Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Gentamicin Sandoz 80 mg - Ampullen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Gentamicin Sandoz 80 mg – Ampullen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Ampulle zu 2 ml enthält: 80 mg Gentamicin als Sulfat
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Natriumedetat 0,2 mg/2 ml (enthält 0,02 mg Natrium)
Natrium-meta-bisulfit 1,6 mg/2 ml (enthält 0,39 mg Natrium)
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektions- und Infusionslösung (klar, farblos).
pH-Wert 3,0 – 5,0
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Das Arzneimittel ist bei schweren Infektionen, hervorgerufen durch Gentamicin-empfindliche Erreger, indiziert.
Grundsätzliche Indikationen für Aminoglykoside sind Infektionen durch Erreger, die gegenüber anderen, weniger toxischen Arzneimitteln resistent sind, sowie schwere Infektionen mit gramnegativen Erregern, im Krankenhaus erworbene Infektionen sowie Infektionen bei abwehrgeschwächten und neutropenischen Patienten.
Unter diesen Voraussetzungen kann Gentamicin angewandt werden bei:
– Infektionen des Respirationstraktes: nosokomiale Pneumonien (da Pneumonien im ambulanten Bereich überwiegend durch Pneumokokken verursacht werden, ist Gentamicin in diesem Fällen nicht Mittel der 1.Wahl)
– Infektionen des Urogenitaltrakts: Pyelonephritis, Cystitis, Urethritis und Prostatitis; einschließlich Infektionen, die durch Stämme verursacht werden, die gegen Penicillin und andere Antibiotika resistent sind; ausgenommen Gonorrhoe sowie Syphilis
– schwere oder tiefer liegende bakterielle Infektionen des Auges
– Therapie von Infektionen bei schweren Verbrennungen
– septische Allgemeininfektionen
Hinweis: Im Sinne einer kalkulierten Antibiotikatherapie ist eine Kombinationsbehandlung vorwiegend zusammen mit einem Betalaktam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen mit unbekanntem Erreger, bei gemischten anaeroben/aeroben Infektionen oder bei abwehrgeschwächten, vorwiegend neutropenischen Patienten angezeigt.
Die offiziellen Richtlinien zur geeigneten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
3–4 mg/kg KG/Tag
Die Tagesdosis sollte bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen gegeben werden.
bis zu 6 mg/kg KG/Tag, verteilt auf 2 Einzeldosen.
die maximale Tagesdosis (siehe Tabelle) als Kurzinfusion verteilt auf 1 – 2 Gaben/Tag.
| Erwachsene | Serumkreatinin (mg/dl | ) bis | ||||
| Alter (Jahre) | Gewicht (kg) | 0,7 | 1,3 | 2,0 | 3,5 | 5,0 |
| 60 | 480 | 320 | 200 | 120 | 80 | |
| 20 | 70 | 640 | 480 | 240 | 160 | 120 |
| 80 | 640 | 480 | 240 | 160 | 120 | |
| 90 | 680 | 560 | 320 | 200 | 160 | |
| 60 | 400 | 240 | 160 | 80 | 80 | |
| 40 | 70 | 560 | 320 | 200 | 120 | 120 |
| 80 | 560 | 320 | 200 | 120 | 120 | |
| 90 | 640 | 400 | 320 | 200 | 120 | |
| 60 | 320 | 200 | 120 | 80 | 80 | |
| 60 | 70 | 480 | 240 | 160 | 120 | 80 |
| 80 | 480 | 320 | 200 | 120 | 80 | |
| 90 | 560 | 360 | 240 | 160 | 120 | |
| 60 | 300 | 160 | 120 | 80 | 40 | |
| 80 | 70 | 360 | 200 | 160 | 80 | 80 |
| 80 | 360 | 200 | 160 | 120 | 80 | |
| 90 | 480 | 240 | 200 | 120 | 80 | |
Die Kinderdosierung entspricht der Dosierung beim Erwachsenen, angegeben als Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht.
Die Tagesdosis bei Kindern nach dem ersten Lebensmonat beträgt 4,5 – 7,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt als Einmalgabe oder aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
Die Tagesdosis für Neugeborene beträgt 4 – 7 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bedingt durch die längere Halbwertszeit sollte die benötigte tägliche Dosis Neugeborenen als Einmalgabe verabreicht werden.
Neuere in vitro- und in vivo-Ergebnisse belegen, dass bei unverändert erhaltener klinischer Wirksamkeit die Gesamttagesdosis generell auch als Einmaldosierung gegeben werden kann.
Es gibt Hinweise darauf, dass dies sogar zu einer besseren Verträglichkeit beiträgt. Von der Einmaldosierung bei neutropenischen Patienten ist allerdings abzuraten solange nicht die Wirksamkeit dieser Applikationsform bei diesen hoch infektgefährdeten Patienten ausreichend dokumentiert ist.
20 – 40 mg 1–2mal täglich subkonjunktival nach lokaler Anästhesie.
Gentamicin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Demnach muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend angepasst werden. Für die Dosierungsanpassung gibt es zwei Möglichkeiten:
A. Verlängerung der Dosierungsintervalle bei gleichbleibender Dosis (Folgedosen identisch mit Initialdosis).
B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosierungsintervallen (Folgedosen kleiner als Initialdosis).
A. Verlängerung der Dosierungsintervalle bei gleichbleibender Dosis
Die Abschätzung der individuellen Dosisintervalle (in Stunden) kann mit Hilfe folgender Gleichungen erfolgen:
Tind = TN*(t1/2 ind/t1/2 N)
oder
Tind = TN*(Clgenta (N)/Clgenta (ind))
Da die Gentamicin-Clearance direkt proportional der Kreatinin-Clearance ist, lässt sich auch folgende Näherungsgleichung anwenden
Tind = TN*(Clcr (N)/Clcr (ind)
Tind =individuelles Dosierungsintervall (h)
TN =normales Dosierungsintervall (meist 8 Stunden)
t1/2 N =Halbwertszeit des Gentamicins beim Nierengesunden (ca. 2 – 3 h)
t1/2 ind =Halbwertszeit des Gentamicins bei eingeschränkter Nierenfunktion (Bestimmung der Halbwertszeiten siehe oben)
Clgenta =Gentamicin-Clearance
Clcr =Kreatinin-Clearance
B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen
Da Gentamicin fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, können die Folgedosen bei stark eingeschränkter Nierenfunktion nach folgender Formel abgeschätzt werden:
D* = (Clcr*/Clcr (normal))DN
Clcr =Kreatinin-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion
DN =Normaldosis
D* =Folgedosis bei eingeschränkter Nierenfunktion
Folgende Tabelle gibt einen Anhaltspunkt zur Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen (8stündiges Dosisintervall)
| Serum-Kreatinin (mg/100 ml) | Kreatinin- Clearance (ml/min/1,73 m2) | Folgedosen (Prozent der Initialdosis) |
| kleiner als 1,0 | Größer als 100 | 100 |
| 1,1 – 1,3 | 71 – 100 | 80 |
| 1,4 — 1,6 | 56 – 70 | 65 |
| 1,7 — 1,9 | 46 – 55 | 55 |
| 2,0 – 2,2 | 41 – 45 | 50 |
| 2,3 — 2,5 | 36 – 40 | 40 |
| 2,6 – 3,0 | 31 – 35 | 35 |
| 3,1 – 3,5 | 26 – 30 | 30 |
| 3,6 – 4,0 | 21 – 25 | 25 |
| 4,1 – 5,1 | 16 – 20 | 20 |
| 5,2 – 6,6 | 11 – 15 | 15 |
| 6,7 – 8,0 | kleiner als 10 | 10 |
Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.
Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden Plasma-Kreatinin-Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen (z.B. Sepsis) beobachtet wird.
Wenn nur die Serumkreatininwerte bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance nach folgenden Formeln abgeschätzt werden:
Männer:
Cl _ Körpergewicht in (kg) x (140 minus Lebensjahre)
Clcr= 72 x Serum-Kreatinin (mg/100ml)
bzw.
Männer:
Cl _ Körpergewicht in (kg) x (140 minus Lebensjahre) cr “ 0,814 x Serum-Kreatinin (pmol/l)
Frauen: 0,85 x dem obigen Wert
Wenn die Serum-Kreatinin-Werte zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden, da nur bei gleichbleibend eingeschränkter Nierenfunktion eine Korrelation zu den Kreatinin-Clearance-Werten besteht.
Bei einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min ist die Hämodialyse angezeigt.
Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4 – 5stündigen Hämodialyse muss mit 50 – 60%, bei einer 8 – 12stündigen Hämodialyse mit 70 – 80% Konzentrationsminderung gerechnet werden.
Nach jeder Dialyseperiode muss individuell nachdosiert werden, ausgehend von den aktuellen Gentamicin-Serumkonzentrationen. Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1 – 1,7 mg/kg Körpergewicht.
Da Hämodialyse-Patienten gewöhnlich unter Antikoagulantien-Therapie stehen, darf hier wegen der Gefahr der Hämatombildung nicht intramuskulär injiziert werden.
Überwachungsempfehlung:
Es wird, speziell bei älteren Patienten, Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Überwachung der Serumkonzentration von Gentamicin empfohlen. Die Proben werden am Ende des Dosierungsintervalls genommen (Talspiegel). Die Talspiegel sollten 2 pg/ml bei zweimal täglich verabreichtem Gentamicin und 1 pg/ml bei einer einmal täglich verabreichten Dosis nicht überschreiten.
Therapiedauer: 7 – 10 Tage, maximal 14 Tage.
Blutentnahmen
Die Serumkonzentrationen der Aminoglykoside sollten überwacht werden, damit adäquate Spiegel gewährleistet sind und potentiell toxische Spiegel vermieden werden. Ein Monitoring der Serumkonzentrationen der Aminoglykoside zur Dosierungsanpassung wird bei allen Patienten empfohlen, im Besonderen bei Älteren, Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Blutentnahmen sollten am Ende eines Dosierungsintervalls (Talspiegel) und unmittelbar nach Ende der Infusion (Spitzenspiegel) erfolgen. Länger dauernde Spitzenspiegel über 10 – 12 pg/ml und länger dauernde Talspiegel über 2 pg/ml sollten vermieden werden.
Art der Anwendung:
Zur intravenösen bzw. intramuskulären Anwendung.
Bei schweren Infektionen des Auges erfolgt die Applikation subkonjunktival.
Als Einzeldosis ist Gentamicin als 20 – 60 minütige Kurzinfusion in 50 – 100 ml physiologischer Kochsalzlösung zu verabreichen, sonst auch als intramuskuläre (bevorzugt in den Glutealmuskel) oder als langsame intravenöse Injektion.
Nur klare, farblose Lösungen verwenden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Gentamicin, andere Aminoglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile Vorschädigung des Vestibular- oder Cochlearorgans Aufgrund des Gehaltes an Sulfit darf Gentamicin Sandoz nicht bei Asthmatikern mit SulfitÜberempfindlichkeit angewendet werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsicht ist geboten bei
eingeschränkter Nierenfunktion (es wird eine regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentrationen empfohlen) terminaler Niereninsuffizienz (Gentamicin ist dialysierbar und muss nach jeder Dialyseperiode individuell nachdosiert werden) neuromuskulären Erkrankungen (Myasthenia gravis, Parkinson-Krankheit) aufgrund der neuromuskulär blockierenden Eigenschaften Patienten höheren AltersIn Zusammenhang mit Gentamicin wurde über antibiotikabedingte Diarrhoe und pseudomembranöse Kolitis berichtet. Bei Patienten, die während oder kurz nach der Behandlung eine Diarrhoe entwickeln, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden. Wenn während der Behandlung schwere und/oder blutige Diarrhoe auftritt, sollte Gentamicin abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Antiperistaltika sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).
Die Behandlung mit Gentamicin kann zu einem übermäßigen Wachstum von arzneimittelresistenten Mikroorganismen führen. In diesem Fall ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Die gleichzeitige Gabe von potentiell oto- und nephrotoxischen Substanzen ist weitgehend zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Therapeutische Serumkonzentrationen liegen im Allgemeinen zwischen 2 und 8 pg/ml. Maximale Serumkonzentrationen von 10 – 12 pg/ml, sollten nicht überschritten werden. Vor erneuter Gabe sollte die Serumkonzentration unter 2 pg/ml abgesunken sein, bei einmal täglicher Gabe sollte der Talspiegel unter 1 pg/ml liegen.
Zur Vermeidung von Nebenwirkungen werden die kontinuierliche Überwachung (vor, während und nach der Therapie) der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Kreatinin-Clearance), die Kontrolle der Vestibularis- und Cochlearisfunktion, sowie der Leberwerte und des Blutbildes empfohlen. Bei Patienten mit instabiler Nierenfunktion sowie bei Patienten mit verändertem Verteilungsvolumen (z.B. Patienten, die große Infusionsvolumina erhalten, Neugeborene und Säuglinge) sind Gentamicin-Serumspiegelbestimmungen angezeigt.
Bei verminderter Nierenfunktion ist die Dosierung dem Grad der Niereninsuffizienz anzupassen.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss auch die lokale Gabe bei gleichzeitiger systemischer Anwendung in der Gesamtdosierung berücksichtigt werden.
Auf eine Flüssigkeitszufuhr von täglich ca. 1–2 l bei adäquater Diurese zu achten.
Bei besonders schweren Infektionen bzw. in der Initialphase mit noch unbekanntem Erreger ist eine Kombination von Gentamicin mit Penicillinen bzw. Cephalosporinen von Vorteil.
Bei Auftreten allergischer Reaktionen ist die Gentamicin-Therapie unverzüglich abzubrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten.
Im Fall einer Überdosierung kann Gentamicin durch Hämodialyse beschleunigt eliminiert werden (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2).
Vermeiden einer erneuten Aminoglykosid-Therapie unmittelbar im Anschluss an eine vorangegangene Aminoglykosid-Behandlung: möglichst 7–14-tägiges therapiefreies Intervall.
Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.
Natrium-meta-bisulfit: Kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gentamicin/Muskelrelaxantien, Ether und Methofluran-Anästhesie
Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien verstärkt.
Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich.
Wird Gentamicin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter Zwischenfälle sein. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders überwacht werden.
Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.
Gentamicin/andere potentiell nephro- oder ototoxische Arzneimittel
Auf die gleichzeitig beobachteten Fälle von Nephrotoxizität bis zur Anurie unter oder nach einer Kombinationsbehandlung mit Gentamicin und meist hoch dosierten Cephalosporinen (insbesondere Cephalotin) muss hingewiesen werden. Die gleichzeitige Gabe von potentiell oto-oder nephrotoxischen Substanzen wie z. B.: Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin, Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid ist weitgehend zu vermeiden. Es empfiehlt sich, in entsprechenden Fällen die Vestibularis- und Akkustikusfunktion vor, während und nach der Gentamicin-Therapie zu kontrollieren.
Bei Cisplatin enthaltenden Arzneimitteln ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Substanzen die Nephrotoxizität von Gentamicin verstärkt werden kann.
Gentamicin/andere Antibiotika
Synergistische Wirkungen mit Acylamino-Penicillinen auf Pseudomonas aeruginosa , mit Ampicillin auf Enterokokken und mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae sind beschrieben.
Wegen der möglichen chemischen Inaktivierung sollte Gentamicin bei der Kombinationstherapie nicht mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicillinen und Cephalosporinen) gemischt injiziert oder infundiert werden (siehe Abschnitt 6.2).
Sulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Von Mischungen mit anderen Arzneimitteln ist daher abzusehen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gentamicin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben eine reproduktionstoxische Wirkung von Gentamicin gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Gentamicin durchdringt die Plazentaschranke und erreicht im fetalen Gewebe und in der Amnionflüssigkeit messbare Konzentrationen. Es besteht die potentielle Gefahr, dass Gentamicin zu Schäden des Innenohrs und der Niere beim Feten führt. Deshalb sollte Gentamicin während der Schwangerschaft grundsätzlich nur bei vitalen Indikationen angewendet werden und wenn keine sicheren Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.
Wenn auch soweit keine Berichte über einen durch Gentamicin hervorgerufenen Schaden vorliegen, besteht ein potentielles Risiko einer Innenohr- und Nierenschädigung beim Fetus.
Stillzeit
Gentamicin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über und niedrige Konzentrationen wurden im Serum gestillter Säuglinge gefunden. Ist eine Anwendung von Gentamicin in der Stillzeit erforderlich, sollte abgestillt werden.
Beim gestillten Säugling können Durchfälle und eine Sprosspilzbesiedelung der Schleimhäute auftreten. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystemen und ihre Häufigkeit gemäß folgender Einteilung geordnet:
Sehr häufig: >1/10
Häufig: >1/100, <1/10
Gelegentlich: >1/1.000,<1/100
Selten: >1/10.000,<1/1.000
Sehr selten: <1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Aminoglykosid-Antibiotika zeigen unter bestimmten Voraussetzungen ototoxische und/oder nephrotoxische Wirkungen. Diese unerwünschten Wirkungen treten im Allgemeinen bei länger anhaltender zu hoher Gentamicin-Plasmakonzentration auf, meist infolge einer nicht an die Nierenfunktion angepassten Gentamicin-Dosierung.
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Superinfektionen (verursacht durch Gentamicinresistente Bakterien) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Syndrom mit Hypokaliämie, Hypokalziämie und Hypomagnesiämie bei hochdosierter Langzeittherapie (mehr als 4 Wochen) hämatologisc he Störungen (Leukopenie, Eosinophilie, Granulozytop enie, Granulozytos e, Thrombopeni e mit Purpura, Anämien) | ||||
| Erkrankungen des Immunsystems | allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exanthem, Juckreiz, Urtikaria, Gelenksschmerzen, Arzneimittelfieber, akute Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie, Larynxödem) | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Polyneuropathien, periphere Parästhesien (besonders Parästhesien an den Händen oder im Mundbereich) | Taubheitsgefühl, Hautprickeln, Muskelzittern und Krämpfe, neuromuskuläre Blockade | Aminoglykoside können in geringem Maße die AcetylcholinFreisetzung beeinflussen. Aus diesem Grund ist bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Übertragung (z.B. Myastenia gravis, Parkinson' scher Krankheit) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxan-tien besondere Aufmerksamkeit angezeigt. | ||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Die ototoxischen Wirkungen äußern sich in erster Linie als Nervus vestibularis-Schäden in Form von Schwindel, Ohrenklingeln, Spontan- oder Provokationsnystagmus, Meniere-Syndrom und Gleichgewichts-störungen# | Nervus cochlearis-Schäden. Diese machen sich als HochtonSchwerhörigkeit bemerkbar, die nur in einzelnen Fällen zur Ertaubung führt. | Schädigungen des Nervus Statoacusticus (N.VIII), wobei sowohl das Gleichgewicht als auch das Hörorgan betroffen sein können, sind möglich. Irreversibler Hörverlust und irreversible Taubheit. | ||
| Herzerkrankungen | Hypo- oder Hypertension | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Lungenfibrose | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, gesteigerter Speichelfluss | Pseudomembranöse Colitis | |||
| Leber- und Gallenerkrankungen | reversibler Anstieg von Leber enzymen (Transamina-sen, alkalische Phosphatase) und Bilirubin-konzentrationen im Serum | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes | Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Störungen der Nieren-funktion§ Klinische Zeichen der Nephrotoxizität sind: Glomerulum-schädigungen, Tubulus-nekrosen, Anstieg des | Im Einzelfall kann es zum akuten Nierenversagen kommen. De-Toni-Fanconi-ähnliches Syndrom bei Patienten, die über eine längere Zeit mit hohen Dosen behandelt werden. |
