Gabapentin Viatris 600 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

Epilepsie

Bei Epilepsie ist typischerweise eine Langzeittherapie notwendig. Die Dosierung wird vom behandelnden Arzt entsprechend der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit festgelegt.

Erwachsene und Jugendliche

In klinischen Studien lag die wirksame Dosis zwischen 900 und 3600 mg/Tag. Die Behandlung kann durch Aufdosierung (siehe Tabelle 1) oder mit drei Einzeldosen von jeweils 300 mg an Tag 1 begonnen werden. Abhängig vom Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit kann die Tagesdosis danach in 300 mg-Schritten alle 2 – 3 Tage bis zu einer maximalen Dosierung von 3600 mg Gabapentin pro Tag erhöht werden. Eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin kann bei einzelnen Patienten angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 1800 mg beträgt 1 Woche, bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen. In offenen klinischen Langzeitstudien wurden Dosierungen von bis zu 4800 mg/Tag gut vertragen. Die Tagesgesamtdosis sollte auf 3 Einzelgaben verteilt werden, der Zeitraum zwischen zwei aufeinander folgenden Gaben sollte nicht größer als 12 Stunden sein, um das Auftreten von erneuten Krämpfen zu vermeiden.

Kinder von 6 Jahren und älter

Die Anfangsdosis sollte 10 bis 15 mg/kg/Tag betragen, die wirksame Dosis wird durch Aufdosierung über einen Zeitraum von etwa 3 Tagen erreicht. Die wirksame Gabapentin-Dosis liegt bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter bei 25 bis 35 mg/kg/Tag. Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag haben sich in einer klinischen Langzeitstudie als gut verträglich erwiesen. Die jeweilige Tagesgesamtdosis sollte auf 3 Einzelgaben verteilt werden. Der maximale Zeitabstand zwischen zwei aufeinander folgenden Gaben sollte dabei 12 Stunden nicht überschreiten.

Zur Optimierung der Therapie mit Gabapentin ist eine Überwachung der Plasmakonzentration nicht notwendig. Auch kann Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika verabreicht werden, ohne dass eine Änderung der Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin oder der Serumkonzentra­tionen der anderen Antiepileptika zu befürchten ist.

Periphere neuropathische Schmerzen

Erwachsene

Die Behandlung kann durch Auftitrierung begonnen werden (siehe Tabelle 1). Alternativ kann die Anfangsdosis 900 mg/Tag in 3 gleichen Einzeldosen betragen. Danach kann je nach Ansprechen des Patienten sowie nach individueller Verträglichkeit die Tagesdosis in 300 mg-Schritten alle 2 – 3 Tage bis zu einer maximalen Dosierung von 3600 mg/Tag erhöht werden. Für einzelne Patienten kann eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen der Tagesdosis von 1800 mg beträgt 1 Woche, bis zum Erreichen der Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen der Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei der Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen wie z.B. schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie wurden in klinischen Studien für eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Monaten nicht untersucht. Benötigt ein Patient zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen eine über 5 Monate hinausgehende Behandlung, so sollte der behandelnde Arzt den klinischen Zustand des Patienten überprüfen und über die Notwendigkeit einer zusätzlichen Therapie entscheiden.

Hinweise für alle Indikationsgebiete

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, z.B. geringem Körpergewicht, nach Organtransplan­tation usw., sollte die Dosis langsamer erhöht werden, entweder mit niedrigeren Dosisstärken oder mit längeren Intervallen zwischen den Dosiserhöhungen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung infolge der altersbedingt abnehmenden Nierenfunktion erforderlich sein (siehe Tabelle 2). Somnolenz, periphere Ödeme und Asthenie können bei älteren Patienten häufiger auftreten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die in Tabelle 2 beschriebene Dosisanpassung empfohlen. Dies gilt auch für Hämodialyse-Patienten. Gabapentin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz gemäß den folgenden Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

Tabelle 2
GABAPENTIN-DOSIERUNG BEI ERWACHSENEN MIT EINGESCHRÄNKTER NIERENFUNKTION
Creatinin-Clearance (ml/min)	Tagesgesamtdosisa (mg/Tag)
> 80	900 – 3600
50 – 79	600 – 1800
30 – 49	300 – 900
15 – 29	150b- 600
< 15c	150b- 300

a Die Tagesgesamtdosis sollte in 3 Einzeldosen verabreicht werden. Die reduzierten Dosierungen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance < 79 ml/min) bestimmt.

b Gabe der 150 mg Tagesdosis als 300 mg Gabapentin an jedem 2. Tag.

c Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 15 ml/min sollte die Tagesdosis proportional zur Creatinin-Clearance reduziert werden (z.B. Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 7,5 ml/min sollten die halbe Tagesdosis von Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 15 ml/min erhalten).

Anwendung bei Hämodialyse-Patienten

Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten mit Anurie wird eine Aufsättigungsdosis von 300 bis 400 mg, und anschließend nach einer jeweils 4-stündigen Hämodialyse die Einnahme von 200 bis 300 mg Gabapentin empfohlen. An dialysefreien Tagen sollte keine Behandlung mit Gabapentin erfolgen.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die der Hämodialyse unterliegen, sollte sich die Gabapentin-Erhaltungsdosis nach den Dosierungsempfeh­lungen in Tabelle 2 richten. Zusätzlich zur Erhaltungsdosis wird die Einnahme von 200 bis 300 mg Gabapentin nach jeder 4-stündigen Hämodialyse empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Gabapentin kann mit oder ohne Nahrung gegeben werden und sollte unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen für die Anwendung

Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Bei Patienten, die Antiepileptika einschließlich Gabapentin eingenommen hatten, wurden schwere, lebensbedrohliche, systemische Überempfindlichke­itsreaktionen, wie z.B. Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Man muss berücksichtigen, dass die frühen Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion, wie z.B. Fieber oder Lymphadenopathie vorliegen können, ohne dass gleichzeitig ein Exanthem auftritt. Beim Vorliegen derartiger Symptome sollte der Patient sofort untersucht werden. Wenn keine andere Ätiologie für diese Symptome gefunden wird, sollte Gabapentin abgesetzt werden.

Anaphylaxie

Gabapentin kann zu Anaphylaxie führen. Die aus diesen Fällen berichteten Anzeichen und Symptome umfassen Schwierigkeiten beim Atmen, Schwellung der Lippen, des Rachens und der Zunge sowie Hypotonie, die eine medizinische Notfallversorgung erfordern. Patienten sollten angewiesen werden, Gabapentin sofort abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen Anzeichen oder Symptome von Anaphylaxie auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt. Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten, die mit Gabapentin behandelt wurden, Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Beim Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten sollte ein Abbruch der Behandlung mit Gabapentin in Erwägung gezogen werden.

Akute Pankreatitis

Falls es unter der Behandlung mit Gabapentin zu einer akuten Pankreatitis kommen sollte, ist das Absetzen von Gabapentin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Anfälle

Auch wenn es bei Gabapentin keinerlei Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das abrupte Absetzen von Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei manchen Patienten unter Gabapentin zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit oder dem Auftreten neuer Anfallsarten kommen.

Wie auch bei anderen Antiepileptika zeigten Versuche, bei therapierefrak­tären, mit mehreren Antiepileptika behandelten Patienten die begleitenden Antiepileptika abzusetzen, um so eine Monotherapie mit Gabapentin zu erreichen, eine geringe Erfolgsrate.

Gabapentin gilt als nicht wirksam gegen primär generalisierte Anfälle, wie z.B. Absencen und kann diese Anfälle bei manchen Patienten verstärken. Daher ist bei der Anwendung von Gabapentin bei Patienten mit gemischten Anfällen einschließlich Absencen Vorsicht geboten.

In Zusammenhang mit einer Gabapentin-Behandlung traten Schwindel und Somnolenz auf, wodurch es häufiger zu einer unfallbedingten Verletzung (Sturz) kommen könnte. Nach der Markteinführung ist zudem über Verwirrtheit, Verlust des Bewusstseins und geistige Beeinträchtigungen berichtet worden. Die Patienten sollten deshalb angewiesen werden vorsichtig zu sein, bis sie mit den möglichen Wirkungen der Medikation vertraut sind.

Gleichzeitige Anwendung mit Opioiden und anderen ZNS-dämpfenden Arzneimitteln

Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln zur Dämpfung des Zentralnerven­systems (ZNS), einschließlich Opioiden, behandelt werden müssen, sind sorgfältig auf Anzeichen einer ZNS-Dämpfung, wie z. B. Somnolenz, Sedierung oder Atemdepression, zu beobachten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Gabapentin und Morphin behandelt werden, kann eine Erhöhung des Gabapentinspiegels auftreten. Die Gabapentindosis oder die gleichzeitige Behandlung mit ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, einschließlich Opioiden, ist entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Verordnung von Gabapentin zur gleichzeitigen Anwendung mit Opioiden ist aufgrund des Risikos einer ZNS-Dämpfung Vorsicht geboten. In einer populationsba­sierten, eingebetteten FallKontroll-Beobachtungsstudie mit Opioid-Anwendern wurde eine gleichzeitige Verordnung von Opioiden und Gabapentin mit einem erhöhten Risiko für Opioid-bedingte Todesfälle im Vergleich zur alleinigen Verordnung von Opioiden in Verbindung gebracht (adjustierte Odds Ratio [aOR], 1,49 [95%-KI, 1,18 bis 1,88, p < 0,001]).

Atemdepression

Gabapentin wurde mit schwerer Atemdepression in Verbindung gebracht. Patienten zeigten eine beeinträchtigte Atemfunktion, Atemwegs- oder neurologische Erkrankung, Niereninsuffizienz und Probleme bei gleichzeitiger Einnahme von auf das zentrale Nervensystem wirkenden Antidepressiva. Bei älteren Patienten ist das Risiko für ein Auftreten dieser schweren Nebenwirkungen möglicherweise höher. Für diese Patienten muss die Dosis ggf. angepasst werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Systematische Untersuchungen mit Gabapentin bei Patienten von 65 Jahren und älter wurden nicht durchgeführt. In einer Doppelblindstudie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen wurde bei Patienten von 65 Jahren und älter im Vergleich zu jüngeren Patienten eine leicht erhöhte Häufigkeit von Somnolenz, peripheren Ödemen und Asthenie beobachtet. Abgesehen von diesen Ergebnissen liefern klinische Untersuchungen bei dieser Altersgruppe keine Hinweise auf ein Nebenwirkungspro­fil, das von dem bei jüngeren Patienten abweicht.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung (länger als 36 Wochen) mit Gabapentin auf die Lernfähigkeit, Intelligenz und Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht ausreichend untersucht. Der Nutzen einer solchen verlängerten Therapie muss daher gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Missbrauch und Abhängigkeit

In der „post-marketing“-Datenbank finden sich Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit. Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte müssen sorgfältig evaluiert und hinsichtlich möglicher Anzeichen eines Gabapentin-Missbrauchs, z.B. drogensuchendes Verhalten, Dosiserhöhungen, Entwicklung von Toleranz, beobachtet werden.

Laboruntersuchungen

Die semiquantitative Bestimmung von Gesamteiweiß im Urin mittels Teststreifenver­fahren kann zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Es wird daher empfohlen, ein mit dieser Methode erhaltenes positives Testergebnis durch ein auf einem anderen analytischen Prinzip beruhenden Verfahren zu verifizieren, wie z.B. der Biuret-Methode, turbidimetrischer oder Farbstoffbindungs-Methoden, oder von vornherein diese alternativen Bestimmungsmethoden anzuwenden.

4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen Spontanmeldungen und Fallberichte in der Literatur über Atemdepression, Sedierung und Todesfälle in Zusammenhang mit Gabapentin bei einer gleichzeitigen Anwendung mit ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, einschließlich Opioiden, vor. In einigen dieser Berichte sahen die Autoren die Kombination von Gabapentin und Opioiden als besonders bedenklich bei schwächeren und älteren Patienten, Patienten mit schwerwiegenden zugrunde liegenden Atemwegserkran­kungen, Polypharmazie­Patienten und Patienten mit Substanzmissbrau­ch an.

In einer Studie an gesunden Probanden (n = 12), die eine 60 mg Retardkapsel Morphin 2 Stunden vor der Einnahme von 600 mg Gabapentin erhielten, erhöhte sich die mittlere AUC von Gabapentin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Gabapentin um 44 %. Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Opioiden benötigen, sind daher sorgfältig auf Anzeichen einer ZNS-Depression, wie z.B. Somnolenz, Sedierung und Atemdepression zu beobachten, und die Gabapentin- oder Opioid-Dosis ist entsprechend zu reduzieren.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Gabapentin und Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure oder Carbamazepin beobachtet.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von Gabapentin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie, die andere Antiepileptika einnehmen, ähnlich.

Die gleichzeitige Gabe von Gabapentin und oralen Norethindron- und/oder Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik der beiden Substanzen.

Die gleichzeitige Gabe von Gabapentin mit aluminium- und magnesium-haltigen Antazida kann die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24 % reduzieren. Gabapentin sollte deshalb im Abstand von mindestens 2 Stunden nach Einnahme eines solchen Antazidums eingenommen werden.

Die renale Elimination von Gabapentin wird durch Probenecid nicht verändert.

Die leichte Verminderung der renalen Elimination von Gabapentin bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin gilt als klinisch nicht relevant.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko in Bezug auf Epilepsie und antiepileptische Arzneimittel im Allgemeinen

Das Risiko für Geburtsschäden ist bei Kindern von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt werden, um den Faktor 2 – 3 erhöht. Am häufigsten sind Lippen-Gaumen-Spalten, Fehlbildungen im Herz-KreislaufSystem und Neuralrohrdefekte zu beobachten. Eine multiple antiepileptische Arzneimittelthe­rapie kann mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergehen als die Monotherapie, so dass eine Monotherapie vorgezogen werden sollte, wann immer dies möglich ist. Frauen, bei denen der Eintritt einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die sich im gebärfähigen Alter befinden, sollten fachärztlich beraten werden, und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der antiepileptischen Behandlung überprüft werden. Eine antiepileptische Therapie darf nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zum erneuten Auftreten von Anfällen mit möglicherweise ernsthaften Folgen für Mutter und Kind führen kann. In seltenen Fällen wurde eine Entwicklungsver­zögerung bei Kindern von Müttern mit Epilepsie beobachtet. Ob die Entwicklungsver­zögerung auf genetische oder soziale Faktoren, die Epilepsie der Mutter oder die antiepileptische Behandlung zurückzuführen ist, lässt sich nicht differenzieren.

Risiko in Bezug auf Gabapentin

Gabapentin geht beim Menschen in die Plazenta über.

Es liegen keine oder begrenzte Daten zur Anwendung von Gabapentin bei schwangeren Frauen vor.

Tierversuche ergaben eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Gabapentin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus.

Es lässt sich nicht mit Sicherheit feststellen, ob die Gabe von Gabapentin während der Schwangerschaft kausal mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergeht, einmal aufgrund der Epilepsie selbst, sowie aufgrund der jeweiligen Begleitmedikation mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaften, über die Berichte vorliegen.

Stillzeit

Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da Auswirkungen auf den Säugling nicht ausgeschlossen werden können, ist bei einer Gabe von Gabapentin an stillende Mütter Vorsicht geboten. Gabapentin sollte bei stillenden Müttern nur angewendet werden, wenn der Nutzen eindeutig größer als die Risiken ist.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gabapentin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Gabapentin wirkt auf das ZNS und kann zu Benommenheit, Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen. Selbst bei leichter oder mäßiger Ausprägung könnten diese unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, eine potenzielle Gefahr darstellen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die in klinischen Studien zur Epilepsie (Zusatz- und Monotherapie) und neuropathischen Schmerzen beobachteten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Liste aufgeführt, geordnet nach Organklasse und Häufigkeit: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Wurde eine Nebenwirkung in verschiedenen Studien mit einer unterschiedlichen Häufigkeit erfasst, erfolgte die Einstufung entsprechend dem jeweils häufigsten Auftreten.

Weitere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, sind im Folgenden mit der Häufigkeitsangabe „Nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) kursiv angeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

Systemorganklas­sen	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Virusinfektionen Häufig Pneumonie, Infektionen der Atemwege, Harnwegsinfek­tionen, sonstige Infektionen, Otitis media
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Leukopenie Nicht bekannt Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich allergische Reaktionen (z.B. Urticaria) Nicht bekannt Hypersensitivitätssyn­drom (eine systemische Reaktion mit unterschiedlicher Erscheinungsform, die Fieber, Ausschlag, Hepatitis, Lymphadenopathie, Eosinophilie und gelegentlich andere Anzeichen und Symptome einschließen kann), Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen Häufig Anorexie, gesteigerter Appetit Gelegentlich Hyperglykämie (zumeist bei Diabetikern beobachtet) Selten Hypoglykämie (zumeist bei Diabetikern beobachtet) Nicht bekannt Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen Häufig Feindseligkeit, Verwirrtheitszus­tände und Affektlabilität, Depressionen, An­gst, Nervosität, Denkstörungen Gelegentlich Agitiertheit Nicht bekannt Halluzinationen , Suizidgedanken
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Somnolenz, Schwindel, Ataxie Häufig Krämpfe, Hyperkinesie, Dysarthrie, Amnesie, Tremor, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Missempfindungen, wie z.B. Parästhesie, Hypästhesie, Koordinationsstörun­gen, Nystagmus, verstärkte, abgeschwächte oder fehlende Reflexe Gelegentlich Hypokinesie, geistige Beeinträchtigungen Selten Verlust des Bewusstseins Nicht bekannt andere Bewegungsstörungen (z.B. Choreoathetose, Dyskinesie, Dystonie)
Augenerkrankungen Häufig	Sehstörungen, wie z.B. Amblyopie, Diplopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Vertigo Nicht bekannt Tinnitus
Herzerkrankungen Gelegentlich	Palpitationen
Gefäßerkrankungen Häufig	Hypertonie, Vasodilatation

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Dyspnoe, Bronchitis, Pharyngitis, Husten, Rhinitis
Selten	Atemdepression
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Häufig	Erbrechen, Übelkeit, Zahnanomalien, Gingivitis, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Trockenheit von Mund oder Rachen, Flatulenz
Gelegentlich	Dysphagie
Nicht bekannt	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Hepatitis, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Häufig	Gesichtsödeme, Purpura, zumeist beschrieben als Blutergüsse aufgrund eines physischen Traumas, Hautausschlag, Pruritus, Akne
Nicht bekannt	Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödeme, Erythema multiforme, Alopezie, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Häufig	Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelzucken
Nicht bekannt	Rhabdomyolyse, Myoklonus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt	akutes Nierenversagen, Inkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig	Impotenz
Nicht bekannt	Brusthypertrophie, Gynäkomastie, sexuelle Funktionsstörung (einschließlich Veränderungen der Libido, Ejakulationsstörun­gen und Anorgasmie)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Ermüdung, Fieber
Häufig	periphere Ödeme, anormaler Gang, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein, Grippesymptome
Gelegentlich	generalisierte Ödeme
Nicht bekannt	Entzugsersche­inungen (zumeist Angst, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Schmerzen, Schwitzen), Brustschmerzen. Plötzliche Todesfälle mit ungeklärter Ursache wurden berichtet, wobei ein Kausalzusammenhang zur Behandlung mit Gabapentin nicht festgestellt werden konnte.
Untersuchungen Häufig	herabgesetzte Leukozytenzahl, Gewichtszunahme
Gelegentlich	erhöhte Werte in Leberfunktionstests SGOT (AST), SGPT (ALT) und Bilirubin
Nicht bekannt	erhöhte Blutwerte für Kreatinphospho­kinase
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig	unfallbedingte Verletzungen, Frakturen, Abschürfungen
Gelegentlich	Sturz

Unter der Behandlung mit Gabapentin wurden Fälle von akuter Pankreatitis berichtet. Der Kausalzusammenhang mit Gabapentin ist unklar (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Hämodialyse-Patienten wegen Nierenversagens im Endstadium wurde über Myopathie mit erhöhten Kreatinkinase-Spiegeln berichtet.

Über Atemwegsinfekte, Otitis media, Krämpfe und Bronchitis wurde nur in klinischen Studien bei Kindern berichtet. Außerdem wurde in klinischen Studien bei Kindern häufig aggressives Verhalten und Hyperkinesien berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde bei Gabapentin-Überdosierung bis zu einer Dosis von 49 g nicht beobachtet. Symptome einer Überdosierung beinhalteten Schwindel, Doppeltsehen, undeutliche Sprache, Benommenheit, Verlust des Bewusstseins, Lethargie und leichte Diarrhoe. Bei allen Patienten kam es mit Hilfe unterstützender Maßnahmen zur vollständigen Wiederherstellung. Die verminderte GabapentinResor­ption bei höheren Dosen kann auch zu einer eingeschränkten Resorption zum Zeitpunkt der Überdosierung führen und dadurch auch die Toxizität verringern.

Eine Gabapentin-Überdosierung kann, insbesondere in Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, zum Koma führen.

Gabapentin ist zwar dialysierbar, eine Hämodialyse ist jedoch erfahrungsgemäß normalerweise nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung kann eine Hämodialyse jedoch angezeigt sein.

Eine orale letale Gabapentin-Dosis konnte bei Mäusen und Ratten, die Dosen bis zu 8.000 mg/kg erhielten, nicht ermittelt werden. Anzeichen einer akuten Toxizität bei Tieren beinhalteten Ataxie, erschwerte Atmung, Ptose, Hypoaktivität oder Erregung.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika; andere Antiepileptika ATC-Code: N03AX12

Wirkmechanismus

In einer Reihe von Tiermodellen zur Epilepsie trat Gabapentin leicht ins Gehirn über und verhinderte Anfälle. Gabapentin besitzt keine Affinität zu GABAA- oder GABAB-Rezeptoren und wirkt sich nicht auf den Metabolismus von GABA aus. Es bindet sich nicht an andere Neurotransmit­terrezeptoren des Gehirns und interagiert nicht mit Natrium-Kanälen. Gabapentin bindet sich mit hoher Affinität an die a25 (alpha-2-delta)-Untereinheit spannungsabhängiger Kalzium-Kanäle und es wird angenommen, dass die Bindung an die a25-Untereinheit bei Tieren in die antikonvulsive Wirkung von Gabapentin involviert ist. Im Breitbandscreening wurden keine anderen Wirkstoffziele als a25 aufgezeigt.

