Glatiramer G.L. 40 mg/ml - lnjektionslösung in einer Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Glatiramer G.L. 40 mg/ml-Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 40 mg Glatirameracetat* entsprechend 36 mg Glatiramer-Base pro Fertigspritze.

* Glatirameracetat ist das Acetatsalz synthetischer Polypeptide, welches vier natürlich vorkommende Aminosäuren in folgenden molaren Anteilen enthält: L-Glutaminsäure (0,129 bis 0,153), L-Alanin (0,392 bis 0,462), L-Tyrosin (0,086 bis 0,100) und L-Lysin (0,300 bis 0,374). Das durchschnittliche Molekulargewicht von Glatirameracetat liegt zwischen 5.000 bis 9.000 Dalton.

Aufgrund der Komplexität der Bestandteile kann kein spezifisches Polypeptid vollständig charakterisiert werden (inklusive der Aminosäuresequenz), jedoch ist die finale Zusammensetzung von Glatirameracetat nicht gänzlich zufällig.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Klare, farblose bis leicht gelblich/bräunliche Lösung ohne sichtbare Partikel

Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 5,5 bis 7,0 und eine Osmolalität von 260 bis 340 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Glatirameracetat ist angezeigt zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (MS) (wichtige Informationen über die Population, in der die Wirksamkeit belegt wurde, siehe Abschnitt 5.1).

Glatirameracetat ist nicht bei primär oder sekundär progredienter MS angezeigt.

Glatirameracetat wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Einleitung der Therapie mit Glatirameracetat ist von einem Neurologen oder einem in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt zu überwachen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 40 mg Glatirameracetat (eine Fertigspritze), die dreimal wöchentlich in Abständen von mindestens 48 Stunden als subkutane Injektion verabreicht wird.

Derzeit ist nicht bekannt, wie lange der Patient behandelt werden muss.

Die Entscheidung für eine Behandlung über einen längeren Zeitraum ist individuell vom behandelnden Arzt zu treffen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glatirameracetat ist bei Kindern und Jugendlichen nicht erwiesen. Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren ist nicht genügend Information zur Anwendung von Glatirameracetat 40 mg/ml verfügbar, um seine Anwendung zu empfehlen. Daher ist Glatirameracetat 40 mg/ml in dieser Altersgruppe nicht anzuwenden.

Ältere Patienten

Glatirameracetat wurde bei älteren Patienten nicht näher untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Glatirameracetat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht näher untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.

Die Patienten sind in die Technik der Selbstinjektion einzuweisen. Bei der ersten Selbstinjektion und während der folgenden 30 Minuten müssen sie von medizinischem Fachpersonal überwacht werden.

Die Injektionsstelle ist bei jeder Injektion zu wechseln, um das Risiko möglicher Irritationen oder Schmerzen an der Injektionsstelle zu verringern. Die Bereiche für eine Selbstinjektion umfassen Bauch, Arme, Hüften und Oberschenkel.

4.3 Gegenanzeigen

Glatirameracetat ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Glatirameracetat wird ausschließlich subkutan verabreicht. Glatirameracetat darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Der Patient ist vom behandelnden Arzt aufzuklären, dass innerhalb von Minuten nach einer Injektion mit Glatirameracetat, Reaktionen mit mindestens einem der folgenden Symptome auftreten können: Gefäßerweiterung (Flush), Brustschmerzen, Dyspnoe, Palpitationen oder Tachykardie. Die meisten dieser Reaktionen sind von kurzer Dauer und gehen spontan, ohne weitere Folgen zurück. Tritt eine schwere Nebenwirkung auf, muss die Behandlung mit Glatirameracetat umgehend beendet und ein Arzt oder Notarzt verständigt werden. Gemäß der Entscheidung des Arztes ist eine symptomatische Therapie einzuleiten.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass bestimmte Patientengruppen hinsichtlich dieser Nebenwirkungen ein erhöhtes Risiko haben. Trotzdem ist Vorsicht geboten, wenn Glatirameracetat bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen verabreicht wird. Diese Patienten sind während der Behandlung regelmäßig zu überwachen.

