Ipinzan 50 mg/850 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.

Ipinzan 50 mg/850 mg Filmtabletten

Ipinzan 50 mg/1000 mg Filmtabletten

2.

Ipinzan 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlo­rid (entsprechend 660 mg Metformin).

Ipinzan 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlo­rid (entsprechend 780 mg Metformin).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Ipinzan 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält maximal 1,69 mg Maltodextrin (Glukose).

Ipinzan 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält maximal 1,98 mg Maltodextrin (Glukose).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Filmtabletten

Ipinzan 50 mg / 850 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägter Kante, auf einer Seite ist „50“ und auf der anderen Seite „850“ eingeprägt, mit den Dimensionen: Länge: 21,6 ± 0,2 mm, Breite: 8,6 ± 0,2 mm.

Ipinzan 50 mg / 1000 mg Filmtabletten

Dunkelgelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägter Kante, auf einer Seite ist „50“ und auf der anderen Seite „1000“ eingeprägt, mit den Dimensionen: Länge: 22,0 ± 0,2 mm, Breite: 9,0 ± 0,2 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1

Ipinzan wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und

Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle:

– bei Patienten, die mit Metforminhydrochlo­rid allein unzureichend eingestellt sind.

– bei Patienten, die bereits mit einer Kombination von Vildagliptin und Metforminhydrochlo­rid als

separate Filmtabletten behandelt werden.

– in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, einschließlich Insulin, wenn diese zu keiner ausreichenden glykämischen Kontrolle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

4.2

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR > 90 ml/min)

Die Dosierung der antihyperglykämis­chen Therapie mit Ipinzan sollte individualisiert auf Basis des gegenwärtigen Therapieregimes, der Wirksamkeit und Verträglichkeit für den Patienten erfolgen, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin zu überschreiten. Die Therapie mit Ipinzan kann entweder mit der 50 mg/850 mg oder der 50 mg/1000 mg Tablettenstärke zweimal täglich begonnen werden, wobei eine Filmtablette morgens und die andere abends eingenommen wird.

– Patienten, die mit der für sie maximal verträglichen Dosis einer Metformin-Monotherapie nicht adäquat eingestellt sind: Die Startdosis von Ipinzan sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und die bisher eingenommene Dosis von Metformin beinhalten.

– Patienten, die von der Einnahme von Vildagliptin und Metformin als separate Tabletten umgestellt werden: Ipinzan sollte mit der Dosierung von Vildagliptin und Metformin initiiert werden, wie sie auch bisher eingenommen wurde.

– Patienten, die mit einer Zweifachkombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt sind: Die Dosierung von Ipinzan sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten. Bei Kombination von Ipinzan mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu reduzieren.

– Patienten, die mit einer Zweifachkombi­nationstherapie mit Insulin und der maximal verträglichen Dosis von Metformin nicht ausreichend eingestellt sind: Die Dosierung von Ipinzan sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Dreifachtherapie von Vildagliptin und Metformin in Kombination mit einem Thiazolidindion wurden nicht ermittelt.

Bestimmte Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu Einschränkungen der Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten, die Ipinzan einnehmen, regelmäßig die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktion­sstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3–6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2–3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

Eingeschränkte Funktion der Leber

Ipinzan sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden. Dies schließt Patienten ein, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 3fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Ipinzan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Einnahme von Ipinzan zu oder kurz nach einer Mahlzeit kann gastrointestinale Symptome reduzieren, die mit Metformin assoziiert sind (siehe auch Abschnitt 5.2).

4.3

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose).

– Diabetisches Präkoma

– Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4)

– Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie:

– Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie:

– Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8)

– Akute Alkoholintoxi­kation, Alkoholismus

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4

4.5

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien für Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid durchgeführt. Die folgenden Aussagen geben die Informationen wieder, die zu den einzelnen Wirkstoffen bekannt sind.

Vildagliptin

Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkun­gspotenzial mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln. Da Vildagliptin kein Substrat für das Enzym Cytochrom P (CYP) 450 ist und CYP-450-Enzyme weder hemmt noch induziert, ist eine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden, es hemmen oder induzieren, nicht wahrscheinlich.

Die Ergebnisse aus klinischen Studien, die mit den oralen Antidiabetika Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid in Kombination mit Vildagliptin durchgeführt wurden, zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen in der Zielpopulation.

Arzneimittelin­teraktionsstu­dien mit Digoxin (P-Glycoprotein-Substrat) und Warfarin (CYP2C9– Substrat) an gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe mit Vildagliptin.

Mit Amlodipin, Ramipril, Valsartan oder Simvastatin wurden Arzneimittelin­teraktionsstu­dien an gesunden Probanden durchgeführt. In diesen Studien beobachtete man keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen nach gleichzeitiger Anwendung mit Vildagliptin. Dies wurde jedoch nicht in der Zielpopulation nachgewiesen.

Kombination mit ACE-Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer einnehmen, kann das Risiko eines Angioödems erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).

Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika könnte die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptin durch bestimmte Wirkstoffe, einschließlich Thiaziden, Kortikosteroiden, Schilddrüsenar­zneimitteln und Sympathomimetika, verringert werden.

Metformin

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktion­sstörung.

Jodhaltige Kontrastmittel

Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase (COX) 2 Hemmer, ACE Hemmer, Angiotensin II Rezeptorantago­nisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide, Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blutzuckerspiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung von Ipinzan sofern notwendig während der gleichzeitigen Anwendung mit einem dieser Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen an.

Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Die Dosierung des Antidiabetikums sollte, sofern notwendig, während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die in gängige renale tubuläre Transportsysteme eingreifen, die an der renalen Elimination von Metformin beteiligt sind (z. B. organische kationische Transporter-2 [OCT2]/Multidrug and Toxin Extrusion [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin), könnte die systemische Exposition gegenüber Metformin erhöhen.

4.6

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildagliptin/ Metforminhydrochlo­rid bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität gezeigt. Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionsto­xizität gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ipinzan wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übergeht, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin darf Ipinzan nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt, sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkun­gen

Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid durchgeführt. Allerdings wurde die Bioäquivalenz von Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid mit gleichzeitig gegebenem Vildagliptin und Metformin nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Die dargestellten Daten beziehen sich auf die gleichzeitige Gabe von Vildagliptin und Metformin, wobei Vildagliptin zu Metformin hinzugefügt wurde. Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen Metformin zu Vildagliptin hinzugefügt wurde.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des Arzneimittels war nicht erforderlich. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Expositionsdauer oder Tagesdosis festgestellt.

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktion­sstörung (einschließlich Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfol­genden Messungen oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0,2 %, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0,3 % und unter allen Vergleichswir­kstoffen 0,2 %. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.

Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödem berichtet, ähnlich der Zahl in der Kontrollgruppe. Über eine größere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptin mit ACE-Hemmern berichtet. Der Großteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt und verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in Doppelblind-Studien von Patienten berichtet wurden, die Vildagliptin als Monotherapie und Add-on-Therapien erhielten, sind im Folgenden nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus Zusammenfassungen der Merkmale (Fachinformationen) für Metformin, die in der EU verfügbar sind. Bei der Bewertung wurden folgende Häufigkeitsklassen zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Patienten, die 100 mg Vildagliptin täglich in Kombination mit Metformin in Doppelblind-Studien (N=208) erhielten, verglichen mit Placebo plus Metformin

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien zur Kombinationsthe­rapie von 100 mg Vildagliptin täglich plus Metformin wurden keine Abbrüche auf Grund von Nebenwirkungen berichtet, weder in der Gruppe 100 mg Vildagliptin täglich plus Metformin noch in der Gruppe Placebo plus Metformin.

In klinischen Studien traten Hypoglykämien häufig bei Patienten auf, die Vildagliptin in Kombination mit Metformin (1%) und gelegentlich bei Patienten, die Placebo + Metformin (0,4%) erhielten.

Schwerwiegende Hypoglykämien wurden in den Vildagliptin-Armen nicht berichtet.

In klinischen Studien, in denen 100 mg Vildagliptin täglich zusätzlich zu Metformin eingenommen wurde, war kein Anstieg des Körpergewichts zu beobachten (+0,2 kg und –1,0 kg für Vildagliptin bzw.

Placebo).

Während klinischer Studien von mehr als zweijähriger Dauer traten keine zusätzlichen Sicherheitssignale oder unerwarteten Risiken auf, wenn Vildagliptin zusätzlich zu Metformin verabreicht wurde.

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die 50 mg Vildagliptin zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff erhielten (N=157)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen in der Vildagliptin + Metformin + Glimepirid-Behandlungsgruppe, dagegen wurden 0,6 % in der Placebo + Metformin + Glimepirid-Behandlungsgruppe berichtet.

Die Inzidenz von Hypoglykämie war in beiden Behandlungsgruppen häufig (5,1 % in der Vildagliptin + Metformin + Glimepirid-Gruppe versus 1,9% in der Placebo + Metformin + Glimepirid-Gruppe). Ein schweres hypoglykämisches Ereignis wurde für die Vildagliptin-Gruppe berichtet.

Am Ende der Studie war der Effekt auf das mittlere Körpergewicht neutral (+ 0,6 kg in der Vildagliptin-Gruppe und –0,1 kg in der Placebo-Gruppe).

Kombination mit Insulin

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die 100 mg Vildagliptin täglich in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) in Doppelblind-Studien (N=371) erhielten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien mit 50 mg Vildagliptin zweimal täglich in Kombination mit Insulin, mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von Metformin, betrug die Gesamtinzidenz der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen 0,3 % in der Vildagliptin-Behandlungsgruppe, und es gab keine Therapieabbrüche in der Placebo-Gruppe.

Die Inzidenz von Hypoglykämie war ähnlich in beiden Behandlungsgruppen (14,0 % in der Vildagliptin-Gruppe vs. 16,4 % in der Placebo-Gruppe). Zwei Patienten aus der Vildagliptin-Gruppe und 6 Patienten aus der Placebo-Gruppe berichteten schwere hypoglykämische Ereignisse.

Am Ende der Studie war der Effekt auf das mittlere Körpergewicht neutral (+ 0,6 kg Veränderung gegenüber Ausgangswert in der Vildagliptin-Gruppe und keine Gewichtsveränderung in der PlaceboGruppe).

Weitere Informationen zu den Einzelwirkstoffen der Fixkombination

Vildagliptin

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten, die 100 mg Vildagliptin täglich als Monotherapie in Doppelblind-Studien (N=1855) erhielten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien zur Monotherapie mit Dosen von 100 mg Vildagliptin täglich war die Inzidenz von Therapieabbrüchen auf Grund von Nebenwirkungen (0,3 %) nicht höher als bei Patienten, die mit Placebo (0,6 %) oder einem Vergleichswirkstoff (0,5 %) behandelt wurden.

Unter Monotherapie traten Hypoglykämien in kontrollierten Vergleichsstudien gelegentlich bei 0,4 % (7 von 1855) der Patienten auf, die mit 100 mg Vildagliptin täglich behandelt wurden, verglichen mit 0,2 % (2 von 1082) der Patienten, die mit einem Vergleichswirkstoff oder Placebo behandelt wurden. Ernste oder schwerwiegende Ereignisse wurden nicht berichtet.

In klinischen Studien war kein Anstieg des Körpergewichts zu beobachten, wenn 100 mg Vildagliptin täglich als Monotherapie gegeben wurde (-0,3 kg und –1,3 kg für Vildagliptin bzw. Placebo).

Während klinischer Studien von bis zu zweijähriger Dauer zeigten sich keine zusätzlichen Sicherheitssignale oder unerwarteten Risiken unter einer Monotherapie mit Vildagliptin.

Metformin

Tabelle 5: Nebenwirkungen der Metformin-Komponente

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese Nebenwirkungen zu verhindern, wird empfohlen, Metformin in 2 Dosen täglich während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Eine langsame Dosissteigerung kann die gastrointestinale Verträglichkeit ebenfalls verbessern.

Spontanmeldungen nach Markteinführung

Tabelle 6: Nebenwirkungen nach Markteinführung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 AT-1200 Wien Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9

Es liegen keine Daten zu Überdosierungen mit Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid vor.

Vildagliptin

Informationen zu Überdosierungen mit Vildagliptin sind begrenzt.

Symptome

Informationen über die wahrscheinlichen Symptome einer Überdosierung stammen aus einer Verträglichke­itsstudie mit gesunden Probanden, die 10 Tage lang Vildagliptin mit ansteigender Dosierung erhielten. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskelschmerzen auf sowie in Einzelfällen leichte und vorübergehende Parästhesien, Fieber, Ödeme und ein vorübergehender Anstieg der Lipasespiegel. Bei 600 mg hatte ein Proband Ödeme an Füßen und Händen und einen Anstieg der Kreatinphospho­kinase (CPK), der AST, des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Myoglobinspiegel. Drei weitere Probanden hatten Ödeme der Füße, zwei von ihnen mit Parästhesien. Alle Symptome und abnormalen Laborwerte waren nach Absetzen der Studienmedikation reversibel.

Metformin

Symptome

Eine starke Überdosierung von Metformin (oder ein gleichzeitig bestehendes Laktatazidose-Risiko) kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss.

Behandlung

Die wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin ist die Hämodialyse. Im Gegensatz dazu kann Vildagliptin durch Hämodialyse nicht entfernt werden, jedoch der durch Hydrolyse entstehende Hauptmetabolit (LAY 151). Supportive Behandlungsmaßnah­men werden empfohlen.

5.

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen mit oralen Antidiabetika, ATC-Code: A10BD08

Wirkmechanismus

Ipinzan kombiniert zwei Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Blutzuckerregu­lation verbessern: Vildagliptin, das zur Klasse der Inkretin- Verstärker gehört, und Metforminhydrochlo­rid, das zur Klasse der Biguanide gehört.

Vildagliptin gehört zur Klasse der Substanzen, die die Inselzellfunktion verstärken, und ist ein potenter und selektiv wirkender Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor. Metformin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der hepatischen Gluconeogenese.

Pharmakodynamische Wirkungen

Vildagliptin

Vildagliptin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), dem Enzym, das für den Abbau der Inkretin-Hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide) verantwortlich ist.

Die Gabe von Vildagliptin führt zu einer raschen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Aktivität, die sowohl nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endogenen Konzentrationen der Inkretinhormone GLP-1 und GIP führt.

Durch Erhöhung der endogenen Konzentrationen dieser Inkretinhormone steigert Vildagliptin die Sensitivität der Betazellen gegenüber Glucose und verbessert dadurch die glucoseabhängige Insulinsekretion. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Behandlung mit täglich 50–100 mg Vildagliptin besserten sich bei Testmahlzeiten signifikant die Marker der Beta-Zellfunktion einschließlich HOMA-ß (Homeostasis Model Assessment-ß), das Verhältnis Proinsulin zu Insulin sowie die Beta-Zell-Antwort. Bei Nichtdiabetikern (normoglykämischen Personen) stimuliert Vildagliptin weder die Insulinsekretion noch senkt es den Glucosespiegel.

Durch die Steigerung der endogenen GLP-1-Konzentrationen verstärkt Vildagliptin auch die Sensitivität der Alphazellen gegenüber Glucose und führt so zu einer verbesserten bedarfsgerechten Glucagonsekretion.

Das durch erhöhte Inkretinhormone vermittelte stärkere Ansteigen des Insulin/Glucagon-Quotienten während der Hyperglykämie führt zu einer Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion, sowohl nüchtern als auch postprandial, und damit zu einer geringeren Glykämie.

Der für erhöhte GLP-1-Konzentrationen bekannte Effekt einer verzögerten Magenentleerung wird bei der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, es senkt sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie oder Gewichtszunahme.

Die Glucose-senkende Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen: – Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse;

– Mäßiges Erhöhen der Insulinempfin­dlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung;

– Hemmung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase und erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Transportproteinen für Glucose (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten, mittel- oder langfristigen klinischen Studien nachgewiesen: Metformin senkt die Serumspiegel des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

In der prospektiven, randomisierten UKPDS-(UK Prospective Diabetes Study-)Studie wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse übergewichtiger Patienten, die nach Versagen einer Diät ausschließlich mit Metformin behandelt wurden, zeigte:

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesabhängigen Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignis­se/1000 Patientenjahre) gegenüber der Gruppe mit Diät allein (43,3 Ereignis­se/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie, gegenüber der kombinierten Gruppen, behandelt mit Sulfonylharnstoff- und Insulin in Monotherapie (40,1 Ereignis­se/1000 Patientenjahre), p=0,0034;

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die diabetesbedingte Mortalität: Metformin: 7,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignis­se/1000 Patientenjahre, p=0,017;

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignis­se/1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignis­se/1000 Patientenjahre (p=0,011) sowie, gegenüber der kombinierten Gruppen, behandelt mit Sulfonylharnstoff und Insulin in Monotherapie 18,9 Ereignis­se/1000 Patientenjahre (p=0,021);

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin

11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin-Monotherapie unzureichend eingestellt war, wurde durch die zusätzliche Gabe von Vildagliptin nach 6 Monaten Therapie eine statistisch signifikante mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber Placebo nachgewiesen (Differenz zwischen den Gruppen von –0,7 % bis –1,1 % für 50 mg bzw. 100 mg Vildagliptin). Der Anteil der Patienten, die eine Senkung des HbA1c -Wertes von > 0,7 % im Vergleich zum Ausgangswert erzielten, war in beiden Gruppen Vildagliptin plus Metformin (46 % bzw. 60 %) statistisch signifikant höher als in der Gruppe Metformin plus Placebo (20 %).