| Serumharnstoffs und des -kreatinins, Eiweiß, Leukozyten und Erythrozyten im Harn. | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | lokale Schmerzen an der Injektionsstelle. Haarverlust. Auf Grund des Gehaltes an Sulfit kann es im Einzelfall, insbesondere bei Asthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Brechreiz, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können. Diese Reaktionen können individuell sehr unterschiedlich verlaufen und auch zu lebensbedrohlichen Zuständen führen. |
# Diese Störungen treten in etwa 2 % der Behandlungsfälle auf, sie werden vor allem in der 2. Behandlungswoche beobachtet. Wichtigster Risikofaktor ist eine vorbestehende Niereninsuffizienz, ferner steigt das Risiko mit der Höhe der Gesamt- und Tagesdosis
§ Störungen der Nierenfunktion sind unter Gentamicin häufig. Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate werden bei ca. 10% der mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); daneben können Alter, Hypovolämie und Schock zusätzliche Risiken darstellen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Gentamicin besitzt eine enge therapeutische Breite. Bei Kumulation (z. B. infolge eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zu einer Nierenschädigung und zur Schädigung des Nervus vestibulocochlearis kommen. Nierenschädigungen korrelieren mit Talspiegeln von größer als 4 mg/l.
Therapie bei Überdosierung
Absetzen der Medikation. Es gibt kein spezifisches Andidot. Gentamicin kann durch Hämodialyse entfernt werden.
Therapie einer neuromuskulären Blockade:
Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht, siehe Abschnitt 4.5) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls künstliche Beatmung.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Amoniglykosid-Antibiotika, Andere Aminoglykoside
ATC-Code: J01 GB03
Gentamicin ist ein Breitband-Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Es wird aus Kulturen von Micromonospora purpurea und Micromonospora echinospora gewonnen. Für die mikrobiologische Aktivität sind 3 Komponenten C1, C1a und C2 verantwortlich, die im Verhältnis von ca. 40:20:40 vorliegen.
Wirkungsweise
Der Wirkmechanismus von Gentamicin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (Cmax) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Gentamicin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
– Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatischen Modifikationen der Aminoglykosidmoleküle sind der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltransferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind.
– Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.
– Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen nur gelegentlich als Ursache einer Resistenz vor.
Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Gentamicin mit anderen Aminoglykosidantibiotika.
Grenzwerte
Die Testung von Gentamicin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
| Erreger | Sensibel | Resistent |
| Enterobacteriaceae | < 2 mg/l | > 4 mg/l |
| Pseudomonas spp. | < 4 mg/l | > 4 mg/l |
| Acinetobacter spp. | < 4 mg/l | > 4 mg/l |
| Staphylococcus spp. | < 1 mg/l | > 1 mg/l |
| Nicht speziesspezifische Grenzwerte* | < 2 mg/l | > 4 mg/l |
* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik
Prävalenz der erworbenen Resistenz
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Gentamicin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen
Resistenzüberwachungsprojekten und -Studien (Stand: Jänner 2015):
Üblicherweise empfindliche Spezies _____________________________________
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen _______________________________
Staphylococcus aureus ___________________________________________________
Staphylococcus saprophyticus ° _____________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen ______________________________
Acinetobacter pittii ___________________________________________________________________
Citrobacter freundii __________________________________________________________________
Enterobacter aerogenes ____________________________________________________
Enterobacter cloacae _______________________________________________________
Escherichia coli # ________________________________________________________________
Klebsiella oxytoca ________________________________________________________________
Klebsiella pneumoniae ______________________________________________________
Proteus vulgaris __________________________________________________________________
Proteus mirabilis _________________________________________________________________
Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen) ______________________________________
Serratia liquefaciens ° _______________________________________________________________
Serratia marcescens ________________________________________________________
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können ______________________________________________________
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen _______________________________
Staphylococcus epidermidis + _______________________________________________
Staphylococcus haemolyticus + ______________________________________________
Staphylococcus hominis ____________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen ______________________________
Acinetobacter baumannii ____________________________________________________
Morganella morganii ________________________________________________________
Pseudomonas aeruginosa ______________________________________________
Von Natur aus resistente Spezies ________________________________________
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen _______________________________
Enterococcus spp. § ________________________________________________________
Streptococcus spp. § _______________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Burkholderia cepacia ____________________________________________________________________
Legionella pneumophila ______________________________________________________________
Stenotrophomonas maltophilia ________________________________________________________
Anaerobe Mikroorganismen __________________________________________________
Bacteroides spp. ________________________________________________________________________
Clostridium difficile __________________________________________________________________________________
Andere Mikroorganismen ____________________________________________________
Chlamydia spp. ___________________________________________________________________
Chlamydophila spp. __________________________________________________________________
Mycoplasma spp. ______________________________________________________________
Ureaplasma urealyticum ______________________________________________________________
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
§ Klinische Wirksamkeit für die Therapie der Enterokokken- und Streptokokken-Endokarditis in Kombination mit Penicillin belegt, wenn keine hochgradige Resistenz (Enterokokken) vorliegt.
# Auf Intensivstationen liegt die Resistenzrate bei >10%.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach parenteraler Gabe (i.m. oder i.v.) wird Gentamicin rasch resorbiert. Bei intramuskulärer Injektion werden nach 30–60 Minuten maximale Serumkonzentrationen erreicht, die nach 40 mg 2–3 pg/ml, nach 80 mg 3–5 pg/ml und nach 120 mg 4–6 pg/ml betragen. Nach rascher intravenöser Injektion entstehen initial nach kurzer Verteilungsphase hohe Serumkonzentrationen.
Therapeutische Serumkonzentrationen liegen im Allgemeinen zwischen 2 und 8mg/l. Maximale Serumkonzentrationen von 10 – 12 mg/l sollten bei konventioneller, mehrmals täglicher Gabe nicht überschritten werden. Vor erneuter Gabe sollte die Serumkonzentration bei konventioneller, mehrmals täglicher Gabe unter 2mg/l abgesunken sein. Bei einmal täglicher Gabe sollte der Talspiegel unter 1mg/l liegen. Nach oraler Gabe erfolgt praktisch keine Resorption.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Gentamicin entspricht etwa dem Volumen des Extrazellulärwassers. Bei Neugeborenen besteht 70 – 75 % des Körpergewichtes aus Wasser, verglichen mit 50 bis 55 % bei Erwachsenen. Das extrazelluläre Kompartiment ist größer (40 % des Körpergewichts im Vergleich zu 25 % des Gewichts bei Erwachsenen). Daher ist das Verteilungsvolumen von Gentamicin pro kg Körpergewicht betroffen und nimmt mit zunehmendem Lebensalter von 0,5 bis 0,7 l/kg bei Frühgeborenen auf 0,25 l/kg für einen Jugendlichen ab. Die größere Volumensverteilung pro kg Körpergewicht bedeutet, dass für eine adäquate maximale Konzentration im Blut eine höhere Dosis pro kg Körpergewicht verabreicht werden muss.
Bei der Verteilung weisen die einzelnen Organe unterschiedlichen Gewebskonzentrationen auf, wobei sich im Nierengewebe die größten Konzentrationen zeigen. Geringere Konzentrationen finden sich in Leber, Gallenblase, Lunge und Milz. Im Hirn- und Nervengewebe lässt sich nach parenteraler Gabe kein Gentamicin nachweisen. Die Konzentrationen im Liquor unterliegen individuellen Schwankungen. Bei entzündeten Meningen nehmen die Gentamicin-Liquorkonzentrationen mit dem Entzündungsgrad zu.