Über Krämpfe und/oder anaphylaktoide oder allergische Reaktionen wurde selten berichtet. Selten können schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen (z.B. Bronchospasmus, Anaphylaxie oder Urtikaria) auftreten. In schweren Fällen ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit Glatirameracetat abzubrechen.

Während einer länger dauernden Therapie, bei welcher Glatirameracetat täglich verabreicht wurde, wurden in den Seren der Patienten Antikörper gegen Glatirameracetat gefunden. Diese erreichten nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 3 bis 4 Monaten ihre maximalen Spiegel, nahmen danach wieder ab und blieben unverändert bei einer Konzentration, die geringfügig über den Ausgangswerten lag.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Antikörper gegen Glatirameracetat neutralisierend wirken, oder, dass deren Bildung die klinische Wirksamkeit von Glatirameracetat möglicherweise beeinflusst.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Nierenfunktion während der Therapie mit Glatirameracetat zu überwachen. Obwohl es keine Hinweise für eine glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen bei Patienten gibt, kann diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.

Es wurden sehr seltene Fälle eines schweren Leberschadens (einschließlich Hepatitis mit Ikterus, Leberversagen und in Einzelfällen Lebertransplan­tation) berichtet. Leberschäden traten Tage bis Jahre nach Beginn der Behandlung mit Glatirameracetat auf. Die meisten Fälle von schwerer Leberschädigung klangen mit dem Absetzen der Behandlung ab. In einigen Fällen traten diese Reaktionen bei den folgenden Begleitumständen auf: übermäßiger Alkoholkonsum, bestehender oder anamnestisch bekannter Leberschaden sowie Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln. Die Patienten sollen regelmäßig auf Anzeichen einer Leberschädigung überwacht werden und sind anzuweisen, bei Auftreten von Symptomen einer Leberschädigung sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei einem klinisch bedeutsamen Leberschaden ist ein Absetzen von Glatirameracetat in Betracht zu ziehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Glatirameracetat und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht.

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Interferon beta vor.

Bei gleichzeitiger Gabe von Glatirameracetat mit Kortikosteroiden wurden Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger beobachtet.

In-vitro -Untersuchungen lassen vermuten, dass Glatirameracetat in hohem Maß an Plasmaproteine gebunden wird, aber, dass es weder von Phenytoin noch von Carbamazepin aus der Plasmaprotein­bindung verdrängt wird, noch diese verdrängt. Dennoch hat Glatirameracetat theoretisch das Potenzial, die Verteilung von proteingebundenen Arzneimitteln zu beeinträchtigen, daher ist bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimittel eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben keine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aktuelle Daten zur Anwendung von Glatirameracetat 20 mg/ml bei schwangeren Frauen zeigten keinen Hinweis auf ein schädigendes Potenzial von Glatirameracetat im Hinblick auf Missbildung und auf den Fötus/das Neugeborene. Daten zur Anwendung von Glatirameracetat 40 mg/ml gehen mit diesen Ergebnissen konform. Derzeit stehen keine relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung. Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen die Anwendung von Glatirameracetat während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn der Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Glatirameracetat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Bei Ratten wurden bis auf eine leichte Verringerung des Körpergewichtzu­wachses keine signifikanten Effekte auf die Nachkommen von Muttertieren beobachtet, die in der Schwangerschaft und während des Säugens Glatirameracetat erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene/Kle­inkinder ist nicht auszuschließen. Es muss entschieden werden, entweder das Stillen oder die Glatirameracetat-Behandlung zu beenden, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen sin­d.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die meisten Sicherheitsdaten zu Glatirameracetat liegen zur Anwendung von Glatirameracetat 20 mg/ml als einmal tägliche subkutane Injektion vor. In diesem Abschnitt werden die gesammelten Sicherheitsdaten aus vier placebokontro­llierten Studien mit Glatirameracetat 20 mg/ml einmal täglich und einer placebokontro­llierten Studie mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich vorgestellt.

Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Sicherheit zwischen Glatirameracetat 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) durchgeführt.

Glatirameracetat 20 mg/ml (einmal täglich angewendet)

In allen klinischen Studien mit Glatirameracetat 20 mg/ml waren Reaktionen an der Injektionsstelle die häufigsten Nebenwirkungen und wurden von der Mehrheit der Patienten, die Glatirameracetat erhielten, berichtet. In kontrollierten Studien war die Zahl der Patienten, die mindestens einmal über diese Reaktionen berichteten, in der Glatirameracetat 20 mg/ml-Gruppe höher (70%) als in der Gruppe, die Placeboinjektionen erhielt (37%). Die häufigsten lokalen Reaktionen, die häufiger bei Glatirameracetat 20 mg/ml- als bei Placebo-behandelten Patienten auftraten, waren: Erythem, Schmerz, Quaddelbildung, Pruritus, Ödeme, Entzündung und Überempfindlichke­it.

Unmittelbar nach der Injektion wurden Reaktionen mit mindestens einem der folgenden Symptome beschrieben: Gefäßerweiterung (Flush), Brustschmerzen, Dyspnoe, Palpitationen oder Tachykardie (siehe Abschnitt 4.4). Diese Reaktionen können innerhalb von Minuten nach einer Glatirameracetat-Injektion auftreten. Es berichteten 31% der Patienten mindestens einmal über eines oder mehrere der Symptome dieser Sofort-Reaktionen nach einer Glatirameracetat 20 mg/ml-Injektion, gegenüber 13% der Patienten, die Placebo erhielten.

In der folgenden Tabelle sind die aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen ermittelten Nebenwirkungen angeführt. Die aus klinischen Studien bezogenen Daten wurden aus vier grundlegenden, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien mit insgesamt 512 Glatirame­racetat 20 mg/Tag-behandelten und 509 Placebo-behandelten Patienten, die bis zu 36 Monate lang therapiert wurden, erhoben. Drei Studien bei schubförmig remittierender MS (RRMS) umfassten insgesamt 269 Patienten, die mit Glatirameracetat 20 mg/Tag, und 271 Patienten, die mit Placebo über 35 Monate behandelt wurden. Die vierte Studie wurde an Patienten durchgeführt, die ein erstes klinisches Ereignis durchgemacht hatten und mit einem hohen Risiko eingestuft wurden, eine klinisch definierte MS zu entwickeln. Sie umfasste 243 Patienten, die mit Glatirameracetat 20 mg/Tag und 238 Patienten, die mit Placebo bis zu 36 Monate lang behandelt wurden.

Systemorganklas­sen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion, Influenza	Bronchitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Otitis media, Rhinitis, Zahnabszess, vaginale Candidiasis*	Abszess, Cellulitis, Furunkulose, Herpes zoster, Pyelonephritis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Benigne HautNeoplasmen, Neoplasmen	Hautkrebs
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Lymphadeno-pathie*	Leukozytose, Leukopenie, Splenomegalie, Thrombozytopenie, abweichende Morphologie der Lymphozyten
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität
Endokrine Erkrankungen			Struma, Hyper-thyroidismus
Stoffwechsel-und Ernährungsstörun­gen		Anorexie, Gewichtszunahme*	Alkoholintoleranz, Gicht, Hyperlipidämie, erhöhter Natriumspiegel im Blut, erniedrigter Serum-Ferritinspiegel
Psychiatrische Erkrankungen	Angst*, Depression	Nervosität	Abnorme Träume, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzinationen, Feindseligkeit, Manie, Persönlichkeit­sstörung, Suizidversuch
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Dysgeusie, erhöhter Muskeltonus, Migräne, Sprachstörungen,	KarpaltunnelSyn­drom, kognitive Störung, Krampf, Schreibstörung, Dyslexie,

Systemorganklas­sen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
		Synkope, Tremor*	Dystonie, Bewegungsstörung, Myoklonus, Neuritis, neuromuskuläre Blockade, Nystagmus, Paralyse, Peroneuslähmung, Stupor, Gesichtsfeldstörun­gen
Augenerkrankungen		Diplopie, Funktionsstörungen der Augen*	Katarakt, Schädigung der Hornhaut, trockenes Auge, Augenblutung, Ptosis des Augenlids, Mydriasis, Optikusatrophie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Funktionsstörungen der Ohren
Herzerkrankungen		Palpitationen*, Tachykardie*	Extrasystolen, Sinusbradykardie, paroxysmale Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Vasodilatation*		Varizen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe*	Husten, saisonale Rhinitis	Apnoe, Epistaxis, Hyperventilation , Laryngo-spasmus, Funktionsstörung der Lunge, Erstickungsgefühl
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit*	Anorektale Störungen, Verstopfung, Karies, Dyspepsie, Dysphagie, Darminkontinenz, Erbrechen*	Colitis, Colonpolypen, Enterokolitis, Aufstoßen, ösophageale Ulzerationen, Periodontitis, rektale Blutung, Vergrößerung der Speicheldrüsen

Systemorganklas­sen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Leber- und Gallenerkrank ungen		Veränderung bei Leberfunktionstests	Gallensteine, Hepatomegalie	toxische Hepatitis, Leberschaden	Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Ausschlag*	Ekchymose, starkes Schwitzen, Juckreiz, Hauterkrankungen*, Urtikaria	Angioödem, Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Hautknötchen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkran­kungen	Arthralgie, Rückenschmerzen*	Genickschmerzen	Arthritis, Bursitis, Flankenschmerzen, Muskelatrophie, Osteoarthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Vermehrter Harndrang, Pollakisurie, Harnretention	Hämaturie, Nephrolithiasis, Erkrankungen des Harntrakts, Harnanomalie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Brustvergrößerung, erektile Dysfunktion, Beckenprolaps, Priapismus, Funktionsstörungen der Prostata, abnormer Papanicolaou-Abstrich, Erkrankung im Bereich der Hoden, Vaginalblutung, vulvovaginale Erkrankungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie, Thoraxschmerzen*, Reaktionen an der Injektions-stelle*§, Schmerz*	Schüttelfrost*, Gesichtsödem*, Atrophie an der Injektionsstelle*, lokale Reaktionen*, periphere Ödeme, Ödeme, Fieber	Zyste, Sedierung nach der Anwendung („hang over“), Hypothermie, Reaktion unmittelbar nach der Injektion, Entzündung, Nekrose an der Injektionsstelle, Schleimhautstörun­gen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte			Post- Vakzinations Syndrom

Systemorganklas­sen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Komplikationen

* Mehr als 2% (> 2/100) höhere Häufigkeit in der mit Glatirameracetat behandelten Gruppe als in der Placebo-Gruppe. Nebenwirkungen ohne -Symbol repräsentieren einen Unterschied von < 2%.

Es wurden wenige Fälle mit Lebertransplan­tation gemeldet.

§ Der Begriff „Reaktionen an der Injektionsstelle“ (verschiedene Formen) umfasst alle Nebenwirkungen die an der Injektionsstelle auftreten, außer Atrophien und Nekrosen an der Injektionsstelle, die innerhalb der Tabelle an anderer Stelle aufgelistet sind.

Umfasst Bezeichnungen, die mit lokaler Lipoatrophie an der Injektionsstelle im Zusammenhang stehen.