In einer Studie über 24 Wochen wurde bei Patienten, die unzureichend mit Metformin eingestellt waren (mittlere Tagesdosis: 2020 mg), Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Pioglitazon (30 mg einmal täglich) verglichen. Die mittleren Reduktionen eines Ausgangs-HbA1c von 8,4 % betrugen unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin –0,9 % und –1,0 % unter Pioglitazon zusätzlich zur Metformingabe. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, wurde eine mittlere Gewichtszunahme von 1,9 kg beobachtet, während Patienten, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, eine mittlere Gewichtszunahme von 0,3 kg aufwiesen.

In einer klinischen Studie mit zweijähriger Dauer wurde bei Patienten, die mit Metformin (mittlere Tagesdosis: 1894 mg) behandelt wurden, Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Glimepirid (bis zu 6 mg/Tag – durchschnittliche Dosis über 2 Jahre: 4,6 mg) verglichen. Nach einem Jahr betrugen die mittleren Reduktionen des HbA1c –0,4 % unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin und –0,5 % unter

Glimepirid zusätzlich zu Metformin, bei einem mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,3 %. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin –0,2 kg versus +1,6 kg unter Glimepirid. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Vildagliptin Gruppe signifikant niedriger (1,7 %) als in der Glimepirid Gruppe (16,2 %). Am Studienendpunkt (2 Jahre) war in beiden Behandlungsgruppen der HbA1c ähnlich dem Ausgangswert und die Unterschiede im Körpergewicht und Hypoglykämien blieben erhalten.

In einer Studie über 52 Wochen wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis 229,5 mg) an Patienten verglichen, die unzureichend auf Metformin (Metformin-Ausgangsdosis 1928 mg/Tag) eingestellt waren. Nach einem Jahr betrug die mittlere Reduktion des HbA1c –0,81 % bei Gabe von Vildagliptin zusätzlich zu Metformin (mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,4 %) und –0,85 % bei Gabe von Gliclazid zusätzlich zu Metformin (mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,5 %), wobei statistische Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95 % Konfidenzintervall –0,11 – 0,20). Die Veränderung des Körpergewichtes betrug unter Vildagliptin + 0,1 kg verglichen mit + 1,4 kg unter Gliclazid.

In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6 % wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Met­formin um –1,82 %, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Met­formin um –1,61 %, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um – 1,36 % und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um – 1,09 % gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einem mittleren Ausgangswert von > 10 % war höher.

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit 318 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (> 1500 mg täglich) und Glimepirid (> 4 mg täglich) zu untersuchen. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Placebo-adjustierte Reduktion des vor Behandlungsbeginn mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % betrug im Durchschnitt –0,76 %.

In einer fünfjährigen multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie (VERIFY) wurde bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes die Wirkung einer frühen Kombinationsthe­rapie mit Vildagliptin und Metformin (N = 998) gegenüber einer standardmäßigen initialen MetforminMonot­herapie mit anschließender Kombination mit Vildagliptin (sequenzielle Behandlungsgruppe) (N = 1003) untersucht. Eine Kombinationsbe­handlung mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus Metformin führte zu einer statistisch und klinisch signifikanten relativen Reduktion des Risikos für die „Zeit bis zum bestätigten initialen Therapieversagen" (HbA1c-Wert > 7 %) im Vergleich zur Metformin-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes über die 5-jährige Studiendauer (HR [95%-KI]: 0,51 [0,45–0,58]; p<0,001). Die Inzidenz des initialen Therapieversagens (HbA1c-Wert > 7 %) lag bei 429 (43,6 %) Patienten in der Gruppe der Kombinationsthe­rapie und bei 614 (62,1 %) Patienten in der Gruppe der sequenziellen Behandlung.

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit 449 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis von Basal-Insulin oder Mischinsulin (mittlere tägliche Dosis von 41 Einheiten) zu untersuchen, mit gleichzeitiger Einnahme von Metformin (N=276) oder ohne gleichzeitige Einnahme von Metformin (N=173). Vildagliptin in Kombination mit Insulin senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation betrug die Placebo-adjustierte Reduktion des mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % im Durchschnitt – 0,72 %. In den Untergruppen, die mit Insulin mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von Metformin behandelt wurden, betrug die Placebo-adjustierte mittlere Reduktion des HbA1c –0,63% bzw. –0,84 %. Die Inzidenz von Hypoglykämie in der Gesamtpopulation betrug 8,4 % und 7,2 % in den Vildagliptin- bzw. Placebo-Gruppen. Patienten, die

Vildagliptin erhielten, zeigten keine Gewichtszunahme (+ 0,2 kg) während die Patienten, die Placebo erhielten, eine Gewichtsabnahme zeigten (- 0,7 kg).

In einer anderen Studie über 24 Wochen mit Patienten mit weiter fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes, die nicht adäquat mit Insulin (kurz und länger wirksam, durchschnittliche Insulindosis von 80 I.E./Tag) eingestellt waren, war die mittlere Reduktion des HbA1c bei zusätzlicher Gabe von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) zu Insulin signifikant höher als unter Placebo plus Insulin (0,5 % vs. 0,2 %). Die Inzidenz von Hypoglykämie war in der Vildagliptin-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe (22,9 % vs. 29,6 %).

Kardiovaskuläres Risiko

Eine Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Ereignissen aus

37 klinischen Phase-III und IV Monotherapie- und Kombinationsthe­rapie-Studien mit einer Dauer von bis zu mehr als 2 Jahren (durchschnittliche Exposition von 50 Wochen für Vildagliptin und 49 Wochen für Komparatoren) zeigte, dass Vildagliptin im Vergleich zu Komparatoren nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert war. Der kombinierte Endpunkt der bewerteten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) einschließlich akutem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses war für Vildagliptin und die kombinierten Wirkstoff- und Placebo-Komparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 [95 %-Konfidenzintervall 0,61–1,11]). Ein MACE ereignete sich bei 83 von 9599 (0,86 %) mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 85 von 7102 (1,20 %) mit Komparatoren behandelten Patienten. Die Beurteilung jeder einzelnen MACE-Komponente zeigte kein erhöhtes Risiko (ähnliches M-H RR). Bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse definiert als Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder neues Auftreten von Herzinsuffizienz wurden in 41 (0,43 %) der mit Vildagliptin behandelten Patienten und in 32 (0,45 %) der mit Komparator behandelten Patienten mit einer M-H RR von 1,08 (95 %-Konfidenzintervall 0,68–1,70) berichtet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vildagliptin in Kombination mit Metformin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Vildagliptin/Met­forminhydrochlo­rid

Resorption

Für drei Dosisstärken des Referenzproduktes (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50 mg/1000 mg) wurde die Bioäquivalenz im Vergleich zu den entsprechenden Dosierungen der freien Kombinationen aus Vildagliptin- und Metforminhydrochlo­rid-Tabletten nachgewiesen.

Nahrung hat keinen Einfluss auf Umfang und Geschwindigkeit der Resorption von Vildagliptin aus Vildagliptin Metformin Zentiva. Umfang und Geschwindigkeit der Resorption von Metformin aus Ipinzan 50 mg/1000 mg wurden bei der Anwendung mit Nahrungsmitteln verringert, was sich in einer Abnahme der Cmax um 26 % und der AUC um 7 % und einer Verzögerung der Tmax (2,0 bis 4,0 h) zeigte.

Die folgenden Angaben spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Ipinzan wider.

Vildagliptin

Resorption

Nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand wird Vildagliptin rasch resorbiert und erreicht Plasmaspitzen­konzentrationen nach 1,7 Stunden. Bei Gabe mit Nahrungsmitteln verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzen­konzentration geringfügig auf 2,5 Stunden, die Gesamtexposition (AUC) ändert sich jedoch nicht. Die Gabe von Vildagliptin mit Nahrungsmitteln führte zu einem geringeren Cmax-Wert (19 %) im Vergleich zur Anwendung im nüchternen Zustand. Die Größe der Veränderung ist jedoch klinisch nicht relevant, so dass Ipinzan mit oder ohne Nahrung gegeben werden kann. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85 %.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Vildagliptin ist gering (9,3 %) und Vildagliptin verteilt sich zu gleichen Teilen auf Plasma und rote Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin im Steady-State nach intravenöser Anwendung (Vss) beträgt 71 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.

Biotransformation

Die Metabolisierung von 69 % einer Dosis ist beim Menschen der wichtigste Eliminationsweg für Vildagliptin. Der Hauptmetabolit (LAY 151) ist pharmakologisch inaktiv. Er ist das Hydrolyseprodukt des Cyano-Restes und steht für 57 % der Dosis. Es folgt das Produkt der Amidhydrolyse (4 % der Dosis). In-vitro -Daten humaner Nieren-Mikrosomen weisen darauf hin, dass die Niere eines der Hauptorgane ist, das Vildagliptin zu seinem inaktiven Hauptmetaboliten, LAY151, hydrolysiert. Wie eine In-vivo -Studie mit DPP-4-defizienten Ratten zeigte, trägt DPP-4 teilweise zur Hydrolyse von Vildagliptin bei.

Vildagliptin wird nicht von CYP-450-Enzymen in einem quantifizierbaren Ausmaß verstoffwechselt. Daher geht man davon aus, dass die metabolische Clearance von Vildagliptin nicht durch gleichzeitig gegebene Arzneimittel beeinflusst wird, die CYP-450 hemmen oder induzieren. In-vitro -Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-450-Enzyme nicht hemmt/induziert. Deshalb hat Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel, die über CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4/5 verstoffwechselt werden.

Elimination

Nach oraler Anwendung von [14C]-Vildagliptin wurden etwa 85 % der Dosis im Urin ausgeschieden und 15 % der Dosis fanden sich in den Fäzes wieder. Nach oraler Anwendung wurden 23 % der Dosis unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtplasma-Clearance und die renale Clearance von Vildagliptin betrugen bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung 41 bzw. 13 l/h. Die mittlere Eliminationshal­bwertzeit beträgt nach intravenöser Anwendung etwa 2 Stunden, nach oraler Anwendung etwa 3 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Im Bereich therapeutischer Dosierungen stiegen die Cmax und die Fläche unter der Konzentrations- ZeitKurve (AUC) für Vildagliptin annähernd proportional zur Dosis.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Zwischen männlichen und weiblichen gesunden Probanden wurden über einen weiten Bereich von Alter und Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin beobachtet. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 ist geschlechtsunab­hängig.

Alter

Bei gesunden älteren Probanden (> 70 Jahre) war im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (1840 Jahre) die Vildagliptin-Gesamtexposition (100 mg täglich) um 32 % und die

Plasmaspitzen­konzentration um 18 % erhöht. Diese Veränderungen werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 ist altersunabhängig.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Funktionsstörung der Leber (Child-Pugh A-C) traten nach Anwendung von Vildagliptin keine klinisch signifikanten Veränderungen (maximal ~30 %) auf.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion war bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Funktionsstörung der Niere die systemische Vildagliptin-Exposition erhöht (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) und die totale Körper-Clearance war reduziert.

Ethnische Gruppe

Die begrenzten Daten weisen darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin hat.

Metformin

Resorption

Nach oraler Anwendung von Metformin wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach etwa 2,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metformin-Tablette ist bei gesunden Probanden etwa 50–60 %. Nach oraler Anwendung beträgt der nicht resorbierte, in den Fäzes ausgeschiedene Anteil 20–30 %.

Die Resorption von Metformin ist nach oraler Anwendung unvollständig und zeigt Sättigungscha­rakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nicht linear ist. Unter den üblichen Metformin-Dosen und Behandlungsschemata werden Steady-State- Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 24–48 h erreicht und betragen im Allgemeinen unter 1 gg/ml. In kontrollierten klinischen Studien lagen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel (Cmax) auch unter maximalen Dosen nicht über 4 gg/ml.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg war die maximale Plasmakonzentration um 40 % niedriger, die AUC um 25 % reduziert und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Abnahme ist unbekannt.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in Erythrozyten über. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63–276 Liter.

Biotransformation

Metformin wird in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Metformin wird über die Niere ausgeschieden. Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin über eine glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die scheinbar terminale Eliminationshal­bwertzeit etwa 6,5 h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, so dass die Eliminationshal­bwertzeit entsprechend verlängert ist, was zu einem erhöhten Metformin-Plasmaspiegel führt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit der Wirkstoffkombi­nation in Ipinzan wurden tierexperimentelle Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxizitäten im Zusammenhang mit der Kombination festgestellt. Die folgenden Angaben sind Studienergebnisse bei individueller Anwendung von Vildagliptin oder Metformin.

Vildagliptin

Bei Hunden wurde eine verzögerte Reizleitungsstörung des Herzens beobachtet. Die No-Effect- Dosis war 15 mg/kg (das 7fache der Exposition des Menschen, basierend auf Cmax).

In der Lunge von Ratten und Mäusen wurde Akkumulation vakuolisierter alveolärer Makrophagen beobachtet. Die No-Effect- Dosis bei Ratten war 25 mg/kg (das 5fache der Exposition des Menschen, basierend auf der AUC) und bei Mäusen 750 mg/kg (das 142fache der Exposition des Menschen).

Gastrointestinale Symptome, vor allem weiche Stühle, schleimige Stühle, Durchfall und bei höheren Dosen Blut im Stuhl wurden bei Hunden beobachtet. Eine No-Effect- Dosis konnte nicht bestimmt werden.

In konventionellen In-vitro – und In-vivo- Studien zur Genotoxizität war Vildagliptin nicht mutagen.

Eine Studie mit Ratten zu Fertilität und früher Embryonalentwic­klung ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, der Reproduktionsle­istung oder der frühen Embryonalentwic­klung durch Vildagliptin. Die embryo-fetale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen untersucht. Verkrümmte Rippen traten bei Ratten mit erhöhter Inzidenz in Verbindung mit verminderten mütterlichen Körpergewicht-Parametern auf; die No-Effect- Dosis war 75 mg/kg (das 10fache der Exposition des Menschen). Bei Kaninchen wurden ein verringertes Gewicht der Feten und Skelettverände­rungen, die auf eine verzögerte Entwicklung hinwiesen, nur bei schwerer maternaler Toxizität beobachtet; die No-Effect Dosis war 50 mg/kg (das 9fache der Exposition des Menschen). Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde an Ratten durchgeführt. Befunde wurden nur im Zusammenhang mit maternal toxischen Dosen > 150 mg/kg beobachtet, wie eine vorübergehende Abnahme des Körpergewichts und geringere motorische Aktivität der F1-Generation.

An Ratten wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstu­die mit oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg (etwa das 200fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis) durchgeführt. Es wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz beobachtet, der auf Vildagliptin zurückzuführen war. Eine weitere zweijährige Kanzerogenitätsstu­die wurde an Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von bis zu 1000 mg/kg erhielten. Adenokarzinome der Mamma und Hämangiosarkome wurden mit erhöhter Inzidenz beobachtet; die No-Effect- Dosis war 500 mg/kg (das 59fache der Exposition des Menschen) bzw. 100 mg/kg (das 16fache der Exposition des Menschen). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumore bei Mäusen wird nicht als Hinweis auf ein signifikantes Risiko für den Menschen gewertet, da Vildagliptin und sein Hauptmetabolit nicht genotoxisch wirken, die Tumore nur in einer Spezies auftraten und die Tumore nur unter hoher systemischer Exposition beobachtet wurden.

In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität mit Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen > 5 mg/kg/Tag Hautläsionen beobachtet, die einheitlich an den Extremitäten lokalisiert waren (Hände, Füße, Ohren und Schwanz). Bei 5 mg/kg/Tag (etwa entsprechend der Exposition des Menschen nach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) wurden nur Blasen beobachtet. Sie bildeten sich trotz Fortsetzung der Behandlung zurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten verbunden. Hautabschuppungen, Hautabschälungen, Schorfbildung und wunde Schwänze mit entsprechenden histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen > 20 mg/kg/Tag (etwa das 3fache der Exposition des Menschen nach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) festgestellt. Nekrotische Läsionen am Schwanz zeigten sich bei > 80 mg/kg/Tag. Die Hautläsionen waren bei Affen, die 160 mg/kg/Tager­halten hatten, während einer 4wöchigen Erholungsphase nicht reversibel.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien mit Metformin zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.

6.2

Tablettenkern

Kopovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Polydextrose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Gelbes Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Maltodextrin/Dex­trin

Mittelkettige Triglyceride/Ca­prylin und Caprin

6.3

Nicht zutreffend.

6.4

2 Jahre

6.5

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.6

Umkarton mit OPA/Alu/PVC-Alu- oder transparente PVC/PE/PCTFE-Alu-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 10, 30, 60 und 180 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.7

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tschechische Republik

8.

Ipinzan 50 mg / 850 mg Filmtabletten: Z.Nr.:

Ipinzan 50 mg / 1000 mg Filmtabletten: Z.Nr.:

9.

Mehr Informationen über das Medikament Ipinzan 50 mg/850 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141025
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Zentiva k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Tschechische Republik