Mehrere vorklinische Modelle haben aufgezeigt, dass die pharmakologische Aktivität von Gabapentin mittels der Bindung an a25 vermutlich durch eine Reduktion der Freisetzung exitatorischer Neurotransmitter in

Bereichen des Zentralnerven­systems vermittelt wird. Diese Aktivität kann der antikonvulsiven Wirkung von Gabapentin zugrunde liegen. Die Relevanz dieser Funktionen von Gabapentin für die antikonvulsive Wirkung bei Menschen muss noch nachgewiesen werden.

Gabapentin zeigte auch Wirksamkeit in mehreren vorklinischen Tiermodellen hinsichtlich Schmerzen. Es wird angenommen, dass die spezifische Bindung von Gabapentin an die a23-Untereinheit zu mehreren unterschiedlichen Wirkungen führt, die für die analgetische Wirkung in Tiermodellen verantwortlich sein könnte. Es ist möglich, dass die analgetischen Wirkungen von Gabapentin im Rückenmark sowie in höheren Gehirnzentren mittels der Interaktionen mit den absteigenden schmerzhemmenden Bahnen auftreten. Die Relevanz dieser vorklinischen Eigenschaften für Menschen ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine klinische Studie zur Zusatztherapie partieller Krampfanfälle bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 –12 Jahren zeigte einen numerischen, aber nicht statistisch signifikanten Unterschied bei der 50 % Responderrate zugunsten der Gabapentingruppe im Vergleich zu Placebo. Zusätzliche „Post-Hoc“-Analysen der Responderrate, aufgeschlüsselt nach Alter, ließen keinen statistisch signifikanten Effekt des Alters erkennen, weder als kontinuierliche noch als dichotome Variable (Altersgruppe 3 – 5 und 6 – 12 Jahre). Die Daten aus dieser Post-hoc-Analyse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Response (> 50 % Ver	besserung), nach Be	handlung und Alter	MITT* Population
Altersgruppe	Placebo	Gabapentin	p-Wert
< 6 Jahre	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6 – 12 Jahre	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

*Die modifizierte Intent-to-treat-Population wurde definiert als alle Patienten, die für die Studienmedikation randomisiert wurden und sowohl für den Ausgangswert als auch die Doppelblind-Studienphase ein auswertbares Krampfanfallta­gebuch über 28 Tage besaßen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden maximale Gabapentin-Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 2 bis 3 Stunden beobachtet. Tendenziell nimmt die Bioverfügbarkeit von Gabapentin (Anteil der resorbierten Dosis) mit zunehmender Dosis ab. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 300-mg-Hartkapsel beträgt etwa 60 %. Nahrung, auch sehr fettreiche, wirkt sich nicht klinisch signifikant auf die Pharmakokinetik von Gabapentin aus.

Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Gabe nicht verändert. Obschon die Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin in klinischen Studien in der Regel zwischen 2 pg/ml und 20 pg/ml lagen, erlauben die gemessenen Plasmakonzentra­tionen keinen Aufschluss über die Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit. Pharmakokinetische Parameter sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3
ZUSAMMENFASSUNG DER MITTLEREN (% CV) STEADY-STATE-PHARMAKOKINETIK-PARAMETER VON GABAPENTIN BEI EINER GABE ALLE 8 STUNDEN
Pharmakokinetischer Parameter	300 mg (n = 7)		400 mg (n =14)		800 mg (n = 14)
	Mittelwert	(% CV)	Mittelwert	(% CV)	Mittelwert	(% CV)
Cma. (pg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (h)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)

T1/2 (h)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0 – 8) (pg x h/ml)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	n.b.	n.b.	47,2	(25)	34,4	(37)
Cmax = maximale Steady-State-Plasmakonzentration tmax = Zeitpunkt von Cmax T1/2 = Eliminationshal­bwertszeit AUC (0 – 8) = Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis Ae% = Prozentsatz der mit dem Urin unverändert ausgeschiedenen Menge vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis n.b. = nicht bestimmt

Verteilung

Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 Liter. Bei Patienten mit Epilepsie betragen die Gabapentin-Konzentrationen in der Zerebrospinal­flüssigkeit ungefähr 20 % der entsprechenden minimalen Steady-State-Plasmakonzentra­tionen. Gabapentin geht in die Muttermilch stillender Frauen über.

Biotransformation

Es gibt keinen Hinweis auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen. Gabapentin führt nicht zu einer Enzyminduktion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen Enzyme (mischfunktionelle Oxidasen der Leber).

Elimination

Gabapentin wird ausschließlich unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Eliminationshal­bwertszeit von Gabapentin ist dosisunabhängig und beträgt durchschnittlich 5 bis 7 Stunden.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Gabapentin-Plasma-Clearance herabgesetzt. Eliminationsges­chwindigkeitskon­stante, Plasma-Clearance und renale Clearance von Gabapentin verhalten sich direkt proportional zur Creatinin-Clearance.

Gabapentin wird durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Gabapentin bei Kindern wurde bei 50 gesunden Probanden im Alter zwischen 1 Monat und 12 Jahren ermittelt. In der Regel gleichen die Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin bei Kindern > 5 Jahre nach Dosierung auf mg/kg KG-Basis denen bei Erwachsenen.

In einer Pharmakokinetik­studie bei 24 gesunden Probanden im Alter von 1 bis 48 Monaten wurden, im Vergleich zu den vorliegenden Daten für Kinder über 5 Jahre, eine ca. 30 % niedrigere Exposition (AUC), eine niedrigere Cmax und, bezogen auf das Körpergewicht, eine höhere Clearance festgestellt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin (Anteil der resorbierten Dosis) nimmt mit zunehmender Dosis ab, was den pharmakokinetischen Parametern, die von dem Bioverfügbarke­itsparameter (F) abhängen, z.B. Ae%, CL/F, Vd/F, eine Nicht-Linearität verleiht. Die Eliminationsphar­makokinetik (pharmakokinetische Parameter, die F nicht beinhalten, wie z.B. CLr und T1/2) lässt sich durch eine lineare Pharmakokinetik am besten beschreiben. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin können von EinzeldosisDaten abgeleitet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität

Gabapentin wurde 2 Jahre lang Mäusen in Dosen von 200, 600 und 2.000 mg/kg/Tag und Ratten in Dosen von 250, 1.000 und 2.000 mg/kg/Tag über die Nahrung verabreicht. Lediglich bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosisstufe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet. Die maximalen Gabapentin-Plasmakonzentra­tionen liegen bei Ratten bei täglichen Gaben von 2.000 mg/kg Gabapentin um den Faktor 10 höher als die Plasmakonzentra­tionen, die sich beim Menschen mit einer Tagesdosis von 3.600 mg erzielen lassen. Bei den Pankreas-Azinuszelltumoren der männlichen Ratten handelt es sich um Tumoren geringer Malignität, die keinen Einfluss auf die Lebensdauer hatten, nicht metastasierten oder in benachbartes Gewebe einwanderten, und die denen in unbehandelten Kontrollgruppen ähnelten. Die Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein kanzerogenes Risiko beim Menschen ist unklar.

Mutagenität

Gabapentin zeigte kein genotoxisches Potenzial. In in-vitro -Standardtests unter Verwendung von Bakterienoder Säugetierzellen war es nicht mutagen. Gabapentin induzierte weder in-vitro noch in-vivo strukturelle Chromosomenabe­rrationen in Säugetierzellen und führte nicht zu Mikronukleus-Bildung im Knochenmark von Hamstern.

Beeinträchtigung der Fertilität

Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion bei Ratten wurden bei Dosen bis zu 2.000 mg/kg (etwa das 5fache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf der Basis mg/m2 Körperoberfläche) nicht beobachtet.

Mehr Informationen über das Medikament Gabapentin Viatris 600 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30616
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle Aan Den Ijssel, Niederlande