Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Irinotecan Kabi 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Irinotecan Kabi 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Das Konzentrat enthält 20 mg/ml Irinotecanhydrochlorid 3H2O (entsprechend 17,33 mg/ml Irinotecan).
Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.
Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.
Eine Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.
Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jeder ml enthält 45 mg Sorbitol (E420).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Das Konzentrat ist eine hellgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.
pH-Wert: 3,0 bis 3,8
Osmolarität: 250 bis 400 mosm/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Irinotecan Kabi ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom:
in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie einer fortgeschrittenen Erkrankung als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-Fluorouracil-haltigen Regime nicht angesprochen haben. Irinotecan ist in Kombination mit Cetuximab angezeigt zur Behandlung von Patienten mit epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Expression, metastasierendem kolorektalen Karzinom vom RAS-Wildtyp, welches nicht vorbehandelt ist, oder nach Versagen einer Irinotecan einschließenden zytotoxischen Therapie (bitte siehe Abschnitt 5.1).Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab ist angezeigt zur First-line-Behandlung bei Patienten mit metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums.
Irinotecan ist in Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab angezeigt als First-line-Behandlung bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Nur für Erwachsene. Irinotecan Kabi Infusionslösung wird in eine periphere oder zentrale Vene infundiert.
Als Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)
Die empfohlene Dosierung von Irinotecanhydrochlorid 3 H2O beträgt 350 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
Als Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil (5FU) und Folinsäure (FA) wurden anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1).
Irinotecan plus 5-FU/FA im zweiwöchentlichen SchemaDie empfohlene Dosis von Irinotecanhydrochlorid 3 H2O beträgt 180 mg/m2, verabreicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.
Zur Dosierung und Art der Anwendung einer begleitenden Therapie mit Cetuximab wird auf die Zusammenfassung der Merkmale dieses Arzneimittels verwiesen.
In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis verwendet, die in den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes verabreicht wurde. Irinotecan darf nicht früher als 1 Stunde nach dem Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.
Zur Dosierung und Art der Verabreichung von Bevacizumab wird auf die Zusammenfassung der Merkmale dieses Arzneimittels verwiesen.
Zur Dosierung und Art der Anwendung in Kombination mit Capecitabin siehe bitte Abschnitt 5.1 und die zutreffenden Abschnitte in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin.
Dosisanpassungen:
Irinotecan darf erst nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 der Allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.
Zu Beginn einer nachfolgenden Infusionsbehandlung muss die Dosierung von Irinotecan -und gegebenenfalls von 5FU – dem höchsten Grad bei der vorausgegangenen Infusion beobachteter Nebenwirkungen entsprechend verringert werden. Die Behandlung muss um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.
Bei Auftreten der folgenden Nebenwirkungen ist eine Dosisreduktion von 15 bis 20% für Irinotecan und/oder gegebenenfalls 5FU erforderlich:
hämatologische Toxizität [Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3–4 und Fieber Grad 2–4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4)], nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3–4).Die Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab, verabreicht in Kombination mit Irinotecan, müssen entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale dieses Arzneimittels befolgt werden.
In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten von 65 Jahren und älter eine Reduktion der Startdosis von Capecitabin auf 800 mg/m2 zweimal täglich entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin empfohlen. Es wird auch auf die Empfehlungen zur Dosismodifikation für Kombinationsschemata in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin verwiesen.
Behandlungsdauer:
Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der Erkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftreten.
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Als Monotherapie: Die Anfangsdosis von Irinotecan richtet sich bei Patienten mit einem Performance Status < 2 nach dem Bilirubinspiegel im Blut [bis zum 3fachen des oberen Normalwerts (ULN)]. Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von mehr als 50% ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2) und daher das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht.
Daher ist bei dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchzuführen.
Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5fachen ULN beträgt die empfohlene Dosierung von Irinotecanhydrochlorid 3H2O 350 mg/m2. Bei Patienten mit einem Bilirubinwert vom 1,5– bis 3fachen des ULN beträgt die empfohlene Dosierung von Irinotecanhydrochlorid 3H2O 200 mg/m2. Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3fachen des ULN dürfen nicht mit Irinotecanhydrochlorid 3H2O behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und Abschnitt 4.4).Zu Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion, die mit Irinotecan in Kombinationstherapie behandelt wurden, liegen keine Daten vor.
Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
Irinotecan wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen, da in dieser Population keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Aufgrund des häufigeren Vorkommens reduzierter biologischer Funktionen muss die Dosis in dieser Population jedoch sorgfältig bestimmt werden. Diese Population erfordert intensivere Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Es sind Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels zu ergreifen.
Hinweise zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.
Irinotecan darf nicht als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion von weniger als 30 Minuten oder mehr als 90 Minuten Dauer verabreicht werden.
4.3 Gegenanzeigen
Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) Bilirubinwert über dem 3fachen des oberen Limits des Normalsbereiches (siehe Abschnitt 4.4) Schwere Knochenmarkdepression WHO-Performance-Status > 2 Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5) Attenuierte Lebendimpfstoffe (siehe Abschnitt 4.5)Zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab oder Capecitabin wird auf die Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel verwiesen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Irinotecan ist auf Einrichtungen zu beschränken, die auf die Verabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.
Angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen wird Irinotecan nur in den folgenden Fällen verschrieben, nachdem die erwarteten Vorteile gegenüber den möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurden:
Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere jene mit einem WHO-Performance-Status = 2. In den sehr seltenen Fällen, in denen es unwahrscheinlich ist, dass die Patienten die Empfehlungen zur Behandlung der Nebenwirkungen einhalten (Notwendigkeit einer sofortigen und anhaltenden antidiarrhöischen Behandlung in Kombination mit hoher Flüssigkeitsaufnahme bei Eintritt der verzögerten Diarrhö). Für solche Patienten wird strenge Überwachung im Krankenhaus empfohlen.Wenn Irinotecan als Monotherapie angewendet wird, wird es im Allgemeinen mit dem dreiwöchigen Behandlungsschema verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die einer engmaschigeren Verlaufskontrolle bedürfen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, das wöchentliche Dosierungsschema in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5).
Verzögert einsetzende Diarrhö
Die Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö in Kenntnis gesetzt werden, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und jederzeit vor dem nächsten Behandlungszyklus auftreten kann.
In der Monotherapie war die mittlere Zeit bis zum Eintritt des ersten wässrigen Stuhls Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan. Die Patienten müssen Ihren Arzt schnell darüber informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.
Patienten mit erhöhtem Diarrhörisiko sind jene, die vorhergehend eine Bestrahlung des Bauch-/Beckenraums erhalten haben, jene mit einer Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, Patienten mit Performance-Status > 2 und Frauen. Wenn die Diarrhö nicht ordnungsgemäß behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich sein, insbesondere wenn der Patient zugleich neutropenisch ist.
Sobald der erste wässerige Stuhl auftritt, sollte der Patient mit dem Trinken großer Mengen elektrolythaltiger Getränke beginnen und eine geeignete antidiarrhöische Behandlung muss sofort eingeleitet werden. Diese antidiarrhöische Behandlung wird durch die Abteilung, in der Irinotecan verabreicht wurde, verordnet. Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, damit sie die Diarrhö behandeln können, sobald diese auftritt. Ausserdem müssen sie Ihren Arzt oder die Abteilung, die Irinotecan verabreicht, informieren, wenn eine Diarrhö auftritt.
Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Therapie muss für 12 Stunden nach dem letzten wässerigen Stuhl fortgesetzt und darf nicht abgeändert werden.
Aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in diesen Dosen auf keinen Fall länger als 48 Stunden hintereinander verabreicht werden, jedoch auch nicht weniger als 12 Stunden.
Zusätzlich zur antidiarrhöischen Behandlung muss prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm3) verbunden ist.
Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine Krankenhausaufnahme zur Behandlung der Diarrhö empfohlen:
– Diarrhö verbunden mit Fieber;
– schwere Diarrhö (die eine intravenöse Hydratation erfordert);
– Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung der hoch dosierten
Loperamidbehandlung fortbesteht.
Loperamid darf nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, die in vorherigen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö hatten.
Bei Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosissenkung für die nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Hämatologie
In klinischen Studien war bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlung des Beckens/Bauchraums erhalten hatten, die Häufigkeit einer NCI-CTC-Neutropenie 3. und 4. Grades signifikant höher als bei denen, die keine solche Bestrahlung erhalten hatten. Patienten mit Ausgangswerten des Bilirubinspiegels von 1,0 mg/dl oder mehr hatten ebenfalls eine signifikant größere Wahrscheinlichkeit, im ersten Zyklus eine Neutropenie 3. oder 4. Grades zu entwickeln, als solche mit Bilirubinspiegeln unter 1,0 mg/dl.
Während der Irinotecan-Behandlung werden wöchentliche Kontrollen des kompletten Blutbildes empfohlen. Patienten müssen sich des Risikos einer Neutropenie und der Bedeutung von Fieber bewusst sein. Eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl < 1.000/mm3) muss dringend im Krankenhaus mit intravenös verabreichten Breitbandantibiotika behandelt werden.
Bei Patienten mit schweren hämatologischen Ereignissen wird für nachfolgende Verabreichungen eine Dosissenkung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Es besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit schwerer Diarrhö. Deshalb ist bei diesen Patienten die Erstellung eines großen Blutbilds angezeigt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Zu Behandlungsbeginn sowie vor jedem Zyklus sollte die Leberfunktion überprüft werden.
Aufgrund der Verminderung der Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines erhöhten Hämatotoxizitätsrisikos ist bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel zwischen dem 1,5– und 3fachen des ULN wöchentlich das große Blutbild zu überwachen. Für Patienten mit einem Bilirubinspiegel von mehr als dem 3fachen des ULN siehe Abschnitt 4.3.
Patienten mit reduzierter UGT1A1 Aktivität
Patienten, die schlechte UGT1A1 Metabolisierer sind, wie z.B. Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom (z.B. homozygot für UGT1A1*28 oder *6 Varianten), haben ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö nach Irinotecan-Behandlung. Das Risiko steigt mit der Irinotecan-Dosis.
Obwohl eine genaue Dosisreduktion der Anfangsdosis nicht festgelegt wurde, sollte, bei Patienten, die schlechte UGT1A1 Metabolisierer sind, eine reduzierte Irinotecan-Anfangsdosis in Erwägung gezogen werden, speziell bei Patienten die Dosen von >180 mg/m2 verabreicht bekommen oder bei geschwächten Patienten. Für die Dosierungsempfehlungen in dieser Patientenpopulation sind die gültigen klinischen Leitlinien zu berücksichtigen. Weitere Dosen können, auf Basis der individuellen Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung, erhöht werden.
Eine UGT1A1 Genotypisierung kann herangezogen werden, um Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö zu identifizieren, jedoch ist der klinische Nutzen einer Genotypisierung vor Behandlung ungewiss, da ein UGT1A1 Polymorphismus nicht alle in Zusammenhang mit einer Irinotecan-Behandlung beobachteten Toxizitäten begründet (siehe Abschnitt 5.2).
Übelkeit und Erbrechen
Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö müssen so schnell wie möglich zur Behandlung in ein Krankenhaus eingewiesen werden.
Akutes cholinerges Syndrom
Wenn ein akutes cholinerges Syndrom eintritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und Salivation), muss Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden, sofern nicht klinisch kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).
Diese Symptome können während oder kurz nach Infusion von Irinotecan beobachtet werden, stehen offenbar im Zusammenhang mit der Anticholinesterase-Aktivität der Irinotecan-Muttersubstanz, und es ist zu erwarten, dass sie bei höheren Irinotecan-Dosen häufiger auftreten.
Bei Patienten mit Asthma ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird bei nachfolgenden Dosen von Irinotecan die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.
Erkrankungen der Atemwege
Eine interstitielle Lungenerkrankung, die sich in Form von Lungeninfiltration darstellt, tritt während der Behandlung mit Irinotecan gelegentlich auf. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann letal sein. Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schließen die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel, Strahlentherapie und koloniestimulierende Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Behandlung mit Irinotecan genau auf respiratorische Symptome überwacht werden.
Extravasation
Obwohl Irinotecan keine nekrotisierende Wirkung besitzt, sollte darauf geachtet werden Extravasation zu vermeiden und die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen von Entzündungen überwacht werden. Sollte eine Extravasation auftreten, wird das Spülen der Infusionsstelle und die Anwendung von Eis empfohlen.
Ältere Patienten
Aufgrund der bei älteren Patienten höheren Frequenz eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere der Leberfunktion muss die Auswahl der Dosis von Irinotecan in dieser Population mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).
Chronisch-entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
Bis zur Beseitigung des Darmverschlusses dürfen diese Patienten nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktion
Es wurden Zunahmen des Serumkreatinin oder Blut-Harnstoff-Stickstoffs beobachtet. Es gab Fälle von akutem Nierenversagen. Zugeschrieben wurden diese Ereignisse im Allgemeinen Komplikationen bei Infektionen oder einer Dehydration im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall. Auch seltene Fälle von Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms wurden berichtet.
Strahlentherapie
Bei Patienten, die zuvor eine Becken/Bauchraum-Bestrahlung erhalten hatten, besteht nach Gabe von Irinotecan ein erhöhtes Risiko einer Myelosuppression. Die Ärzte sollten Patienten mit vorheriger ausgedehnter Bestrahlung (z.B. Bestrahlung von > 25% des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan) mit Vorsicht behandeln. Bei dieser Population kann eine Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).
In dieser Population wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und Abschnitt 5.2).
Herzerkrankungen
Vor allem bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung, weiteren bekannten Risiken für Herzkrankheiten oder vorausgegangener zytotoxischer Chemotherapie wurden ischämische Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit bekannten Risikofaktoren sind folglich engmaschig zu überwachen, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren zu minimieren (z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie).
Gefäßerkrankungen
Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren zusätzlich zur zugrunde liegenden Neoplasie wurde Irinotecan selten mit thromboembolischen Ereignissen (Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Verbindung gebracht.
Sonstiges
Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, bei denen Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder Sepsis auftraten.
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung sowie jeweils bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate nach Therapieende wirksame Maßnahmen zur Kontrazeption ergreifen (siehe Abschnitt 4.6).
Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor
(z. B. Ketoconazol) oder Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Apalutamid) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol pro ml Konzentrat.
Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich. Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Johanniskraut: Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Johanniskraut senkt die Plasmaspiegel von SN-38. Daher darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.
Attenuierte Lebendimpfstoffe (z. B. Gelbfieber-Impfstoff) : Risiko einer generalisierten Reaktion auf Impfstoffe, möglicherweise mit tödlichem Ausgang. Die gleichzeitige Anwendung ist während und 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontraindiziert. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)
Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A45 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4):
Starke CYP3A4– und/oder UGT1A1-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Apalutamid)):
Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-induzierenden Antikonvulsiva zu einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen führt. Die Wirkungen solcher antikonvulsiven Arzneimittel spiegelt sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38G um 50 % oder mehr wider. Neben der Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuronidierung und eine verstärkte biliäre Exkretion bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinotecan und dessen Metaboliten eine Rolle spielen. Zusätzlich bei Phenytoin: Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, aus der verminderten digestiver Phenytoin-Absorption resultieren.
Starke CYP3A4-Inhibitoren : (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin):
Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Abnahme der AUC von APC um 87 % und einer Zunahme der AUC von SN-38 um 109 % führt.
UGT1A1-Inhibitoren : (z. B. Atazanavir, Ketoconazol, Regorafenib)
Risiko einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Kombination unvermeidbar ist.
Sonstige CYP3A4-Inhibitoren : (z. B. Crizotinib, Idelalisib)
Risiko einer erhöhten Toxizität von Irinotecan, da die Metabolisierung von Irinotecan durch Crizotinib oder Idelalisib vermindert wird.
Vorsicht bei der Anwendung
Vitamin-K-Antagonisten : Erhöhtes Risiko hämorrhagischer und thrombotischer Ereignisse bei Tumorerkrankungen. Wenn Vitamin-K-Antagonisten angezeigt sind, ist eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig.
Bei gleichzeitiger Anwendung zu berücksichtigen
Immundepressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus): Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation.
Neuromuskulär blockierende Wirkstoffe : Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan
Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierenden Wirkungen von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln kann antagonisiert werden.
Sonstige Kombinationen
5-Fluorouracil/Folinsäure : Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure in einem Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.
Bevacizumab : Die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten keine signifikante Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38. Eine Erhöhung der Toxizität aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Cetuximab : Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.
Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flucytosin als Prodrug für 5-Fluorouracil ) Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z. B. Myelosuppression, können durch andere antineoplastische Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und jeweils bis zu 1 Monat bzw.
3 Monate nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.
In Tierstudien erwies sich Irinotecan als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Folglich sollte Irinotecan auf Grundlage der Resultate aus den Tierstudien und angesichts seines Wirkmechanismus außer bei eindeutiger Notwendigkeit nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
Stillzeit
Bei säugenden Ratten wurde 14C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Folglich besteht ein Nebenwirkungspotential für gestillte Kinder. Das Stillen ist deshalb für die Dauer der Irinotecan Behandlung zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Für den Menschen liegen keine Daten über die Wirkung von Irinotecan auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden nachteilige Wirkungen von Irinotecan auf die Fertilität der Nachkommen dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Irinotecan hat einen moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten müssen vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftreten können, gewarnt und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Informationen zu Nebenwirkungen entstammen in hohem Maße Studien bei metastasiertem
Kolorektalkarzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen bei anderen Indikationen ähnlich denen bei Kolorektalkarzinom sind.
Die häufigsten (> 1/10) dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögert einsetzende Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) und Störungen des Blutsystems, einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Neutropenie ist ein dosislimitierender toxischer Effekt. Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; die mediane Dauer bis zum Nadir betrug 8 Tage, egal ob bei Anwendung als Monotherapie oder als Kombinationstherapie.
Sehr häufig wurde ein schweres transientes akutes cholinergisches Syndrom beobachtet.
Die Hauptsymptome wurden definiert als frühe Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Schwitzen, Myosis und vermehrter Speichelfluss, die während der Infusion von Irinotecan oder innerhalb der ersten 24 Stunden danach auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Gabe von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).
Die folgenden Nebenwirkungen, für die ein möglicher oder wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Gabe von Irinotecan gesehen wird, wurden von 765 Patienten bei der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 in der Monotherapie berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. DieHäufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
Nebenwirkungen, berichtet unter Irinotecan-Monotherapie (350 mg/m2 alle 3 Wochen)
| Systemorganklasse gemäß MedDRA | Häufigkeitsangabe | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Infektion |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Neutropenie |
| Sehr häufig | Anämie | |
| Häufig | Thrombozytopenie | |
| Häufig | febrile Neutropenie | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | verminderter Appetit |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | cholinerges Syndrom |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Diarrhö |
| Sehr häufig | Erbrechen | |
| Sehr häufig | Übelkeit | |
| Sehr häufig | Bauchschmerzen | |
| Häufig | Verstopfung | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig | Alopezie (reversibel) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Schleimhautentzündung |
| Sehr häufig | Pyrexie | |
| Sehr häufig | Asthenie | |
| Untersuchungen | Häufig | Serumkreatinin erhöht |
| Häufig | Transaminasen (ALT und AST) erhöht | |
| Häufig | Bilirubin im Blut erhöht | |
| Häufig | alkalische Phosphatase im Serum erhöht |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Monotherapie)
Schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls an Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.
Übelkeit und Erbrechen waren bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.
Obstipation wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.
Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile < 500 Zellen/mm3). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mmř auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm3. An Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.
Febrile Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobachtet.
Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.
Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/dl).
Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen < 50.000 Zellen/mm3 auf. Fast alle Patienten zeigten an Tag 22 eine Erholung.
Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der Monotherapie beobachtet.
Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang mit Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.
Pyrexie ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie auf.
Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monotherapie ohne progrediente Lebermetastasen beobachtet.
Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.
Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Dermatitis). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte auch in den jeweiligen Fachinformationen.
Folgende Nebenwirkungen sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden:
Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.
Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeit, myokardiale Ischämie/Herzinfarkt.
Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.
Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Capecitabin.
Folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden: Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und myokardiale Ischämie/Herzinfarkt. Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.
Hypertonie mit Schweregrad 3 war das hauptsächliche bedeutende Risiko imZusammenhang mit der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einem Bolus Irinotecan/5– FU/FA. Zusätzlich gab es einen geringen Anstieg der Chemotherapie- Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 von Diarrhö und Leukopenie bei diesem Regime verglichen mit Patienten, die eine Bolusdosis Irinotecan/5-FU/FA allein erhielten. Weitere Informationen über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Bevacizumab.
Irinotecan wurde in Kombination mit 5-FU und FA bei metastasiertem Kolorektalkrebs untersucht.
Sicherheitsdaten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien zeigen sehr häufig beobachtete NCI der Grade 3 oder 4, möglicherweise oder wahrscheinlich zusammenhängende Nebenwirkungen des Blutes und Lymphsystems, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.
Die folgenden Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan zurückzuführen sind, wurden bei 145 Patienten berichtet, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA alle 2 Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m2 Körperoberfläche (KO) behandelt wurden.
Nebenwirkungen, berichtet unter Irinotecan-Kombinationstherapie (180 mg/m2 alle 2 Wochen)
| Systemorganklasse gemäß MedDRA | Häufigkeitsangabe | Bevorzugter Begriff |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Infektion |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Thrombozytopenie |
| Sehr häufig | Neutropenie | |
| Sehr häufig | Anämie | |
| Häufig | febrile Neutropenie | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | verminderter Appetit |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | cholinerges Syndrom |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Diarrhö |
| Sehr häufig | Erbrechen | |
| Sehr häufig | Übelkeit | |
| Häufig | Bauchschmerzen |
| Häufig | Verstopfung | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig | Alopezie (reversibel) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Schleimhautentzündung |
| Sehr häufig | Asthenie | |
| Häufig | Pyrexie | |
| Untersuchungen | Sehr häufig | Transaminasen (ALT und AST) erhöht |
| Sehr häufig | Bilirubin im Blut erhöht | |
| Sehr häufig | alkalische Phosphatase im Serum erhöht |
Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.
Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.
Obstipation wurde in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid bei 3,4 % der Patienten beobachtet.
Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten schwer (Neutrophile < 500 Zellen/mm3). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mmf auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm3. Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.
Febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobachtet.
Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem Ausgang.
Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl).
Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm3) beobachtet.
Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet.
Asthenie war bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.
Pyrexie ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie auf.
Vorübergehendes Ansteigen (Grad 1 und 2) von SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei fehlenden progredienten Lebermetastasen wurde bei 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten beobachtet. Vorübergehende Grade 3 wurden bei 0 %, 0 %, 0 % bzw. 1 % der Patienten beobachtet. Kein Grad 4 wurde beobachtet.
Anstiege von Amylase und/oder Lipase wurden sehr selten berichtet.
Seltene Fälle von Hypokaliämie und Hyponatriämie wurden zumeist in Verbindung mit Diarrhö und Erbrechen berichtet.
Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbezogenen Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Irinotecan berichtet: Schmerz, Sepsis, anorektale Störung, gastrointestinale CandidaInfektion, Hypomagnesiämie, Hautausschlag, Zeichen auf der Haut, Gangstörung, Konfusion, Kopfschmerz, Synkope, Hitzewallung, Bradykardie, Harnwegsinfektion, Brustschmerzen, erhöhtes Gamma-Glutamyltransferase, Extravasation, Tumorlyse-Syndrom, kardiovaskuläre Störungen (Angina
pectoris, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Myokardischämie, periphere Gefäßstörung, Gefäßstörung), thrombembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, zerebraler Infarkt, zerebrovaskulärer Insult, tiefe Venenthrombose, periphere Embolie, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Thrombose und plötzlicher Tod) (siehe Abschnitt 4.4).
Die Häufigkeiten der Erfahrungen nach Markteinführung sind nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).
| Systemorganklasse gemäß MedDRA | Bevorzugter Begriff |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | pseudomembranöse Kolitis, von denen eine als bakteriell bedingt dokumentiert wurde (Clostridium difficile) Sepsis Pilzinfektionen* Virusinfektionenf |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | periphere Thrombozytopenie mit Anti-ThrombozytenAntikörpern |
| Erkrankungen des Immunsystems | Hypersensitivitätsreaktion anaphylaktische Reaktion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Dehydratation (aufgrund von Diarrhö und Erbrechen) Hypovolämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sprachstörungen generell transienter Natur, in einigen Fällen war das Ereignis verbunden mit dem cholinergen Syndrom, beobachtet während und kurz nach Infusion von Irinotecan Parästhesie Unfreiwillige Muskelkontraktionen |
| Herzerkrankungen | Hypertonie (während und nach Infusion) Herz-Kreislauf-Versagenf |
| Gefäßerkrankungen | Hypotonief |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Interstitielle Lungenerkrankung, die sich als Lungeninfiltrate zeigt, kommt gelegentlich bei Irinotecan-Therapie vor. Frühe Effekte wie Dyspnoe wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Dyspnoe (siehe Abschnitt 4.4) Schluckauf |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | intestinale Verstopfung Ileus: Fälle von Ileus ohne vorhergehende Kolitis wurden berichtet Megakolon gastrointestinale Hämorrhagien Kolitis; in einigen Fällen erschwert durch Ulzeration, Blutung, Ileus oder Infektion Typhlitis ischämische Kolitis Colitis ulcerosa symptomatisch oder asymptomatisch erhöhte Pankreasenzyme intestinale Perforation |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Steatohepatitis Hepatische Steatose |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautreaktionen |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Krämpfe |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen generell bei Patienten mit Infektionen und/oder reduziertem Volumen aufgrund schwerer gastrointestinaler Toxizität}: Niereninsuffizienz} |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktionen an der Infusionsstelle |
| Untersuchungen | Amylase im Serum erhöht Lipase erhöht Hypokaliämie Hyponatriämie meistens verbunden mit Diarrhö und Erbrechen Transaminasen erhöht (z. B. AST und ALT) bei fehlenden progredienten Lebermetastasen wurden sehr selten berichtet |
*z. B. Pneumocystis jirovecii Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische Candida.
t z. B. Herpes Zoster, Influenza, Hepatitis B Reaktivierung, Cytomegalovirus Colitis.
t Seltene Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die Episoden von Dehydrierung, verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen, oder Sepsis entwickelten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Es gab Berichte von Überdosierung mit Dosen bis etwa zum Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis, was letal sein kann. Die signifikantesten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und schwerer Durchfall. Es gibt kein bekanntes Antidot für Irinotecan. Maximale unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung von Dehydratation aufgrund von Diarrhö und zur Behandlung infektiöser Komplikationen sollten eingeleitet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatischer Topoisomerase I-Inhibitor ATC-Code: L01CE02.
Wirkmechanismus
Irinotecan ist ein semisynthetisches Derivat von Camptothecin. Dieser antineoplastische Wirkstoff agiert als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase-I. In den meisten Geweben wird es durch Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich in gereinigter Topoisomerase-I als aktiver als Irinotecan und als zytotoxischer als Irinotecan gegen verschiedene Arten muriner und menschlicher Tumorzelllinien erwies. Die Inhibition der DNA-Topoisomerase-I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht DNA-Einzelstrangbrüche, die die DNA-Replikationsgabel blockieren und für die zytotoxische Wirkung verantwortlich sind. Diese zytotoxische Wirkung hat sich als zeitabhängig spezifisch für die S-Phase erwiesen.
Irinotecan und SN-38 wurden in vitro durch das MDR-P-Glykoprotein nicht signifikant erkannt und zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien.
Ferner hat Irinotecan in vivo eine breite antitumorale Wirkung in murinen Tumormodellen (P03 Adenokarzinom des Ductus pancraticus, MA 16/C Adenokarzinom der Mamma, C38 und C51 Adenokarzinome des Kolon) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4 Adenokarzinom des Kolon, Mx-1 Adenokarzinom der Mamma, ST-15 und SC-16 gastrische Adenokarzinome). Irinotecan ist auch gegen Tumoren aktiv, die P-GlycoproteinMDR exprimieren (vincristin- und doxorubicinresistente P388 Leukämie).
Neben der antitumoralen Aktivität von Irinotecan ist die relevanteste pharmakologische Wirkung von Irinotecan die Inhibition von Acetylcholinesterase.
Klinische Daten
Bei Kombinationstherapie als First-line-Behandlung bei metastasierendem kolorektalen Karzinom
Bei Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil
Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die entweder mit dem zweiwöchentlichen (siehe Abschnitt 4.2) oder dem wöchentlichen Schema behandelt wurden, durchgeführt. Beim zweiwöchentlichen Schema folgte an Tag 1 der Verabreichung von Irinotecanhydrochlorid 3H2O 180 mg/m2 einmal alle 2 Wochen eine Infusion von Folinsäure (200 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und 5-Fluorouracil (400 mg/mf als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m2 als intravenöse Infusion über 22 Stunden). An Tag 2 wurden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach gleichem Schema verabreicht. Beim wöchentlichen Schema folgt der Verabreichung von Irinotecanhydrochlorid 3H2O 80 mg/m2 eine Infusion von Folinsäure (500 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und anschließend 5– Fluorouracil (2300 mg/m2 als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.
In der Studie zur Kombinationstherapie mit den beiden oben beschriebenen Regimes wurde die Wirksamkeit von Irinotecan an 198 behandelten Patienten beurteilt:
| Kombinationsschemata (n = 198) | Wöchentliches Schema (n = 50) | Zweiwöchentliches Schema (n = 148) | ||||||||||||
| IRINOTECAN +5FU/FA | 5FU/FA | IRINOTECAN +5FU/FA | 5FU/FA | IRINTECAN +5FU/FA | 5FU/FA | |||||||||
| Ansprechrate (%) | 40,8 | 23,1 * | 51,2 * | 28,6 * | 37,5 * | 21,6 * | ||||||||
| p-Wert | p<0,001 | p=0,045 | p=0,005 | |||||||||||
| Mediane Zeit bis zur Progression (Monate) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 | ||||||||
| p-Wert | p<0,001 | NS | p=0,001 | |||||||||||
| Mediane Ansprechdauer (Monate) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 | ||||||||
| p-Wert | NS | p=0.043 | NS | |||||||||||
| Mediane Ansprech- und Stabilisierungsdauer (Monate) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 | ||||||||
| p-Wert | p<0,001 | NS | p=0,003 | |||||||||||
| Mediane Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 | ||||||||
| p-Wert | p=0,0014 | NS | p<0,001 | |||||||||||
| Medianes Überleben (Monate) | 16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 | ||||||||
| p-Wert | p=0,028 | NS | p=0,041 | |||||||||||
5-FU: 5-Fluorouracil
FA : Folinsäure
NS : nicht signifikant
: gemäß Analyse der Per-Protocol-Population
Im wöchentlichen Schema betrug die Häufigkeit einer schweren Diarrhö 44,4 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden und 25,6 % bei Patienten, die mit 5-FU/FA allein behandelt wurden. Die Häufigkeit von schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5-FU/FA allein behandelt wurden.
Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der mit 5-FU/FA allein behandelten Gruppe (p = 0,046).
Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC QLQ-C30 Fragebogens beurteilt. Die Zeit bis zur definitiven Verschlechterung war in der Irinotecan-Gruppe konstant länger. Die Entwicklung des allgemeinen Gesundheitsstatus/der Lebensqualität verlief, obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser; dies zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in einer Kombination erreicht werden kann, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA als First-line-Behandlung bei metastasierendem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination Irinotecan/5-FU/FA führte zu einer statistisch signifikanten Zunahme des Gesamtüberlebens. Der anhand des Gesamtüberlebens beurteilte klinische Nutzen wurde in allen präspezifizierten PatientenUntergruppen gesehen, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, PerformanceStatus, Lage des Primärtumors, Anzahl der beteiligten Organe und Dauer der metastasierenden Erkrankung definiert waren. Es wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Bevacizumab verwiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie AVF2107g sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst.
| AVF2107g | ||
| Arm 1 IRINOTECAN/5FU/FA + Placebo | Arm 2 IRINOTECAN/5FU/FA + Avastina | |
| Anzahl der Patienten | 411 | 402 |
| Gesamt-Überleben | ||
| Mediane Zeit (Monate) | 15,6 | 20,3 |
| 95% Konfidenzintervall | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
| Hazard Ratio | 0,660 | |
| p-Wert | 0,00004 | |
| Progressions-freies Überleben | ||
| Mediane Zeit (Monate) | 6,2 | 10,6 |
| Hazard Ratio | 0,54 | |
| p-Wert | < 0,0001 | |
| Gesamt-Ansprechrate | ||
| Rate (%) | 34,8 | 44,8 |
| 95% Konfidenzintervall | 30,2 – 39,6 | 39,9 – 49,8 |
| p-Wert | 0,0036 | |
| Ansprechdauer | ||
| Mediane Zeit (Monate) | 7,1 | 10,4 |
| 25 –75 % (Monate) | 4,7 – 11,8 | 6,7 – 15,0 |
a5 mg/kg alle 2 Wochen.
bim Vergleich zur Kontrollgruppe
EMR 62 202–013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5–
FU/FA) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64 %.
Die in dieser Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:
| Gesamtpopulation | KRAS wild-type population | |||
| Variable/Statistik | Cetuximab plus FOLFIRI (N=599) | FOLFIRI (N=599) | Cetuximab plus FOLFIRI (N=172) | FOLFIRI (N=176) |
| ORR | ||||
| % (95% KI) | 46,9 (42,9; 51,0) | 38,7 (34,8; 42,8) | 59,3 (51,6; 66,7) | 43,2 (35,8; 50,9) |
| p-Wert | 0,0038 | 0,0025 | ||
| PFS | ||||
| Hazard Ratio (95% KI) | 0,85 (0,726; 0,998) | 0,68 (0,501; 0,934) | ||
| p-Wert | 0,0479 | 0,0167 | ||
KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprechrate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = progressionsfreies Überleben
Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m2 über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung von Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom. Achthundertzwanzig (820) Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen Therapie (n =410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m2 an Tag 1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m2 an Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-Treat-Population 5,8 Monate (95 % KI, 5,1–6,2 Monate) bei Capecitabin Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI, 7,0–8,3 Monate) für XELIRI (p = 0,0002).
Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-IIStudie (AIO KRK 0604) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m2 über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Therapie von Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom. Einhundertfünfzehn (115) Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m2 als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 – 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m2 als Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 – 90 Minuten am Tag 1 alle 3
Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-Treat-Population 80 % (XELIRI plus Bevacizumab) gegenüber 74 % (XELOX plus Bevacizumab). Die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % (XELOX plus Bevacizumab), gegenüber 47 % (XELIRI plus Bevacizumab).
Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema an mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom durchgeführt, die auf eine vorangegangene Therapie mit 5-FU nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit dokumentierter Progression unter 5-Fluorouracil bei Studieneintritt evaluiert.
| Phase III | ||||||
| Irinotecan versus unterstützende Therapie | Irinotecan versus 5FU | |||||
| Irinotecan n=183 | unterstützende Therapie n=90 | p-Wert | Irinotecan n=127 | 5FU n=129 | p-Wert | |
| Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten (%) | NA | NA | 33,5 | 26,7 | p=0,03 | |
| Überleben nach 12 Monaten (%) | 36,2 | 13,8 | p=0,00 01 | 44,8 * | 32,4 | p=0,03 51 |
| Mediane Überlebenszeit (Monate) | 9,2 | 6,5 | p=0,00 01 | 10,8 | 8,5 | p=0,03 51 |
NA = not applicable / nicht zutreffend *: statistisch signifikanter Unterschied
In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.
Zusätzlich wurden nicht-komparative Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Schema mit einer Dosis von 125 mg/m2, verabreicht als Infusion über 90 Minuten für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Behandlungspause, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim wöchentlichen Dosierungsschema, bei dem 193 Patienten eine Anfangsdosis von 125 mg/m2 erhielten, wurde, verglichen mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, ein ähnliches Verträglichkeitsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.
Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan wurde in 2 klinischen Studien untersucht. Insgesamt 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierenden Kolorektalkarzinom, die auf eine rezente Irinotecan-haltige zytotoxische Therapie nicht angesprochen hatten und einen Karnofsky-Leistungsindex von mindestens 60 aufwiesen, erhielten die Kombinationstherapie. Bei der Mehrzahl der Patienten betrug der Karnofsky-Index jedoch > 80.
EMR 62 202–007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.
IMCL CP02–9923: In dieser einarmigen, offenen Studie erhielten 138 Patienten die Kombinationstherapie.
Die Wirksamkeitsdaten aus diesen Studien sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst:
| Studie | N | ORR | DCR | PFS (Monate) | OS (Monate) | ||||
| n (%) | 95%-KI | n (%) | 95%-KI | Median | 95%-KI | Median | 95%-KI | ||
| Cetuximab + Irinotecan | |||||||||
| EMR 62 202–007 | 218 | 50 (22,9) | 17,5, 29, 1 | 121 (55,5) | 48,6; 62,2 | 4,1 | 2,8; 4,3 | 8,6 | 7,6; 9,6 |
| IMCLCP02–9923 | 138 | 21 (15,2) | 9,7; 22,3 | 84 (60,9) | 52,2; 69,1 | 2,9 | 2,6; 4,1 | 8,4 | 7,2; 10,3 |
| Cetuximab | |||||||||
| EMR 62 202–007 | 111 | 12 (10,8) | 5,7; 18,1 | 36 (32,4) | 23,9; 42,0 | 1,5 | 1,4; 2,0 | 6,9 | 5,6; 9,1 |
KI = Konfidenzintervall, DCR = disease control rate (Krankheitskontrollrate: Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen), ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate: Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen), OS = overall survival time (Gesamtüberlebenszeit), PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben)
Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan war der Cetuximab-Monotherapie hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (HazardRatio 0,91, p = 0,48).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration von Irinotecan und SN-38 7,7 pg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) 34 pg^h/ml bzw. 451 ng^h/ml. Bei SN-38 ist generell eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zu beobachten.
Verteilung
Die Phase-I-Studie an 60 Patienten mit einem Dosierungsregime einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m2 alle 3 Wochen zeigte ein Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 157 l/m2.
Die in vitro gemessene Plasmaproteinbindung beträgt für Irinotecan etwa 65 % und für SN-38 etwa 95 %.
Biotransformation
Studien zur Mengenbilanz und zum Metabolismus mit 14C-markiertem Irinotecan haben gezeigt, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecandosis als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden werden, 33 % im Stuhl (hauptsächlich über die Galle) und 22 % im Urin.
Zwei Stoffwechselpfade sind jeweils verantwortlich für mindestens 12 % der Dosis:
Hydrolyse durch Carboxylesterase zum aktiven Metaboliten SN-38 wird hauptsächlich durch Glukuronidierung und des Weiteren durch biliäre und renale Exkretion (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis) ausgeschieden. SN-38-Glukuronid wird anschließend wahrscheinlich im Darm hydrolysiert. Oxidationen, die von Cytochrom P450–3A-Enzymen abhängig sind, führen zur Öffnung des äußeren Piperidin-Rings unter Bildung von APC (Aminopentansäurederivat) und NPC (primäres Aminderivat) (siehe Abschnitt 4.5).Unverändertes Irinotecan ist die im Plasma hauptsächlich vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.
Elimination
In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, mit dem Dosierungsschema einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m2 alle 3 Wochen, zeigte Irinotecan ein zweiphasiges oder dreiphasiges Eliminationsprofil. Die mittlere Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m2. Die mittlere Halbwertszeit im Plasma betrug in der ersten Phase des dreiphasigen Modells 12 Minuten, in der zweiten Phase 2,5 Stunden und in der terminalen Phase 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren Halbwertszeit in der terminalen Phase von 13,8 Stunden.
Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5– und 3-fachen des oberen Normalwerts (ULN) ist die Irinotecan-Clearance um zirka 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecandosis von 200 mg/m2 zu einer Plasmaexposition vergleichbar der bei einer Dosis von 350 mg/m2 bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern beobachteten.
Linearität/Nichtlinearität
Eine populations-pharmakokinetische Analyse von Irinotecan wurde bei 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, waren denen in Phase-I-Studien beobachteten ähnlich. Alle Studien zeigten, dass die Irinotecan (CPT-11) und SN-38 Exposition proportional mit der verabreichten CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist unabhängig von der Anzahl der vorausgegangenen Zyklen und dem Verabreichungsschema.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)
Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Leuko-/Neutropenie und Diarrhoe) hängt mit der Exposition (AUC) gegenüber der Muttersubstanz und dem Metaboliten SN38 zusammen. Signifikante Korrelationen wurden zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen am Nadir) oder der Intensität der Diarrhoe und den AUC-Werten von sowohl Irinotecan als auch des Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.
Patienten mit verminderter UGT1A1-Aktivität:
Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung von SN-38 beteiligt, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan für die Deaktivierung zu SN-38-Glucuronid (SN-38G). Das UGT1A1-Gen ist äußerst polymorph, was zu unterschiedlichen metabolischen Kapazitäten bei den Individuen führt.
Die am besten charakterisierten UGT1A1 genetischen Varianten sind UGT1A1*28 und UGT1A1*6.
Diese Variante sowie weitere kongenitale Mängel bei der Expression von UGT1A1 (wie Gilbert-Meulengracht-Syndrom und Crigler-Najjar-Syndrom) sind mit verminderter Aktivität dieses Enzyms assoziiert.
Patienten, die schlechte UGT1A1 Metabolisierer sind (z.B. homozygot für UGT1A1*28 oder 6 Varianten), haben, als Folge einer SN-38 Akkumulation, ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen wie schwere Neutropenie und Diarrhö nach Irinotecan-Behandlung.
Den Daten aus mehreren Meta-Analysen zufolge, ist das Risiko höher für Patienten, die Irinotecan-Dosen > 180 mg/m2 erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö kann eine UGT1A1 Genotypisierung herangezogen werden. Die homozygote UGT1A1*28 Variante tritt mit einer Häufigkeit von 8 – 20 % in der europäischen, afrikanischen, nahöstlichen und lateinamerikanischen Population auf. Die 6 Variante ist in diesen Populationen fast nicht vorhanden. In der ostasiatischen Population beträgt die Häufigkeit für 28/28 ca. 1 – 4 %; 3 – 8 % für 6/28 und 2 – 6 % für 6/6. In der zentral-und südasiatischen Population beträgt die Häufigkeit für 28/28 ungefähr 17 %; 4 % für 6/28 und 0,2 % für 6/6.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Irinotecan und SN-38 haben sich sowohl in-vitro im Rahmen der ChromosomenAberrationstests an CHO-Zellen als auch in-vivo im Mikronukleustest an Mäusen als mutagen erwiesen.
Es wurde jedoch gezeigt, dass sie im Ames-Test kein Potenzial für mutagene Wirkungen aufweisen.
Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m2 (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt worden.
Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Verabreichung von Irinotecan wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die hauptsächlichen toxischen Wirkungen wurden in den hämatopoetischen und lymphatischen Systemen beobachtet. Bei Hunden wurde verzögert einsetzende Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokalen Nekrosen der intestinalen Schleimhaut berichtet. Ebenso wurde bei Hunden Alopezie beobachtet.
Der Schweregrad dieser Nebenwirkungen war dosisabhängig und reversibel.
Fortpflanzung
Bei Dosierung unterhalb der therapeutischen Dosis beim Menschen erwies sich Irinotecan bei Ratten und Kaninchen als teratogen. Von behandelten Ratten ausgetragene Nachkommen mit äußerlichen Deformationen zeigten eine verminderte Fertilität, die bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet wurde. Das Gewicht der Plazenta von trächtigen Ratten war verringert und bei den Nachkommen wurden eine eingeschränkte fetale Überlebensfähigkeit und eine Zunahme von Verhaltensanomalien festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Sorbitol (Ph.Eur.) (E420)
Milchsäure (E270)
Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung auf 3,5)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Es sind keine Fälle von Inkompatibilität bekannt.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre.
Nach der Verdünnung:
Die chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25 °C oder 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sind normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Eine 6 ml bernsteinfarbene Durchstechflasche aus Glas vom Typ I verschlossen mit einem Chlorobutyl Gummistopfen und versiegelt mit einer 20 mm flip-off Aluminium Bördelkappe. Jede Durchstechflasche kann eingeschweißt sein und evtl. in einem Kunststoffbehälter verpackt sein.
Eine 6 ml bernsteinfarbene Durchstechflasche aus Glas vom Typ I verschlossen mit einem Chlorobutyl Gummistopfen und versiegelt mit einer 20 mm flip-off Aluminium Bördelkappe. Jede Durchstechflasche kann eingeschweißt sein und evtl. in einem Kunststoffbehälter verpackt sein.
Eine 20 ml bernsteinfarbene Durchstechflasche aus Glas vom Typ I verschlossen mit einem Chlorobutyl Gummistopfen und versiegelt mit einer 20 mm flip-off Aluminium Bördelkappe. Jede Durchstechflasche kann eingeschweißt sein und evtl. in einem Kunststoffbehälter verpackt sein.
Eine 30 ml bernsteinfarbene Durchstechflasche aus Glas vom Typ I verschlossen mit einem Chlorobutyl Gummistopfen und versiegelt mit einer 20 mm flip-off Aluminium Bördelkappe. Jede Durchstechflasche kann eingeschweißt sein und evtl. in einem Kunststoffbehälter verpackt sein.
Irinotecan Kabi 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist erhältlich als einzelverpackte Durchstechflasche in den Größen 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml und 500 mg/25 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Wie alle antineoplastischen Substanzen muss Irinotecan mit Vorsicht gehandhabt werden. Die Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen durch medizinisches Fachpersonal in dafür bestimmten Räumen erfolgen. Es sollten Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um den Kontakt mit Haut und Schleimhäuten zu vermeiden.
Verdünnungsanweisungen
Irinotecanhydrochlorid Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die Verabreichung als intravenöse Infusion bestimmt. Diese darf nur nach Verdünnung in den empfohlenen Verdünnungsmitteln, entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung, erfolgen. Erforderliche Menge an Irinotecan Konzentrat zur Herstellung einer Lösung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche mit einer kalibrierten Spritze aufziehen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/-flasche injizieren. Die Infusion sollte gründlich durch manuelles Drehen gemischt werden. Falls in der Durchstechflasche oder nach Verdünnung Ausfällungen beobachtet werden, ist das Produkt entsprechend den Standardverfahren für zytotoxische Wirkstoffe zu verwerfen. Die verdünnte Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln.
Sind in den Durchstechflaschen oder nach der Herstellung der Infusionslösung Niederschläge zu sehen, ist das Produkt entsprechend dem Standardverfahren für zytotoxische Stoffe zu vernichten.
Schutzvorschriften für die Zubereitung von Irinotecan Infusionslösung
1. Die Zubereitung sollte in einer Schutzkammer erfolgen, wobei Schutzhandschuhe sowie Schutzkleidung getragen werden sollten. Steht keine Schutzkammer zur Verfügung, sollten Mundschutz und Brille verwendet werden.
2. Offene Behälter wie Injektionsdurchstechflaschen und Infusionsflaschen sowie benutzte Kanülen, Spritzen, Katheter, Schläuche und Reste von Zytostatika sollten als gefährlicher Abfall betrachtet und entsprechend den nationalen Richtlinien zur Handhabung von SONDERMÜLL entsorgt werden.
3. Bei Verschütten von Lösung befolgen Sie bitte folgende Anweisungen:
– Schutzkleidung sollte getragen werden.
– Zerbrochenes Glas sollte gesammelt und im Behälter für SONDERMÜLL entsorgt werden.
– Kontaminierte Oberflächen sollten mit reichlich kaltem Wasser gründlich gereinigt werden.
– Die gereinigten Oberflächen sollten dann gründlich trocken gewischt und die benutzten Materialien als SONDERMÜLL entsorgt werden.
4. Wenn Irinotecan mit der Haut in Kontakt kommt, sollte die Stelle mit reichlich fließendem Wasser gespült und dann mit Seife und Wasser gewaschen werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sollten Sie die betroffene Stelle gründlich mit Wasser waschen. Treten Beschwerden auf, suchen Sie einen Arzt auf.
5. Wenn Irinotecan mit den Augen in Kontakt kommt, waschen Sie sie gründlich mit reichlich Wasser. Suchen Sie unverzüglich einen Augenarzt auf.
Entsorgung
Alle Gegenstände, die zur Zubereitung und Verabreichung verwendet werden bzw. sonst irgendwie mit Irinotecan in Kontakt kommen, sind entsprechend den nationalen Richtlinien für die Handhabung zytotoxischer Wirkstoffe zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, A-8055 Graz.
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–28288
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
Datum der Erteilung der Zulassung: 27.05.2009
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03.05.2014
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2021
Mehr Informationen über das Medikament Irinotecan Kabi 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28288
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, 8055 Graz, Österreich