In der oben angeführten vierten Studie folgte auf einen placebokontro­llierten Zeitraum eine open-label Behandlungsphase. Während des open-label Follow-up Zeitraums von bis zu 5 Jahren wurde keine Veränderung des Risikoprofils von Glatirameracetat 20 mg/ml beobachtet.

Seltene (>1/10.000, <1/1.000) Berichte über anaphylaktoide Reaktionen bei MS-Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt wurden, wurden nach Markteinführung und aus nichtkontrollierten klinischen Studien gesammelt.

Glatirameracetat 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet)

Die Sicherheit von Glatirameracetat 40 mg/ml wurde auf Grundlage einer doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie an RRMS-Patienten beurteilt, in deren Rahmen insgesamt 943 Patienten mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich und 461 Patienten mit Placebo über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt wurden.

Im Allgemeinen entsprachen die Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich auftraten, in ihrer Art den Nebenwirkungen, die bereits für Glatirameracetat 20 mg/ml täglich bekannt waren und in der zugelassenen Produktinformation aufgeführt sind. Insbesondere wurden unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR) und unmittelbare Post-Injektions-Reaktionen (immediate postinjection reactions, IPIR) unter Behandlung mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich seltener berichtet als unter Behandlung mit Glatirameracetat 20 mg/ml täglich (ISR: 35,5% vs. 70%; IPIR: 7,8% vs. 31%).

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 36% der Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml gegenüber 5% der Patienten unter Placebo berichtet. Über eine unmittelbare PostInjektions-Reaktion wurde bei 8% der Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml gegenüber 2% der Patienten unter Placebo berichtet.

Es wurden einige spezifische Nebenwirkungen beobachtet:

Anaphylaktische Reaktionen wurden in unkontrollierten klinischen Studien sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung bei MS-Patienten unter Behandlung mit Glatirameracetat 20 mg/ml nur selten dokumentiert (> 1/10.000, < 1/1.000). Dagegen wurde bei 0,3% der Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml über anaphylaktische Reaktionen berichtet (gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100). Es wurden keine Nekrosen an der Injektionsstelle gemeldet. Hauterytheme sowie Schmerzen in den Extremitäten, die in der zugelassenen Produktinformation zu Glatirameracetat 20 mg/ml nicht aufgeführt sind, wurden bei jeweils 2,1% der Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml beobachtet (häufig: > 1/100, < 1/10). Über arzneimittelin­duzierten Leberschaden und toxische Hepatitis, bei MS-Patienten unter Glatirameracetat 20 mg/ml im Rahmen der Arzneimittelüber­wachung ebenfalls nur selten verzeichnet, wurde bei jeweils einem Patienten (0,1%) unter Glatirameracetat 40 mg/ml berichtet (gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung von Glatirameracetat (bis zu 300 mg Glatirameracetat) berichtet. Diese Fälle standen mit keinen weiteren Nebenwirkungen als den im Abschnitt 4.8 angeführten im Zusammenhang.

Im Falle einer Überdosierung sind die Patienten zu überwachen und es ist eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Wirkstoffe, andere Immunstimulanzien

ATC-Code: L03AX13

Wirkmechanismus

Der Mechanismus, auf dem die Wirkung von Glatirameracetat bei Patienten mit MS beruht, ist nicht vollständig geklärt. Man geht jedoch davon aus, dass dies durch eine Modulation derjenigen Immunprozesse geschieht, die derzeit als für die Pathogenese von MS verantwortlich angesehen werden. Studien an Tieren und MS Patienten deuten darauf hin, dass Glatirameracetat auf unreife Immunzellen, einschließlich Monozyten, dendritische Zellen und B-Zellen, wirkt, die in Folge adaptive Prozesse der B- und T-Zellen modulieren, die entzündungshemmende und regulatorische Zytokine ausschütten. Ob der therapeutische Effekt durch die oben beschriebenen zellulären Prozesse erreicht wird, ist unbekannt, da die Pathophysiologie von MS nur teilweise bekannt ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Schubförmig remittierende Multiple Sklerose

Die Evidenz, die für die Wirksamkeit von Glatirameracetat 40 mg/ml als dreimal wöchentliche subkutane Injektion bei der Senkung der Schubzahl spricht, stammt aus einer 12-monatigen placebokontro­llierten Studie.

Schubförmig-remittierende multiple Sklerose war in der klinischen Zulassungsstudie gekennzeichnet durch entweder mindestens einen dokumentierten Schub in den letzten 12 Monaten oder mindestens zwei dokumentierte Schübe in den letzten 24 Monaten oder einen dokumentierten Schub innerhalb der letzten 12 und 24 Monate mit mindestens einer dokumentierten Gadolinium-anreichernden T1-Läsion in der Magnetresonan­ztomographie, die in den letzten 12 Monaten durchgeführt wurde.

Das primäre Zielkriterium bestand in der Gesamtanzahl bestätigter Schübe. Sekundäre MRTZielkriterien umfassten die kumulierte Anzahl neuer/anreichernder T2-Läsionen sowie die kumulierte Anzahl anreichernder Läsionen auf T1-gewichteten Bildern, jeweils beurteilt in den Monaten 6 und 12.

Insgesamt wurden 1.404 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit entweder Glatirameracetat 40 mg/ml (n = 943) oder Placebo (n = 461) zugewiesen. Beide Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Ausgangsdaten, MS-Krankheitsmerkmale und MRT-Parameter vergleichbar. Die Patienten hatten in den 2 Jahren vor dem Screening im Median 2,0 Schübe.

Im Vergleich zu Placebo zeigten sich bei Patienten, die mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich behandelt wurden, bedeutende und statistisch signifikante Verminderungen der primären und sekundären Zielkriterien, die mit der Behandlungswirkung von täglich angewendetem Glatirameracetat 20 mg/ml in Einklang stehen.

Die folgende Tabelle zeigt die Werte für die primären und sekundären Zielkriterien in der Intent-to-treat-Population:

Zielkriterien	Adjustierte mittlere Schätzwerte		p-Wert
	Glatirameracetat (40 mg/ml) (n = 943)	Placebo (n =461)
Annualisierte Schubrate (Annualized relapse rate – ARR)	0,331	0,505	p < 0,0001
Absoluter Risikounterschied* (95%-Konfidenzinter­valle)	–0,174 [-0,2841 bis –0,0639]
Kumulierte Anzahl neuer/anreichernder T2-Läsionen in den Monaten 6 und 12	3,650	5,592	p < 0,0001
Rate Ratio** (95%-Konfidenzinter­valle)	0,653 [0,546 bis 0,780]
Kumulierte Anzahl anreichernder Läsionen auf T1-gewichteten Bildern in den Monaten 6 und 12	0,905	1,639	p < 0,0001
Rate Ratio** (95%-Konfidenzinter­valle)	0,552 [0,436 bis 0,699]

* Absoluter Risikounterschied ist definiert als Differenz zwischen der adjustierten mittleren ARR von GA 40 mg TIW und der adjustierten mittleren ARR von Placebo.

** Rate Ratio ist definiert als Quotient der adjustierten mittleren Raten von GA 40 mg TIW und Placebo.

Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Glatirameracetat 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) durchgeführt.

Glatirameracetat 40 mg/ml: Der Anteil an Patienten mit bestätigter 3-Monats Verschlechterung (confirmed disability progression, CDP) war ein explorativer Endpunkt in einer 12-monatigen placebokontro­llierten Studie (GALA). 3-Monats CDP trat bei 3% bzw. 3,5% der mit Placebo bzw. der mit Glatirameracetat behandelten Patienten auf (odds ratio, OR [95% CI]: 1,182 [0,661, 2,117] (p = 0,5726)). Bei Miteinbeziehen der open-label-Verlängerung der Studie (bis zu 7 Jahre) war die Zeit bis zu einer 6-Monats CDP ein explorativer Endpunkt. Die hazard ratio (HR) [95% CI] für die Intent-to-treat-Kohorte für den Vergleich der Gruppe mit frühem Beginn mit Glatirameracetat und der Gruppe mit dem späteren Beginn war 0,892 [0,688, 1,157] (p = 0,3898).

Der Nutzen von Glatirameracetat bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter Erkrankung wurde bislang noch nicht nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik bei Patienten durchgeführt. In-vitro -Daten und begrenzte Daten von gesunden Probanden zeigen, dass subkutan verabreichtes Glatirameracetat gut resorbiert wird. Weiters wird die Dosis großteils bereits im subkutanen Gewebe rasch in kleinere Fragmente abgebaut.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Untersuchungen zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und Kanzerogenität ergaben, neben den bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation genannten Informationen, keine weiteren Hinweise auf ein spezielles Risiko für den Menschen. Aufgrund des Fehlens von pharmakokinetischen Daten beim Menschen, können keine Grenzwerte für die Exposition zwischen Mensch und Tier abgeleitet werden.

Bei einer kleinen Anzahl von Ratten und Affen, die über mindestens 6 Monate behandelt wurden, wurde über eine Einlagerung von Immunkomplexen in den Nierenglomeruli berichtet. In einer 2 Jahre dauernden Untersuchung an Ratten zeigten sich keine erkennbaren, glomerulären Ablagerungen von Immunkomplexen.

Bei sensibilisierten Tieren (Meerschweinchen oder Mäuse) wurde über Anaphylaxien nach Verabreichung berichtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist unbekannt.

Bei Tieren waren toxische Reaktionen an der Injektionsstelle nach wiederholter Gabe häufig.

Bei Ratten wurde im Vergleich zur Kontrolle eine kleine aber statistisch signifikante Reduktion des Körpergewichtszu­wachses bei Nachkommen von Muttertieren beobachtet, die während der Schwangerschaft und dem Säugen mit subkutanen Dosen von > 6 mg/kg/Tag (das 2,83Fache der maximal empfohlenen Tagesdosis für einen 60 kg schweren Erwachsenen, basierend auf mg/m2) behandelt wurden. Keine anderen signifikanten Effekte bezüglich Wachstum und Verhaltensentwic­klung der Nachkommen wurden beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8°C).

Nicht einfrieren.

Falls eine Kühllagerung der Fertigspritzen nicht möglich ist, können die Fertigspritzen innerhalb der 3 Jahre über einen einmaligen Zeitraum von 1 Monat bei 15°C bis 25°C aufbewahrt werden.

Falls die Fertigspritzen nach dieser 1-monatigen Periode nicht benützt wurden und noch originalverpackt sind, müssen sie für die weitere Lagerung wieder im Kühlschrank (2°C bis 8°C) aufbewahrt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Fertigspritze besteht aus einem Einweg-Glasspritzenzy­linder mit integrierter Nadel. Ein Gummistopfen (Bromobutyl, Typ 1) verschließt den Zylinder und fungiert während der Injektion als Kolben. Eine Kolbenstange ist mit dem Gummistopfen verschraubt. Die Nadel ist mit einem Nadelschutz bedeckt.

Eine Fertigspritze enthält 1,0 ml Lösung.

Jede Fertigspritze ist einzeln in einer doppelt hitzeversiegelten Polyethylen- (LDPE-) Verpackung verpackt, die sich wiederum in einer hitzeversiegelten Aluminium-LDPE-Verpackung befindet. Die Außenverpackung ist ein HDPE-Behälter.

Packungsgrößen: 2, 3, 12, 36 (3 × 12) Fertigspritzen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 139058

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2019

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2021

Mehr Informationen über das Medikament Glatiramer G.L. 40 mg/ml - lnjektionslösung in einer Fertigspritze

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139058
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Österreich