Im Bereich der therapeutischen Serumkonzentrationen liegt die Gentamicin-Eiweißbindung bei etwa10% oder darunter.
Biotransformation und Eliminiation
Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert, sondern unverändert in mikrobiologisch aktiver Form überwiegend renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei etwa 2–3 Stunden.
Bei Neugeborenen (besonders Frühgeborenen) und Säuglingen ist sie aufgrund der noch nicht voll ausgebildeten Nierenfunktion verlängert. Die 24h-Urin-Recovery beträgt ca. 70 – 90 %.
Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Durchschnitt bei ca. 8 Stunden bei Neugeborenen bis zu einem Gestationsalter von 26 bis 34 Wochen, verglichen mit 6,7 Stunden bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 35 bis 37 Wochen. Entsprechend erhöhen sich die Clearance-Werte von etwa 0,05 l/h bei einem Neugeborenen mit einem Schwangerschaftsalter von 27 Wochen auf 0,2 l/h bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 40 Wochen.
In den Tubuluszellen der Nierenrinde kommt es zu einer Anreicherung des Gentamicins. Eine terminale Halbwertszeit um 100 – 150 Stunden resultiert aus einer Abgabe des Gentamicins aus diesem tiefen Kompartiment.
Die Ausscheidung erfolgt dosisunabhängig. Weit über 90% der Substanz werden über die Nieren ausgeschieden. Nur ca. 2% der verabreichten Dosis werden bei normaler Nierenfunktion extrarenal eliminiert. Die totale Clearance beträgt ca. 0,73 mlx min-1× kg-1.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz. Eine Beibehaltung des üblichen Dosierungsschemas führt zur Kumulation. Gentamicin ist vollständig dialysierbar.
Bei der extrakorporalen Hämodialyse werden je nach Dialysedauer 50–80% des Gentamicins aus dem Serum entfernt. Eine Peritonealdialyse ist ebenfalls möglich, die Eliminationshalbwertszeiten liegen hierbei zwischen 12,5 und 28,5 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben.
Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität (i.m. Applikation) an verschiedenen Tierspezies wurden nephrotoxische und ototoxische Effekte bei hohen Dosierungen beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Zu Gentamicin liegt keine ausführliche Mutagentiätsprüfung vor. Bisherige Untersuchungen verliefen negativ.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Gentamicin liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
Gentamicin ist plazentagängig, die fötalen Konzentrationen können 30% der mütterlichen Plasmakonzentrationen betragen. Obwohl bisher keine Berichte über Schädigungen durch Gentamicin vorliegen, besteht eine potentielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Feten. Gentamicin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (dort 1/3 der Konzentrationen wie im mütterlichen Plasma). Wegen fehlender Resorption des Arzneimittels aus dem Magen-Darm-Trakt ist bei gestillten Säuglingen nicht mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumedetat, Natrium-meta-bisulfit, Wasser für Injektionszwecke
Der pH-Wert wird mit 1M NaOH (wenn < 3,3) bzw. 2M HCl (wenn > 4,5) angepasst (nicht im Endprodukt enthalten).
6.2 Inkompatibilitäten
Gentamicin sollte stets getrennt von anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da es zu einer chemischphysikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Vor Frost (unter 2°C) schützen.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Glasampulle (Glasart I)
1 × 2 ml, 5 × 2 ml und 50 × 2 ml Ampullen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Als Einzeldosis ist Gentamicin als 20 – 60 minütige Kurzinfusion in 50 – 100 ml physiologischer Kochsalzlösung zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).
Nur klare, farblose Lösungen verwenden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–18856
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 29.01.1990
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.04.2016
10. STAND DER INFORMATION
März 2021
Mehr Informationen über das Medikament Gentamicin Sandoz 80 mg - Ampullen
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-18856
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich