Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Kivizidiale 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ ml Augentropfen, Lösung
Kivizidiale 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml Lösung enthält 40 Mikrogramm Travoprost und 5 mg Timolol (als Timololmaleat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jeder ml Lösung enthält 2 mg Macrogolglycerolhydroxystearat 40, siehe Abschnitt 4.4.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Augentropfen, Lösung (Augentropfen)
Klare, farblose, wässrige Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln.
pH-Wert: 5,5 – 7,5
Osmolalität: 290 mOsmol/kg ± 10 % (261–319 mOsmol/kg)
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Kivizidiale ist indiziert zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, die mit topischen Betablockern oder ProstaglandinAnaloga nicht ausreichend eingestellt sind (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Anwendung bei Erwachsenen, einschließlich älteren Patienten
Die Dosierung von Kivizidiale beträgt einmal täglich, morgens oder abends, 1 Tropfen in den Bindehautsack des betroffenen Auges/der betroffenen Augen.
Kivizidiale soll immer zur gleichen Tageszeit angewendet werden.
Wird eine Anwendung vergessen, ist die Therapie wie vorgesehen mit der nächsten Anwendung fortzusetzen. Die Dosierung von einem Tropfen täglich in das betroffene Auge/die betroffenen Augen darf nicht überschritten werden.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
Zu Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung oder Timolol 5 mg/ml Augentropfen sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt worden.
Travoprost ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion sowie bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht worden (Kreatinin-Clearance von 14 ml/min). Bei diesen Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
Für Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist üblicherweise keine Dosierungsanpassung von Kivizidiale erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten hierzu vor.
Art der Anwendung
Zur Anwendung am Auge
Kivizidiale Augentropfen, Lösung ist eine sterile Lösung, die keine Konservierungsmittel enthält. Patienten sind anzuweisen, sich vor dem Gebrauch des Arzneimittels die Hände zu waschen und darauf zu achten, dass die Tropferspitze des Behältnisses nicht mit dem Auge oder der Augenumgebung in Berührung kommt. Die Folge könnte eine Verletzung des Auges sein.
Zudem sollen Patienten darauf hingewiesen werden, dass es bei unsachgemäßem Gebrauch zu Kontaminationen der okularen Lösung durch häufig auftretende Bakterien kommen kann, die bekanntermaßen Augeninfektionen auslösen. Schwere Schäden am Auge, bis hin zum Verlust der Sehkraft, können die Folge kontaminierter Lösungen sein.
Um Kontaminationen von Tropferspitze und Lösung zu vermeiden, dürfen weder das Augenlid noch die Augenumgebung oder andere Oberflächen mit der Tropferspitze der Flasche in Berührung kommen.
Durch nasolakrimalen Verschluss oder Schließen der Augenlider für zwei Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann systemische Nebenwirkungen vermindern und die lokale Wirksamkeit erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Wird mehr als ein topisches Ophthalmikum verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen (siehe Abschnitt 4.5).
Wird die Behandlung von einem anderen topischen Antiglaukomatosum auf Kivizidiale umgestellt, soll das vorherige Arzneimittel abgesetzt und die Behandlung mit Kivizidiale am folgenden Tag aufgenommen werden.
Patienten müssen angewiesen werden, weiche Kontaktlinsen vor der Anwendung von Kivizidiale zu entfernen und diese frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Überempfindlichkeit gegen andere Betablocker.
– Reaktive Atemwegserkrankungen, einschließlich Bronchialasthma oder anamnestisch bekanntem Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
– Sinusbradykardie, Sick-Sinus Syndrom, einschließlich sinuatrialem Block; atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert ist; manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.
– Schwere allergische Rhinitis und Hornhautdystrophien.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Systemische Wirkungen
Wie andere topisch applizierte Ophthalmika werden Travoprost und Timolol systemisch resorbiert. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol, können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch verabreichten Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer ophthalmischer Applikation ist geringer als bei systemischer Anwendung. Für Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzerkrankung, PrinzmetalAngina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie muss die Behandlung mit Betablockern kritisch überprüft werden. Eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen ist in Betracht zu ziehen. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit einem AV-Block 1. Grades nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen oder -erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud- Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Atemwegserkrankungen
Nach Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker bei Asthmapatienten sind respiratorische Reaktionen berichtet worden, einschließlich Todesfälle aufgrund von Bronchospasmen.
Bei Patienten mit leichter/mittelschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist Kivizidiale mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
Hypoglykämie/Diabetes
Bei Patienten mit Spontan-Hypoglykämie oder Patienten mit labilem Diabetes dürfen Betablocker nur mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.
Muskelschwäche
Von betablockerhaltigen Arzneimitteln wurde berichtet, dass sie Muskelschwäche verstärken, die bei bestimmten Symptomen der Myasthenie (wie Diplopie, Ptosis und generalisierter Schwäche) auftritt.
Erkrankungen der Cornea
Ophthalmische Betablocker können zu Augentrockenheit führen. Patienten mit Erkrankungen der Cornea sind mit Vorsicht zu behandeln.
Ablösung der Chorioidea
Bei der Therapie mit Wirkstoffen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach Filtrationseingriffen über Ablösungen der Chorioidea berichtet.
Andere Betablocker
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade werden durch Timolol bei Patienten verstärkt, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.
Hyperthyreose
Betablocker können Anzeichen und Symptome einer Hyperthyreose maskieren.
Hautkontakt
Prostaglandine und Prostaglandinanaloga sind biologisch aktive Wirkstoffe, die durch die Haut resorbiert werden können. Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden wollen, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen, um den direkten Kontakt mit dem Inhalt der Flasche zu vermeiden. Bei unbeabsichtigtem Kontakt mit einer beachtlichen Menge des Flascheninhalts ist die betroffene Stelle sofort sorgfältig zu reinigen.
Anaphylaktische Reaktionen
Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Patienten mit bekannter Atopie oder einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei wiederholter Exposition auf diverse Allergene stärker auf diese und sprechen möglicherweise nicht mehr auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen übliche Dosis Adrenalin an.
Begleittherapie
Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren (siehe Abschnitt 4.5).
Es wird nicht empfohlen, zwei topische Prostaglandine zu kombinieren.
Okuläre Wirkungen
Travoprost kann die Augenfarbe allmählich verändern, indem es die Anzahl der Melanosomen (Pigmentgranulae) der Melanozyten erhöht. Vor Therapiebeginn müssen Patienten auf eine möglicherweise dauerhafte Veränderung der Irisfarbe hingewiesen werden. Die unilaterale Behandlung kann eine bleibende Heterochromie zur Folge haben. Langzeitwirkungen auf die Melanozyten und etwaige Konsequenzen daraus sind derzeit nicht bekannt. Die Veränderung der Irisfarbe geschieht langsam und kann über Monate bis Jahre hinweg unbemerkt bleiben. Diese Veränderung der Augenfarbe trat vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden auf, wie zum Beispiel blaubrauner, graubrauner, gelbbrauner und grünbrauner Irisfarbe, jedoch auch bei Patienten mit braunen Augen. Typischerweise breitet sich die braune Pigmentierung vom Bereich um die Pupille herum konzentrisch aus bis hin zur Peripherie des betroffenen Auges. Aber die Iris kann auch ganz oder teilweise brauner werden. Nach Therapieabbruch ist keine weitere Erhöhung des Gehaltes an braunem Irispigment beobachtet worden.
In kontrollierten klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Travoprost eine Dunkelfärbung der periorbitalen Haut und/oder der Augenlidhaut berichtet.
Bei der Anwendung von Prostaglandinanaloga wurden periorbitale Haut- sowie Augenlidveränderungen, einschließlich vertieftem Sulcus beobachtet.
Travoprost kann allmählich die Wimpern des behandelten Auges/der behandelten Augen verändern. Diese Veränderungen wurden bei etwa der Hälfte aller Patienten in klinischen Studien beobachtet und umfassen eine Zunahme der Länge, der Dicke, der Pigmentierung und/oder der Anzahl der Wimpern. Der Mechanismus der Veränderungen der Wimpern und die Langzeitfolgen sind derzeit nicht bekannt.
Travoprost hat bei Untersuchungen an Affen eine leichte Vergrößerung der Lidspalte verursacht.
Dieser Effekt wurde jedoch während der klinischen Studien nicht beobachtet und scheint artspezifisch zu sein.
Es existieren keine Erfahrungen mit Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung bei entzündlichen Augenerkrankungen; auch nicht bei neovaskulärem, Winkelblock-, Engwinkel- oder kongenitalem Glaukom und nur begrenzte Erfahrungen bei Augenerkrankungen aufgrund von Schilddrüsenüberfunktion, Offenwinkelglaukom bei pseudophaken Patienten sowie bei Pigmentglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom.
Unter Behandlung mit Prostaglandin F2a-Analoga wurden Makulaödeme berichtet. Bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit Hinterkapselriss oder mit Vorderkammerlinse oder Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein zystoides Makulaödem ist Kivizidiale mit Vorsicht anzuwenden.
Bei Patienten mit bekannter Prädisposition für Iritis/Uveitis sowie bei bestehender intraokulärer Entzündung kann Kivizidiale mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten müssen angewiesen werden, Kontaktlinsen vor der Anwendung von Kivizidiale zu entfernen und diese frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Kivizidiale enthält Macrogolglycerolhydroxystearat 40, welches Hautreizungen hervorrufen kann.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Travoprost oder Timolol durchgeführt.
Wird eine ophthalmische Betablocker-Lösung in Kombination mit oral applizierten Calciumkanalblockern, beta-adrenergen blockierenden Wirkstoffen, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit der Gefahr einer Hypotonie und/oder einer ausgeprägten Bradykardie kommen.
Beim plötzlichen Absetzen von Clonidin tritt eine hypertensive Reaktion auf, die durch die Einnahme von Betablockern verstärkt werden kann.
Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol beobachtet.
In Einzelfällen wurde eine Mydriasis infolge der gleichzeitigen Anwendung ophthalmischer Betablocker und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.
Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken.
Betablocker können Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Kivizidiale darf nicht von Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, ohne dass ausreichende schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangerschaft
Travoprost zeigt schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Fetus/das Neugeborene.
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung oder deren Einzelkomponenten bei Schwangeren vor. Timolol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Fehlbildungen ergeben, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Außerdem wurden bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B.
Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung verabreicht wurden. Wird Kivizidiale bis zur Entbindung angewendet, ist das Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig zu überwachen.
Kivizidiale darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig indiziert. Für Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Travoprost aus Augentropfen beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Travoprost und seine Metaboliten in die Muttermilch sezernieren. Timolol wird in die Muttermilch ausgeschieden und hat das Potential, beim gestillten Säugling schwerwiegende Nebenwirkungen zu verursachen. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorzurufen. Für Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Die Anwendung von Kivizidiale wird in der Stillzeit nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung auf die Fertilität des Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Effekte von Travoprost auf die Fertilität bei Dosen bis zu einem 75-fachen der maximal empfohlenen okulären Dosis des Menschen, wohingegen bei Timolol keine relevanten Auswirkungen bei diesen Dosierungen beobachtet wurden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Kivizidiale hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Wie bei allen Augentropfen können vorübergehendes Verschwommensehen und andere Beeinträchtigungen der Sicht auftreten. Wenn sich nach dem Eintropfen Verschwommensehen einstellt, dürfen Patienten nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien wurde Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung an 2.170 Patienten angewendet. Die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung war okuläre Hyperämie (12,0 %).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, wurden in klinischen Studien beobachtet oder nach Markteinführung gemeldet. Sie sind nach Organsystemen klassifiziert und werden folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Überempfindlichkeit |
| Psychiatrische Erkrankungen | Selten | Nervosität |
| Nicht bekannt | Depression, Halluzination* | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Gelegentlich | Schwindel, Kopfschmerzen |
| Nicht bekannt | Schlaganfall, Synkope, Parästhesie | |
| Augenerkrankungen | Sehr häufig | okuläre Hyperämie |
| Häufig | Keratitis punctata, Augenschmerzen, Sehstörung, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Augenjucken, Augenbeschwerden, Augenreizung |
| Gelegentlich | Keratitis, Iritis, Konjunktivitis, Entzündung der vorderen Augenkammer, Blepharitis, Photophobie, verminderte Sehschärfe, Asthenopie, Schwellung des Auges, verstärkte Tränensekretion, Erythem des Augenlids, Wimpernwachstum, Augenallergie, Bindehautödem, Augenlidödem | |
| Selten | Hornhauterosion, Entzündung der Meibomdrüsen, Bindehautblutung, Augenlidrandverkrustung, Trichiasis, Distichiasis | |
| Nicht bekannt | Makulaödem, Augenlidptosis, vertiefte Lidfurche, Irishyperpigmentierung, Erkrankung der Kornea | |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich | Bradykardie |
| Selten | Arrhythmien, unregelmäßige Herzfrequenz | |
| Nicht bekannt | Herzinsuffizienz, Tachykardie, Brustkorbschmerz, Palpitationen | |
| Gefäßerkrankungen | Gelegentlich | Hypertonie, Hypotonie |
| Nicht bekannt | peripheres Ödem | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich | Dyspnoe, retronasaler Ausfluss |
| Selten | Dysphonie, Bronchospasmen, Husten, Rachenreizungen, Schmerzen im Oropharynx, Beschwerden an der Nase | |
| Nicht bekannt | Asthma | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Nicht bekannt | Dysgeusie |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Selten | erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Gelegentlich | Kontaktdermatitis, Hypertrichose, Hyperpigmentierung der Haut (periokulär) |
| Selten | Urtikaria, Hautverfärbung, Alopezie |
| Nicht bekannt | Hautausschlag | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Selten | Schmerzen in den Extremitäten |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Selten | Chromurie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Selten | Durst, Fatigue |
| * im Zusammenhang mit Timolol | beobachtete unerwünsc | hte Reaktionen |
Weitere Nebenwirkungen, die bei Anwendung eines der beiden Wirkstoffe beobachtet wurden und potenziell auch mit Kivizidiale auftreten können:
Travoprost
| Systemorganklasse | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Saisonale Allergie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Ängstlichkeit, Insomnie |
| Augenerkrankungen | Uveitis, Bindehautfollikel, Augenausfluss, Periorbitalödem, Augenlidpruritus, Ektropion, Katarakt, Iridocyclitis, Herpes simplex am Auge, Augenentzündung, Photopsie, Augenlidekzeme, Halos sehen, Hypästhesie des Auges, Vorderkammerpigmentierung, Mydriasis, Hyperpigmentierung der Wimpern, Verdickung von Wimpern, Gesichtsfelddefekt |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo, Tinnitus |
| Gefäßerkrankungen | Erniedrigter diastolischer Blutdruck, erhöhter systolischer Blutdruck |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Asthma verstärkt, allergische Rhinitis, Epistaxis, Erkrankung der Atemwege, Nasenverstopfung, trockene Nase |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Peptisches Ulkusrezidiv, gastrointestinale Erkrankung, Diarrhoe, Obstipation, Mundtrockenheit, Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Exfoliation der Haut, anomale Veränderungen der Haarstruktur, allergische Dermatitis. Veränderung der Haarfarbe, Madarosis, Pruritus, anormales Haarwachstum, Erythem |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Schmerz des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Dysurie, Haminkontinenz |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie |
| Untersuchungen | Prostataspezifisches Antigen erhöht |
Timolol
Wie bei anderen topisch applizierten ophthalmischen Arzneimitteln wird Timolol in den Körperkreislauf resorbiert. Dabei können Nebenwirkungen ähnlich wie bei systemischen Betablockern auftreten. Die zusätzlich aufgeführten Nebenwirkungen beinhalten Reaktionen, die innerhalb der Klasse der ophthalmischen Betablocker beobachtet wurden. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen ist bei topischer Anwendung am Auge geringer als bei einer systemischen Applikation. Für Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
| Systemorganklasse | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Systemische allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag lokal und generalisiert, Pruritus, Anaphylaxie |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypoglykämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Insomnie, Albträume, Gedächtnisverlust |
| Erkrankungen des Nervensystems | Zerebrale Ischämie, verstärkte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis |
| Augenerkrankungen | Anzeichen und Symptome okulärer Reizungen (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Augentränen, Augenrötung), Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt 4.4), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Diplopie |
| Herzerkrankungen | Ödeme, dekompensierte Herzinsuffizienz, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand |
| Gefäßerkrankungen | Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füße |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, trockener Mund, Abdominalschmerz, Erbrechen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | psoriasiformer Ausschlag oder Exazerbation einer Psoriasis |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine topische Überdosierung von Kivizidiale ist unwahrscheinlich und dürfte keine toxischen Wirkungen haben.
Bei versehentlicher Einnahme können folgende Symptome einer Überdosierung durch eine systemische Betablockade auftreten: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und Herzinsuffizienz.
Im Falle einer Überdosierung von Kivizidiale muss symptomatisch und durch unterstützende Maßnahmen therapiert werden. Timolol wird nicht ohne weiteres dialysiert.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika; Glaukommittel und Miotika ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus
Kivizidiale enthält zwei Wirkstoffe: Travoprost und Timololmaleat. Beide Komponenten senken den intraokulären Druck über komplementäre Wirkmechanismen. Ihre Gesamtwirkung bedeutet eine zusätzliche Drucksenkung im Vergleich zur Wirkung der Einzelsubstanzen.
Travoprost, ein Prostaglandin - F2a- Analogon, ist ein hochselektiver Vollagonist mit hoher Affinität zum Prostaglandin- FP- Rezeptor und senkt den intraokulären Druck durch eine Verbesserung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelmaschenwerk und uveosklerale Abflusswege. Beim Menschen tritt die Senkung des intraokulären Drucks ungefähr 2 Stunden nach dem Eintropfen ein, die maximale Wirkung ist nach 12 Stunden erreicht. Die signifikante Drucksenkung nach einmaligem Tropfen hält mindestens 24 Stunden an.
Timolol ist ein nicht-selektiver adrenerger Betablocker ohne sympathomimetische Eigenwirkung, ohne direkte myocarddepressive Wirkung oder membranstabilisierende Aktivität. Tonografische und fluorophotometrische klinische Studien am Menschen weisen darauf hin, dass Timolol in erster Linie die Kammerwasserproduktion absenkt und die Abflussfazilität leicht verbessert.
Sekundärpharmakologie
Travoprost bewirkte nach 7 Tagen topischer okulärer Anwendung eine signifikante Erhöhung des Blutflusses am Sehnervenkopf des Kaninchens (1-mal täglich 1,4 Mikrogramm).
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirksamkeit
In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem mittleren intraokulären Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung eine durchschnittliche Drucksenkung von 8 bis 10 mmHg. Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung erwies sich im Vergleich zu Latanoprost 50 Mikrogramm/ml + Timolol 5 mg/ml bei der IOD-Senkung über alle Studienzeitpunkte hinweg als nicht unterlegen.
In einer kontrollierten klinischen 3-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem mittleren intraokulären Ausgangsdruck von 27 bis 30 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung eine durchschnittliche Drucksenkung von 9 bis 12 mmHg. Sie war damit um 2 mmHg stärker als bei Travoprost 40 Mikrogramm/ml bei abendlicher Einmalgabe und 2 bis 3 mmHg stärker als bei Timolol 5 mg/ml 2-mal täglich. Der mittlere morgendliche intraokuläre Druck (8:00 Uhr – 24 Stunden nach der letzten Anwendung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung) wurde durch Travoprost/Timolol zu allen im Verlauf der Studie untersuchten Zeitpunkten statistisch signifikant stärker abgesenkt als durch Travoprost.
In zwei kontrollierten klinischen 3-Monatsstudien bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem mittleren intraolären Ausgangsdruck von 23 bis 26 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung eine durchschnittliche Drucksenkung von 7 bis 9 mmHg. Die mittlere IOD-Senkung durch Travoprost/Timolol war nicht geringer, wenngleich zahlenmäßig unter den Werten, als die der Kombinationstherapie von Travoprost 40 Mikrogramm/ml 1-mal täglich abends und Timolol 5 mg/ml 1-mal täglich morgens.
In einer sechswöchigen kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem mittleren intraokulären Ausgangsdruck von 24 bis 26 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung, konserviert mit Polyquaternium-1, eine durchschnittliche Drucksenkung von 8 mmHg und war damit identisch mit der Senkung unter Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung, konserviert mit Benzalkoniumchlorid.
Die Einschlusskriterien waren für alle Studien gleich, mit Ausnahme der IOD-Eingangskriterien und der Reaktion auf frühere IOD-senkende Therapien. Die klinische Entwicklung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung umfasste Patienten mit und ohne vorausgegangene Therapie. Unzureichende Ansprechbarkeit auf eine Monotherapie war kein Einschlusskriterium.
Studiendaten deuten darauf hin, dass die Abendgabe bei der mittleren IOD-Senkung möglicherweise
Vorteile bietet. Bei der Empfehlung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, sind die Zweckmäßigkeit für den Patienten sowie die zu erwartende Compliance (Therapietreue) zu berücksichtigen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Travoprost und Timolol werden über die Cornea resorbiert. Travoprost ist ein Prodrug, das in der Cornea durch Esterhydrolyse rasch zur aktiven freien Säure umgewandelt wird. Bei 22 Probanden war nach fünf Tagen mit 1-mal täglicher Anwendung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung (Polyquaternium-1 konserviert) bei den meisten Teilnehmern (94,4 %) die freie Säure von Travoprost im Plasma nicht quantifizierbar und eine Stunde nach der Anwendung grundsätzlich nicht nachweisbar. Bei Proben oberhalb der Quantifizierungsgrenze (Quantifizierungsgrenze > 0,01 ng/ml) lagen die Konzentrationen zwischen 0,01 und 0,03 ng/ml. Die mittlere Timolol Steady-state Cmax betrug 1,34 ng/ml und tmax wurde ungefähr 0,69 Stunden nach der 1-mal täglichen Anwendung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung erreicht.
Verteilung
In tierexperimentellen Studien ist die freie Säure von Travoprost während der ersten Stunden im Kammerwasser nachweisbar, im menschlichen Plasma hingegen nur innerhalb der ersten Stunde nach der okulären Applikation von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung. Timolol kann im Kammerwasser des Menschen nach okulärer Anwendung von Timolol und im menschlichen Plasma bis zu 12 Stunden nach der okulären Anwendung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung nachgewiesen werden.
Biotransformation
Travoprost und die aktive freie Säure werden vorwiegend metabolisch eliminiert. Die systemische Metabolisierung ähnelt derjenigen von endogenem Prostaglandin-F2a, die durch Reduktion der 13–14-Doppelbindung, Oxidation der 15-Hydroxyl-Gruppe und ß-oxidative Abspaltung der oberen Seitenkette charakterisiert ist.
Timolol wird über zwei Wege metabolisiert. Ein Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine EthanolSeitenkette anfügt sowie eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe am Stickstoffatom einfügt. Nach okulärer Verabreichung von Travoprost/Timolol beträgt die Plasmahalbwertszeit t*Ä von Timolol 4 Stunden.
Elimination
Die aktive freie Säure von Travoprost und ihre Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert. Im Urin finden sich weniger als 2 % einer am Auge angewendeten Dosis als freie Säure. Timolol und seine Metaboliten werden primär renal eliminiert. Ungefähr 20 % einer Timolol-Dosis wird unverändert und der verbleibende Rest als Metaboliten im Urin ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die 2-mal tägliche Anwendung von Travoprost/Timolol 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung bei Affen führte zu einer Vergrößerung der Lidspalte und zu erhöhter Irispigmentierung wie sie nach der okulären Anwendung von Prostanoiden zu beobachten ist.
Im Vergleich zu Augentropfen, die mit Benzalkoniumchlorid konserviert sind, zeigte sich in Untersuchungen an Kulturen menschlicher Hornhautzellen sowie im Ergebnis topischer Applikation am Kaninchenauge, dass die mit Polyquaternium-1 konservierte Travoprost/Timolol
40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung nur eine minimale Oberflächentoxizität am Auge aufweist.
Travoprost
Die topische okuläre Applikation von Travoprost am jeweils rechten Auge von Affen in Konzentrationen von 0,012 % bei 2-mal täglicher Anwendung über ein Jahr hinweg ergab keine Anzeichen für eine systemische Toxizität.
Studien zur Reproduktionstoxizität unter systemischer Gabe von Travoprost wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Die Ergebnisse manifestieren die agonistische Aktivität an FP-Rezeptoren des Uterus und zeigen frühe Embryoletalität, Verlust nach Einnistung und Fetotoxizität. Bei trächtigen Ratten führte die systemische Gabe von Travoprost, die über dem 200-Fachen der klinischen Dosis lag, während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz von Fehlbildungen. Im Fruchtwasser und im fetalen Gewebe von trächtigen Ratten, denen 3H-Travoprost verabreicht wurde, zeigten Messungen eine geringe Radioaktivität. Reproduktions- und Entwicklungsstudien ergaben deutliche Auswirkungen auf den Verlust der Feten mit einer hohen Rate bei Ratten und Mäusen (180 pg/ml bzw. 30 pg/ml Plasmakonzentration) bei Belastungen, die dem 1,2– bis 6-Fachen der klinischen Exposition (bis zu 25 pg/ml) entsprachen.
Timolol
Basierend auf konventionellen Sicherheitsstudien zur Pharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Anwendung, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besondere Gefährdung des Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität mit Timolol ergaben bei der Ratte eine retardierte fetale Ossifikation ohne Nebenwirkungen auf die postnatale Entwicklung (beim 7.000-Fachen der klinischen Dosis) sowie eine erhöhte fetale Resorption beim Kaninchen (beim 14.000-Fachen der klinischen Dosis).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Macrogolglycerolhydroxystearat (Nominalwert 40) Natriumchlorid
Propylenglycol (E1520)
Borsäure
Mannitol (E421)
Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung) Gereinigtes Wasser
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Kivizidiale Augentropfen, Lösung ist nach Anbruch des Mehrdosenbehältnisses nicht länger als 28 Tage verwendbar.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml weißes Mehrdosenbehältnis (PP) mit Dosierpumpe (PP, HDPE, LDPE) und Druckzylinder sowie HDPE-Verschlusskappe im Umkarton. Jede Flasche enthält 2,5 ml ophthalmische Lösung.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: Umkarton mit 1 oder 3 Flaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bausch + Lomb Ireland Limited
3013 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPT3
Irland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.: 139159
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 10.10.2019
10. STAND DER INFORMATION
02.2022
Mehr Informationen über das Medikament Kivizidiale 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ ml Augentropfen, Lösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139159
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Bausch + Lomb Ireland Limited, 3013 Lake Drive Citywest Business Campus -, D24 PPT3 Dublin 24, Irland