Isoptin 5 mg - Ampullen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Isoptin® 5 mg – Ampullen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle zu 2 ml enthält 5 mg Verapamilhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 6,7 mg Natrium pro Ampulle.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert von 4,5 bis 6,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Verapamilhydrochlo­rid wird angewendet bei Erwachsenen, Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen zur Behandlung von:

- Tachykarde Herzrhythmusstörun­gen

- akute Koronarinsuffi­zienz , wenn Nitrate und/oder Betarezeptoren­blocker nicht angezeigt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte individuell und nach dem Schweregrad der Erkrankung erfolgen.

Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht:

5 mg langsam intravenös über mindestens 2 min als Bolusinjektion applizieren, bei unzureichender Wirkung gegebenenfalls nach 5–10 Minuten weitere 5 mg verabreichen. Die intravenöse Injektion soll unter Beobachtung des Patienten, möglichst unter EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen.

Die Injektion soll jeweils nur bis zum Wirkungseintritt erfolgen.

Falls erforderlich, kann zur Aufrechterhaltung des therapeutischen Effektes eine Dauertropfinfusion verabreicht werden:

5–10 mg/Stunde in isotonischer Natriumchlorid-, 5 %-iger Glucoselösung, Ringer- oder RingerLaktat-Lösung bis zu einer Gesamtdosis von 100 mg/Tag.

Kinder und Jugendliche bis 14 Jahre

Bei Anzeichen einer tachykardiebe­dingten Herzinsuffizienz (energetische Erschöpfung des Myokards) ist vor der intravenösen Gabe eine Digitalisierung erforderlich.

0 – 1 Jahr: 0,1 – 0,2 mg/kg Körpergewicht. Übliche Einzeldosis für Neugeborene 0,75–1 mg (= 0,3–0,4 ml), für Säuglinge 0,75–2 mg (= 0,3–0,8 ml).

Die Behandlung von Neugeborenen und Säuglingen sollte nur im Klinikbereich und nur unter zwingender Indikation, wenn keine Alternative verfügbar ist, erfolgen. In seltenen Fällen traten schwere hämodynamische Zwischenfälle – einige von ihnen tödlich – nach intravenöser Gabe von Verapamilhydrochlo­rid bei Neugeborenen und Säuglingen auf.

1 – 5 Jahre : 2–3 mg (= 0,8–1,2 ml) Verapamilhydrochlo­rid.

6–14 Jahre : 2,5–5 mg (= 1–2 ml) Verapamilhydrochlo­rid.

Bei Umstellung auf orale Medikation sollte Verapamil in unretardierter Form (Isoptin 40 mg bzw. 80 mg – Dragees) verwendet werden.

Besondere Patientengruppen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Verapamilhydrochlo­rid soll bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollen anfänglich niedrigere Dosen verabreicht werden, abhängig vom Grad der Funktionseinschränkung und dem Schweregrad der behandelten Krankheit.

Dosierung bei älteren Patienten

Aufgrund der Möglichkeit einer geänderten Pharmakokinetik bei älteren Patienten (> 65 Jahre; siehe Abschnitt 5.2) soll die Behandlung am unteren Ende des Dosisbereichs begonnen und die Dosis über mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Die Patienten sind sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Überdosierung zu beobachten.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Zur langsamen (ca. 2 Minuten) intravenösen Injektion (auch unverdünnt) oder zur Infusion. Die intravenöse Injektion soll unter Beobachtung des Patienten, möglichst unter EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen.

Die Injektion soll jeweils nur bis zum Wirkungseintritt erfolgen.

Für die Zubereitung einer Infusion können physiologische Natriumchlorid-, 5 %-ige Glucose-, Ringer- oder Ringer-Laktat-Lösungen verwendet werden.

Sonstige Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Herz-Kreislauf-Schock

– akuter Myokardinfarkt, kompliziert durch Bradykardie, Hypotonie oder Linksherzversagen;

– AV-Block II. oder III. Grades (außer Patienten mit Herzschrittmacher)

– Sick-Sinus Syndrom, SA-Block (außer Patienten mit Herzschrittmacher)

– Herzinsuffizienz mit verminderter Auswurffraktion von weniger als 35 % und/oder einem Lungenkapillardruck von über 20 mmHg (außer wenn die Herzinsuffizienz die Folge einer supraventrikulären Tachykardie ist, welche auf Verapamil anspricht)

– Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen eines akzessorischen Bypass-Traktes (z.B. Wolff-Parkinson-White-, Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Diese Patienten haben bei Anwendung von Verapamilhydrochlo­rid ein erhöhtes Risiko, eine Kammertachyarrhyt­hmie einschließlich Kammerflimmern zu entwickeln.

– Kombination mit Ivabradin (siehe Abschnitt 4.5)

– gleichzeitige i.v. Gabe von Beta-Rezeptorenblockern (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.5)

– schwere Hypotonie (< 90 mmHg systolisch)

– ventrikuläre Tachykardien (QRS-Komplex > 0,12 sec)

– Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute)

– Schwangerschaft und Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Verapamilhydrochlo­rid wirkt auf den AV- und den SA-Knoten und verlängert die AV Leitungszeit. Isoptin ist daher mit Vorsicht anzuwenden, da die Ausbildung eines AV-Blocks II. und III. Grades (siehe Abschnitt 4.3) oder eines unifaszikulären, bifaszikulären oder trifaszikulären Schenkelblocks ein Absetzen von Verapamilhydrochlo­rid sowie die Einleitung einer angemessenen Therapie erfordert.

Verapamilhydrochlo­rid wirkt auf den AV- und den SA-Knoten und kann selten einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie und in extremen Fällen Asystolie hervorrufen. Dies ist wahrscheinlicher bei Patienten mit einem Sick-Sinus Syndrom (SA-Knoten Störung), welches bei älteren Patienten häufiger vorkommt.

Eine Asystolie ist bei Patienten ohne Sick-Sinus Syndrom gewöhnlich nur von kurzer Dauer (ein paar Sekunden und kürzer), mit spontaner Rückkehr zu AV-Knoten- oder normalem SinusRhythmus. Wenn dies nicht umgehend eintritt, muss unverzüglich eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Antiarrhythmika, Beta-Blocker

Gegenseitige Verstärkung von kardiovaskulären Ereignissen (höhergradiger AV-Block, höhergradiger Abfall der Herzfrequenz, Auslösung einer Herzinsuffizienz und verstärkte Hypotonie). Bei einem Patienten, der Timolol-haltige Augentropfen (ein Beta-Rezeptoren Blocker) gemeinsam mit oralem Verapamilhydrochlo­rid erhalten hat, wurde eine asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/Minute) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher beobachtet.

Da Beta-Rezeptoren-Blocker und Verapamilhydrochlo­rid die myokardiale Kontraktilität oder die AV-Überleitung hemmen, muss die Möglichkeit schädlicher Wechselwirkungen in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige intravenöse Verabreichung beider Arzneimittel hatte schwere Nebenwirkungen zur Folge (siehe Abschnitt 4.3), besonders bei Patienten mit schwerer Kardiomyopathie, Herzdekompensation und frischem Myokardinfarkt.

Chinidin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von intravenösem Verapamilhydrochlo­rid und oralem Chinidin wurde bei einigen Patienten eine Hypotonie beobachtet. Daher sollte eine Kombination dieser beiden Arzneimittel mit Vorsicht erfolgen.

Flecainid

Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Flecainid und Verapamilhydrochlo­rid eine additive Wirkung in Bezug auf die Reduzierung der myokardialen Kontraktilität, der Verlängerung der AV-Überleitung und der Repolarisierun­g hat.

Disopyramid

Solange keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Verapamilhydrochlo­rid und Disopyramid vorliegen, sollte Disopyramid nicht innerhalb von 48 Stunden vor oder 24 Stunden nach einer Verabreichung von Verapamilhydrochlo­rid verabreicht werden.

Digitalis/Digoxin

Wenn Verapamilhydrochlo­rid gemeinsam mit Digoxin verabreicht wird, ist die Digoxindosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Da Digitalis und Verapamilhydrochlo­rid die AV-Überleitung verlangsamen, sollten Patienten hinsichtlich AV-Block oder ausgeprägter Bradykardie überwacht werden.

Herzinsuffizienz

Herzinsuffizi­enzpatienten mit einer Auswurfleistung von mehr als 35 % sollten vor der Verapamil Behandlung kompensiert und durchgehend ausreichend behandelt werden.

Hypotonie

Intravenöses Verapamilhydrochlo­rid bewirkt oft einen Abfall des Blutdruckes unter das Basisniveau, welcher aber gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch verläuft, aber zu Schwindel führen kann.

HMG-CoA Reduktasehemmer („Statine“)

Siehe Abschnitt 4.5.

Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission

Verapamilhydrochlo­rid sollte bei Vorhandensein einer Erkrankung, welche die neuromuskuläre Transmission betrifft (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene DuchenneMuskel­dystrophie), mit Vorsicht angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

- Nierenfunktion­sstörung

Obwohl in Vergleichsstudien keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei chronischem Nierenversagen nachgewiesen werden konnte, wird aufgrund einzelner Berichte empfohlen, die Behandlung mit Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter genauer Beobachtung durchzuführen. Verapamil kann durch Hämodialyse nicht eliminiert werden.

- Leberfunktion­sstörung

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2)

Andere

Vorsicht bei frischem Cerebralinsult und Hypotonie, erhöhtem intrakraniellem Druc­k.

Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie können kardiale Nebenwirkungen vermehrt auftreten.

Bei Langzeittherapie empfiehlt sich die gelegentliche Kontrolle der Leberparameter bei prädisponierten Patienten sowie des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern und gegebenenfalls des Digoxin- oder Chinidinspiegels.

Unter Verapamilbehandlung traten akute Fälle von Porphyrien auf. Die Behandlung wird bei Patienten mit Porphyrien als unsicher betrachtet.

Bei akuter Koronarinsuffizienz soll die intravenöse Anwendung nur unter sorgfältiger Indikationsstellung (Ausschluss eines Myokardinfarktes) und strenger Überwachung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitte 4.1 Anwendungsge­biete und 4.3 Gegenanzeigen).

Bei Patienten mit Herzschrittmacher oder Defibrillator kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlo­rid-Therapie nicht ausgeschlossen werden.

Ein geringer Anteil an Patienten, die mit Verapamil intravenös behandelt wurden, reagierte mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, wie schnelle Kammertätigkeit (bei Vorhofflatter­n/Flimmern und Vorhandensein eines akzessorischen Bypasses), ausgeprägte Hypotonie oder extreme Bradykardie/A­systolie.

Die Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern mit Verapamil sollte nur im Klinikbereich erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In seltenen Einzelfällen, eingeschlossen Patienten mit schwerer Kardiomyopathie, Stauungsinsuf­fizienz oder vor kurzem aufgetretenem Herzinfarkt, traten bei gleichzeitiger Verabreichung von Beta-Adrenorezeptoren-Antagonisten oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Verapamilhydrochlo­rid schwere Nebenwirkungen auf.

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamilhydrochlo­rid und Arzneimitteln, die die adrenerge Funktion reduzieren, kann zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen.

Mögliche Wechselwirkungen verbunden mit dem CYP450 System

In-vitro metabolische Studien haben gezeigt, dass Verapamilhydrochlo­rid von Cytochrom P450 Isoenzymen (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18) metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass Verapamil ein Hemmer des Enzyms CYP3A4 und P-Glycoprotein (P-gp) ist. Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden einerseits durch Hemmung des CYP3A4, das zur Erhöhung des Verapamilplas­maspiegels führt, und andererseits durch Induktion von CYP3A4, das zur Senkung des Verapamilplas­maspiegels führt, berichtet. Aus diesem Grund sind Patienten bezüglich Wechselwirkungen zu überwachen.

In der folgenden Tabelle werden potentielle Arzneimittelwechsel­wirkungen aufgrund pharmakokinetischer Ursachen aufgelistet:

Andere Wechselwirkungen und zusätzliche Informationen zu den Wechselwirkungen

HIV antivirale Wirkstoffe

Wegen des Potentials einiger HIV antiviraler Wirkstoffe, wie z. B. Ritonavir, den VerapamilMeta­bolismus zu hemmen, können die Verapamilplas­maspiegel steigen. Diese Wirkstoffe sind mit Vorsicht zu verwenden und die Verapamildosierung in Abhängigkeit vom Ausmaß der Blutdrucksenkung zu vermindern.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verapamilhydrochlo­rid-Lithium-Therapie kann es zu einer erhöhten Sensibilität gegenüber der Lithium-Wirkung (Neurotoxizität) kommen, die entweder mit keiner Veränderung oder mit einem erhöhten Serum-Lithium-Spiegel einhergeht. Die Zugabe von Verapamilhydrochlo­rid führt jedoch zu einer Senkung des Serum-Lithium-Spiegels bei Patienten, die dauerhaft orales Lithium erhalten. Patienten, die beide Arzneimittel erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Neuromuskuläre Blocker

Klinische Daten und Tierstudien deuten darauf hin, dass Verapamilhydrochlo­rid die Aktivität von neuromuskulären Blockern verstärken kann (Curare-ähnlich und depolarisierend). Es kann erforderlich sein, die Dosis von Verapamilhydrochlo­rid und/oder die Dosis des neuromuskulären Blockers zu verringern, wenn die Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden.

Acetylsalicyl­säure

Erhöhte Blutungsneigung.

Ethanol (Alkohol)

Erhöhung der Ethanolplasmas­piegel, daher Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil.

Antihypertonika, Neuroleptika, Diuretika und Vasodilatatoren

Der hypotensive Effekt von Verapamil kann bei gleichzeitiger Anwendung verstärkt werden.

Plasmaprotein-bindende Arzneimittel

Da Verapamilhydrochlo­rid stark an Plasmaproteine gebunden wird, sollte es mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die andere Arzneimittel erhalten, welche stark an Plasmaproteine binden.

Inhalationsanästhe­tika, Röntgenkontras­tmittel

Wenn Inhalationsanästhe­tika oder Röntgenkontras­tmitteln (zur Koronarangiograp­hie) gleichzeitig mit Calcium-Antagonisten, wie z.B. einer Verapamilhydrochlo­rid-Injektion, angewendet werden, müssen die Arzneimittel vorsichtig titriert werden, um verstärkte kardiodepresso­rische Effekte zu vermeiden (Überleitungsstörun­gen, AV-Blockierung, Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz).

Sonstige

Die gleichzeitige Einnahme von Calciumsalzen und Vitamin D kann die Wirksamkeit von Verapamil besonders bei Herzrhythmusstörun­gen abschwächen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Verapamil ist plazentagängig und kann bei der Entbindung im Blut der Nabelvene nachgewiesen werden.

Teratogene Wirkungen

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen und Daten von Studien mit der intravenösen Anwendung von Verapamilhydrochlo­rid während der Schwangerschaft vor. Bei der intravenösen Verabreichung besteht die Gefahr der Hypotonie und somit der Abnahme der uteroplazentaren Perfusion mit dem Risiko der fetalen Hypoxie. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen bezogen auf die Reproduktionsto­xizität gezeigt. Da Tierreprodukti­onsstudien nicht immer auf den menschlichen Organismus übertragbar sind, ist die intravenöse Verabreichung von Isoptin in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Verapamilhydrochlo­rid und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Bei oraler Verabreichung von Verapamil an einer begrenzten Anzahl stillender Mütter wurde gezeigt, dass die relative Dosis Verapamil, die der Säugling erhält, sehr gering ist (0,1 – 1% der oral verabreichten Menge der Mutter) und dass die Verabreichung von Verapamil während der Stillzeit möglich ist. Allerdings gibt es zurzeit keine Berichte über die Anwendung von Verapamil Injektionen oder Infusionen während der Stillzeit, ein Risiko für Neugeborene und Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund möglicher unerwünschter Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Verapamil in der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund seiner blutdrucksenkenden Wirkung, kann Verapamilhydrochlo­rid – abhängig vom individuellen Ansprechen – die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten unter gefährlichen Bedingungen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, bei Erhöhung der Dosis, bei einem Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol. Verapamil kann den Blutalkoholspiegel erhöhen und die Ausscheidung verlangsamen. Die Auswirkungen des Alkohols können daher verstärkt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (Nausea, Verstopfung und abdominaler Schmerz), Bradykardie, Tachykardie, Palpitationen, Hypotonie, Hitzewallungen, periphäre Ödeme und Müdigkeit.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit Verapamil aus klinischen Studien, im Zuge der Überwachung nach Vermarktung oder aus Phase IV Studien berichtet und werden unten nach Systemorganklassen gelistet:

Die Häufigkeiten werden wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Verapamil und Überwachungen nach Vermarktung

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nach Markteinführung von Isoptin wurde ein einziges Mal beobachtet, dass bei kombinierter Behandlung von Verapamil und Colchizin eine Paralyse (Tetraparese) auftrat. Durch Verapamil werden CYP3A4 und P-Glycoprotein gehemmt, weshalb Colchizin die Blut-Hirn-Schranke passieren und zur Tetraparese führen kann. Siehe Abschnitt 4.5.

d) Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen gleich wie bei Erwachsenen ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Die Intoxikationssym­ptome nach Überdosierung von Verapamilhydrochlo­rid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnah­men und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängig­keit).

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamilhydrochlo­rid beobachtet:

Schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörun­gen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.

Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Todesfälle sind als Resultat von Überdosierungen aufgetreten.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Die Behandlung einer Verapamilhydrochlo­rid-Überdosierung sollte vorwiegend unterstützend und individuell je nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie Art und Schwere der Vergiftungssymptome erfolgen.

Therapeutisch stehen die Elimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-KreislaufVerhältnis­se im Vordergrund.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlo­rid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calcium-Antagonisten) werden jedoch empfohlen.

Übliche intensivmedizi­nische Wiederbelebun­gsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmacher­therapie.

Spezifische Maßnahmen:

Bradykarde Herzrhythmusstörun­gen werden symptomatisch mit Atropin und/oder BetaSympathomi­metika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörun­gen ist eine temporäre Schrittmacher­therapie erforderlich.

Asystolie sollte mit den üblichen Maßnahmen einschließlich Beta-adrenerger Stimulation, anderen vasopressorischen Arzneimitteln oder kardiopulmonaler Reanimation behandelt werden.

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z. B. 10–20 ml einer 10 %-igen Calciumglucona­tlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z. B. 5 mmol/Stunde).

Die Hypotonie, als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation, wird mit Dopamin (bis 25 pg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 pg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Arzneimittel orientiert sich allein an der gezielten Wirkung. Der Serum-Calcium-Spiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchlori­dlösung).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung; Phenylalkylamin-Derivate

ATC Code: C08DA01

Wirkprinzip und pharmakodynamische Wirkungen

Verapamil vermindert als Calciumantagonist (Calciumkanal­blocker) die Kontraktilität und die Wandspannung des Herzmuskels sowie den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur. Außerdem wird die Erregungsbildung im Sinusknoten und Erregungsleitung im AV-Knoten gehemmt.

Verapamil hemmt das langsame Einströmen von Calcium in das normale Herzgewebe und in den AV- und den Sinusknoten. Elektrophysio­logische Untersuchungen ergaben, dass oral oder intravenös verabreichtes Verapamil die Reizleitung durch den AV-Knoten um bis zu einem Drittel verlangsamt, die Reizleitung innerhalb der Vorhöfe und der Ventrikel jedoch nicht beeinträchtigt. Auch auf den normalen Sinus-Rhythmus hat Verapamil geringe Auswirkungen. Bei Patienten mit Funktionsstörungen des Sinusknotens jedoch kann es zu einem SinusStillstand oder zu einem sinuaurikulären Block führen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nach oraler oder intravenöser Applikation senkt Verapamil bei Hypertonikern den mittleren arteriellen Blutdruck in Ruhe und nach körperlicher Belastung. Bei normotonen Patienten dagegen hat oral verabreichtes Verapamil gewöhnlich keine blutdrucksenkende Wirkung.

Diese ausgeprägte antihypertensive Wirkung wird hauptsächlich durch periphere Vasodilatation und Senkung des systemischen Gefäßwiderstandes erreicht. Die meisten Studien haben gezeigt, dass der Abfall des systemischen Gefäßwiderstandes nicht mit einer Veränderung des Herzzeitvolumens einhergeht.

Da diese Senkung der Nachlast ohne reflektorische Frequenz- oder Kontraktilitätser­höhung einhergeht, kann Verapamil auch bei hypertropher Kardiomyopathie eingesetzt werden.

Verapamilgaben senken bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit durch Dilatation den Widerstand der großen und der kleinen Koronargefäße.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verapamilhydrochlo­rid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen R-Enantiomer und S-Enantiomer. Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. Norverapamil, einer der 12 Metaboliten, der im Urin identifiziert wurde, besitzt 10 % bis 20 % der pharmakologischen Aktivität von Verapamil und macht 6 % der ausgeschiedenen Substanz aus. Die Steady-State Plasmakonzentra­tionen von Norverapamil und Verapamil sind ähnlich.

Der Steady-State wird nach 3 bis 4 Tagen nach mehrmaliger täglicher Dosierung erreicht.

Resorption:

Verapamil wird nach oraler Einnahme schnell und fast ausschließlich im Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsquote liegt über 90%.

Die Bioverfügbarkeit liegt nach einmaliger oraler Verabreichung von Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung bei 2 % und von Retard-Formulierungen bei 33 %, bedingt durch einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus über die Leber. Bei Mehrfachapplikation erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf ca. das Doppelte des Wertes nach Einmalapplikation.

Der Wirkungseintritt nach i.v. Verabreichung erfolgt innerhalb von 5 Minuten, nach oraler Gabe in 1–2 Stunden.

Verteilung:

Verapamil wird weitgehend in alle Gewebe des Körpers verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt bei gesunden Menschen 1,8 bis 6,8 l/kg:

Verapamil wird zu ca. 90% an Plasmaeiweiß gebunden.

Beim Menschen erfolgt die Verteilung nach i.v. Infusion bi-exponential, mit einer raschen Verteilungsphase (Halbwertszeit ca. 4 Minuten) und einer langsameren terminalen Eliminationsphase (Halbwertszeit ca. 2–5 Stunden).

Biotransforma­tion:

Verapamil wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. In-vitro Biotransforma­tionsstudien zeigten, dass Verapamil hauptsächlich über die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18. Bei gesunden Männern durchläuft das oral verabreichte Verapamilhydrochlo­rid einen extensiven Metabolismus in der Leber. Es wurden 12 Metaboliten identifiziert, die meisten kommen nur in geringen Mengen vor. Die Hauptmetaboliten wurden als verschiedene N- und O-dealkylierte Produkte von Verapamil identifiziert. In einer Studie an Hunden wurde beobachtet, dass von diesen Metaboliten nur Norverapamil eine merkliche Wirksamkeit (rund 20% vom Ausgangsstoff) besitzt.

Elimination:

Nach einer intravenösen Infusion wird Verapamil bi-exponentiell eliminiert, mit einer schnellen frühen Verteilungsphase (Halbwertszeit ungefähr 4 Minuten) und einer langsameren terminalen Eliminationsphase (Halbwertszeit 2 bis 5 Stunden).

Für die Elimination der unveränderten Substanz aus dem Plasma nach einmaliger oraler Applikation sind Halbwertszeiten zwischen 3 und 7 Stunden bestimmt worden.

Rund 50 % einer Dosis werden renal innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, 70 % innerhalb von 5 Tagen. Mit den Faeces werden etwa 16% der verabreichten Dosis eliminiert. Ungefähr 3 % bis 4 % einer Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtclearance von Verapamil ist fast so hoch wie der Leberblutfluss ca. 1l/h/kg (0,7 bis 1,3 l/h/kg).

Verapamil passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche

Es sind nur limitierte Informationen über die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen verfügbar. Nach einer intravenösen Gabe war die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h, wobei ungefähr 70 l/h für einen Erwachsenen von 70 kg/KG zutreffen. Nach oraler Gabe erscheinen die Steady-State Plasmakonzentra­tionen in der pädiatrischen Population etwas niedriger zu sein, verglichen mit denen von Erwachsenen.

Ältere Patienten

Das Alter kann einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei Hypertonikern

haben. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden eine im Vergleich zu jungen Patienten (< 43 Jahre) verminderte Verapamil-Clearance und eine verlängerte Eliminationshal­bwertszeit gefunden.

Es wurde gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil nicht altersabhängig ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Nierenfunktion­sstörung hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Verapamilhydrochlo­rid, wie vergleichende Studien bei Patienten im Endstadium der Nierenfunktion­sstörung und bei Patienten mit gesunden Nieren zeigen.

Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht in signifikanten Mengen eliminiert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit von Verapamil sowie eine verzögerte Elimination beobachtet. Die Halbwertszeit von Verapamil wird bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung aufgrund niedrigerer oraler Clearance und eines höheren Verteilungsvolumens verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In-vitro und in-vivo Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamilhydrochlo­rid.

Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Verapamilhydrochlo­rid.

Reproduktionsstu­dien an Kaninchen und Ratten mit oral verabreichten Verapamil Dosen von bis zum 1,5 (15 mg/kg) bzw. 6 (60 mg/kg) -fachen der oralen humanen Tagesdosis ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential. Bei der Ratte traten beim Vielfachen der humanen Dosis jedoch im maternal-toxischen Bereich Embryoletalität und Wachstums- und Entwicklungsre­tardierungen auf, wahrscheinlich wegen der negativen Auswirkung bezogen auf die Gewichtszunahme des Muttertiers. Weiters wurde gezeigt, dass diese orale Dosis bei Ratten Hypertonie verursachen kann.

Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid,

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure-Lösung

6.2 Inkompatibilitäten

Aus Stabilitätsgründen wird eine Verdünnung mit Natriumlactat in Polyvinylchlo­ridbeuteln nicht empfohlen.

Die Beimischung von Albumin, Amphotericin B, Hydralazinhydrochlo­rid oder Trimethoprim und Sulfamethoxazol zu Verapamilhydrochlo­rid sollte vermieden werden.

Verapamilhydrochlo­rid wird in jeglichen Lösungen mit einem pH-Wert über 6 präzipitiert. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nur zur einmaligen Entnahme. Isoptin 5 mg – Ampullen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Haltbarkeit von Zubereitungen:

Verapamilhydrochlo­rid ist in den meisten üblichen Infusionslösungen physikalisch und chemisch für mindestens 24 Stunden bei 25°C unter Lichtschutz stabil.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 Glasampullen (I) zu 2 ml

50 Glasampullen (I) zu 2 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen sofort zu entsorgen.

Wie alle Parenteralia sollte die Lösung vor der Verabreichung visuell auf Niederschlag und Farbveränderung kontrolliert werden. Nur verwenden, wenn die Lösung klar und das Ampullensiegel unversehrt ist.

Für die Zubereitung einer Infusion können physiologische Natriumchlorid-, 5 %-ige Glucose-, Ringer- oder Ringer-Laktat-Lösungen verwendet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan Österreich GmbH

Guglgasse 15

1110 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–12539

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Mai 1964

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Juni 2011

Mehr Informationen über das Medikament Isoptin 5 mg - Ampullen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-12539
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan Österreich GmbH, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich