 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135497
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande