Gabapentin "ratiopharm" 800 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gabapentin „ratiopharm“ 800 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 800 mg Filmtablette enthält 800 mg Gabapentin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße oder fast weiße, ovale Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, eine Seite graviert mit „7174“ und die andere Seite graviert mit „93“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Gabapentin ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern von 6 Jahren und älter mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Gabapentin ist als Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 Jahren und älter mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert.

Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen

Gabapentin ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Tabelle 1 zeigt das Titrationsschema für den Beginn der Behandlung bei allen Indikationen; es gilt als Empfehlung für Erwachsene und Jugendliche von 12 bis 18 Jahren. Dosierungsanwe­isungen für Kinder unter 12 Jahren werden unter einer eigenen Überschrift weiter unten in diesem Kapitel* dargestellt.

Tabelle 1
DOSIERUNGSTABELLE – INIT	ALE TITRATION
Tag 1	Tag 2	Tag 3
300 mg einmal täglich	300 mg zweimal täglich	300 mg dreimal täglich

Abbruch der Gabapentin Therapie

Wenn ein Abbruch der Therapie mit Gabapentin erforderlich ist, hat dies gemäß dem aktuellen Erkenntnisstand unabhängig von der Indikationsstellung schrittweise über mindestens 1 Woche zu geschehen.

Epilepsie

Bei Epilepsie ist typischerweise eine Langzeittherapie notwendig. Die Dosierung wird vom behandelnden Arzt entsprechend der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit festgelegt.

Erwachsene und Jugendliche (12 bis 18 Jahre):

In klinischen Studien lag die wirksame Dosis zwischen 900 und 3600 mg/Tag. Die Behandlung kann durch Aufdosierung (siehe Tabelle 1) oder mit drei Einzeldosen von jeweils 300 mg an Tag 1 begonnen werden. Abhängig vom Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit kann die Tagesdosis danach in 300 mg-Schritten alle 2 – 3 Tage bis zu einer maximalen Dosierung von 3600 mg Gabapentin pro Tag erhöht werden. Eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin kann bei einzelnen Patienten angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 1800 mg beträgt eine Woche, bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen. In offenen klinischen Langzeitstudien wurden Dosierungen von bis zu 4800 mg/Tag gut vertragen. Die Tagesgesamtdosis soll auf drei Einzelgaben verteilt werden, der Zeitraum zwischen zwei aufeinander folgenden Gaben soll nicht größer als 12 Stunden sein, um das Auftreten von zwischenzeitlichen Krämpfen zu vermeiden.

Kinder von 6 bis 12 Jahren:

Die Anfangsdosis soll 10 bis 15 mg/kg/Tag betragen, die wirksame Dosis wird durch Aufdosierung über einen Zeitraum von etwa drei Tagen erreicht. Die wirksame Gabapentin-Dosis liegt bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter bei 25 bis 35 mg/kg/Tag. Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag haben sich in einer klinischen Langzeitstudie als gut verträglich erwiesen. Die jeweilige Tagesgesamtdosis soll auf drei Einzelgaben verteilt werden. Der maximale Zeitabstand zwischen zwei aufeinander folgenden Gaben soll dabei 12 Stunden nicht überschreiten.

Zur Optimierung der Therapie mit Gabapentin ist eine Überwachung der Plasmakonzentration nicht notwendig. Auch kann Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika verabreicht werden, ohne dass eine Änderung der Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin oder der Serumkonzentra­tionen der anderen Antiepileptika zu befürchten ist.

Kinder unter 6 Jahren:

Gabapentin „ratiopharm“ 800 mg – Filmtabletten werden für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.

Periphere neuropathische Schmerzen

Erwachsene:

Die Behandlung kann durch Auftitrierung begonnen werden (siehe Tabelle 1). Alternativ kann die Anfangsdosis 900 mg/Tag in drei gleichen Einzeldosen betragen. Danach kann je nach Ansprechen des Patienten sowie nach individueller Verträglichkeit die Tagesdosis in 300 mg-Schritten alle 2 – 3 Tage bis zu einer maximalen Dosierung von 3600 mg/Tag erhöht werden. Für einzelne Patienten kann eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen der Tagesdosis von 1800 mg beträgt eine Woche, bis zum Erreichen der Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen der Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei der Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen wie z. B. schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie wurden in klinischen Studien für eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Monaten nicht untersucht. Benötigt ein Patient zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen eine über 5 Monate hinausgehende Behandlung, so soll der behandelnde Arzt den klinischen Zustand des Patienten überprüfen und über die Notwendigkeit einer zusätzlichen Therapie entscheiden.

Kinder und Jugendliche (bis 18 Jahre):

Gabapentin „ratiopharm“ 800 mg – Filmtabletten werden für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Hinweise für alle Indikationsgebiete

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, z. B. geringem Körpergewicht, nach Organtransplan­tation usw., ist die Dosis langsamer zu erhöhen, entweder mit niedrigeren Dosisstärken oder mit längeren Intervallen zwischen den Dosiserhöhungen.

Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung infolge der altersbedingt abnehmenden Nierenfunktion erforderlich sein (siehe Tabelle 2). Somnolenz, periphere Ödeme und Asthenie können bei älteren Patienten häufiger auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4 unter „Atemdepression“).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die in Tabelle 2 beschriebene Dosisanpassung empfohlen. Dies gilt auch für Hämodialyse-Patienten. Gabapentin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz gemäß den folgenden Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

Tabelle 2
GABAPENTIN-DOSIERUNG BEI ERWACHSENEN MIT EINGESCHRÄNKTER NIERENFUNKTION
Kreatinin-Clearance (ml/min)	Tagesgesamtdosisa (mg/Tag)
> 80	900 – 3600
50 – 79	600 – 1800
30 – 49	300 – 900
15 – 29	150b- 600
< 15c	150b – 300

a Die Tagesgesamtdosis soll in drei Einzeldosen verabreicht werden. Die reduzierten Dosierungen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 79 ml/min) bestimmt.

b Gabe von 300 mg Gabapentin an jedem 2. Tag.

c Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min soll die Tagesdosis proportional zur Kreatinin-Clearance reduziert werden (z. B.: Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 7,5 ml/min sollen die halbe Tagesdosis von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min erhalten).

Anwendung bei Hämodialyse-Patienten

Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten mit Anurie wird eine Aufsättigungsdosis von 300 bis 400 mg, und anschließend nach einer jeweils 4-stündigen Hämodialyse die Einnahme von 200 bis 300 mg Gabapentin empfohlen. An dialysefreien Tagen soll keine Behandlung mit Gabapentin erfolgen.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die der Hämodialyse unterliegen soll sich die Gabapentin-Erhaltungsdosis nach den Dosierungsempfeh­lungen in Tabelle 2 richten. Zusätzlich zur Erhaltungsdosis wird die Einnahme von 200 bis 300 mg Gabapentin nach jeder 4-stündigen Hämodialyse empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Gabapentin „ratiopharm“ 800 mg-Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung gegeben werden und sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen für die Anwendung

Suizid / Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Suizidgedanken und -versuche wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Meta-Analyse von randomisierten, placebokontro­llierten Studien mit Antiepileptika zeigte ein gering erhöhtes Risiko von Suizidgedanken und -versuchen (siehe auch Abschnitt 5.1). Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Gabapentin „ratiopharm“ 800 mg-Filmtabletten nicht aus. Patienten sollen daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und -versuchen überwacht werden und eine entsprechende Therapie soll in Betracht gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollen bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat suchen.

Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Bei Patienten, die Antiepileptika einschließlich Gabapentin eingenommen hatten, wurden schwere, lebensbedrohliche, systemische Überempfindlichke­itsreaktionen wie z.B Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist wichtig zu beachten, dass die frühen Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion wie z.B. Fieber oder Lymphadenopathie vorliegen können ohne dass gleichzeitig ein Exanthem auftritt. Beim Vorliegen derartiger Anzeichen oder Symptome ist der Patient sofort zu untersuchen. Wenn keine andere Ätiologie für diese Anzeichen oder Symptome gefunden wird, ist Gabapentin abzusetzen.

Anaphylaxie

Gabapentin kann zu Anaphylaxie führen. Die aus diesen Fällen berichteten Anzeichen und Symptome umfassen Schwierigkeiten beim Atmen, Schwellung der Lippen, des Rachens und der Zunge sowie Hypotonie, die eine medizinische Notfallversorgung erfordern. Patienten sollten angewiesen werden, Gabapentin sofort abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen Anzeichen oder Symptome von Anaphylaxie auftreten.

Akute Pankreatitis

Falls es unter der Behandlung mit Gabapentin zu einer akuten Pankreatitis kommen sollte, ist das Absetzen von Gabapentin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Anfälle

Auch wenn es bei Gabapentin keinerlei Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das abrupte Absetzen von Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei manchen Patienten unter Gabapentin zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit oder dem Auftreten neuer Anfallsarten kommen.

Wie auch bei anderen Antiepileptika zeigten Versuche, bei therapierefrak­tären, mit mehreren Antiepileptika behandelten Patienten die begleitenden Antiepileptika abzusetzen, um so eine Monotherapie mit Gabapentin zu erreichen, eine geringe Erfolgsrate.

Gabapentin gilt als nicht wirksam gegen primär generalisierte Anfälle wie z. B. Absencen und kann diese Anfälle bei manchen Patienten verstärken. Daher ist bei der Anwendung von Gabapentin bei Patienten mit gemischten Anfällen einschließlich Absencen Vorsicht geboten.

Schwindel, Somnolenz, Verlust des Bewusstseins, Verwirrtheit und geistige Beeinträchtigungen In Zusammenhang mit einer Gabapentin-Behandlung traten Schwindel und Somnolenz auf, wodurch es häufiger zu einer unfallbedingten Verletzung (Sturz) bei älteren Patienten kommen könnte. Nach der Markteinführung ist zudem über Verlust des Bewusstseins, Verwirrtheit und geistige Beeinträchtigungen berichtet worden. Die Patienten sollten deshalb angewiesen werden vorsichtig zu sein, bis sie mit den möglichen Wirkungen der Medikation vertraut sind.

Gleichzeitige Anwendung mit Opioiden

Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Opioiden benötigen, sind sorgfältig auf Anzeichen einer Depression des Zentralnerven­systems (ZNS) wie z.B. Somnolenz, Sedierung und Atemdepression zu beobachten. Bei Patienten, die gleichzeitig Gabapentin und Morphin anwenden, kann es zu einem Anstieg der Konzentration von Gabapentin kommen. Die Gabapentin- oder Opioid-Dosis ist entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Atemdepression

Gabapentin wurde mit schwerer Atemdepression in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit einer beeinträchtigten Atemfunktion, Atemwegs- oder neurologischen Erkrankung, Niereninsuffizienz und gleichzeitiger Einnahme von zentral dämpfenden Substanzen sowie bei älteren Patienten ist das Risiko für ein Auftreten dieser schweren Nebenwirkungen möglicherweise höher. Für diese Patienten muss die Dosis ggf. angepasst werden.

Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)

Systematische Untersuchungen mit Gabapentin bei Patienten von 65 Jahren und älter wurden nicht durchgeführt. In einer Doppelblindstudie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen wurde bei Patienten von 65 Jahren und älter im Vergleich zu jüngeren Patienten eine leicht erhöhte Häufigkeit von Somnolenz, peripheren Ödemen und Asthenie beobachtet. Abgesehen von diesen Ergebnissen liefern klinische Untersuchungen bei dieser Altersgruppe keine Hinweise auf ein Nebenwirkungspro­fil, das von dem bei jüngeren Patienten abweicht (siehe auch dieser Abschnitt unter „Atemdepression“).

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung (länger als 36 Wochen) mit Gabapentin auf die Lernfähigkeit, Intelligenz und Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht ausreichend untersucht. Der Nutzen einer solchen verlängerten Therapie muss daher gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Missbrauch und Abhängigkeit

In der „post-marketing“-Datenbank finden sich Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit. Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte müssen sorgfältig evaluiert und hinsichtlich möglicher Anzeichen eines Gabapentin-Missbrauchs, z.B. drogensuchendes Verhalten, Dosiserhöhungen, Entwicklung von Toleranz, beobachtet werden.

Laboruntersuchun­gen

Die semiquantitative Bestimmung von Gesamteiweiß im Urin mittels Teststreifenver­fahren kann zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Es wird daher empfohlen, ein mit dieser Methode erhaltenes positives Testergebnis durch ein auf einem anderen analytischen Prinzip beruhenden Verfahren zu verifizieren, wie z. B. der Biuret-Methode, turbidimetrischer oder Farbstoffbindungs-Methoden, oder von vornherein diese alternativen Bestimmungsmethoden anzuwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fälle von Atemdepression und/oder Sedierung im Zusammenhang mit der Anwendung von Gabapentin und Opioiden wurden spontan berichtet und finden sich auch in der Fachliteratur. In einigen dieser Berichte sahen die Autoren dies als eine besondere Problematik im Zusammenhang mit der Kombination von Gabapentin und Opioiden, insbesondere bei älteren Patienten (siehe auch Abschnitt 4.4 unter „Atemdepression“).

In einer Studie an gesunden Probanden (N = 12), die eine 60 mg Retardkapsel Morphin 2 Stunden vor der Einnahme von 600 mg Gabapentin erhielten, erhöhte sich die mittlere AUC von Gabapentin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Gabapentin um 44 %. Patienten sind daher sorgfältig auf Anzeichen einer ZNS-Depression wie z. B. Somnolenz zu beobachten, und die Gabapentin- oder Morphin-Dosis ist entsprechend zu reduzieren.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Gabapentin und Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure oder Carbamazepin beobachtet.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von Gabapentin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie, die andere Antiepileptika einnehmen, ähnlich.

Die gleichzeitige Gabe von Gabapentin und oralen Norethindron- und/oder Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik der beiden Substanzen.

Die gleichzeitige Gabe von Gabapentin mit Aluminium- und Magnesium-haltigen Antazida kann die

Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24 % reduzieren. Gabapentin sollte deshalb im Abstand von mindestens 2 Stunden nach Einnahme eines solchen Antazidums eingenommen werden.

Die renale Elimination von Gabapentin wird durch Probenecid nicht verändert.

Die leichte Verminderung der renalen Elimination von Gabapentin bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin gilt als klinisch nicht relevant.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Risiko in Bezug auf Epilepsie und antiepileptische Arzneimittel im Allgemeinen

Das Risiko für Geburtsschäden ist bei Kindern von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt werden, um den Faktor 2 – 3 erhöht. Am häufigsten sind Lippen-Gaumenspalten, Fehlbildungen im HerzKreislauf-System und Neuralrohrdefekte zu beobachten. Eine multiple antiepileptische Arzneimittelthe­rapie kann mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergehen als die Monotherapie, so dass eine Monotherapie vorzuziehen ist, wann immer dies möglich ist.

Frauen, bei denen der Eintritt einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die sich im gebärfähigen Alter befinden, sollen fachärztlich beraten werden; bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, soll die Notwendigkeit der antiepileptischen Behandlung überprüft werden. Eine antiepileptische Therapie darf nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zu zwischenzeitlichem Auftreten von Anfällen mit möglicherweise ernsthaften Folgen für Mutter und Kind führen könnte. In seltenen Fällen wurde eine Entwicklungsver­zögerung bei Kindern von Müttern mit Epilepsie beobachtet. Ob die Entwicklungsver­zögerung auf genetische oder soziale Faktoren, die Epilepsie der Mutter oder die antiepileptische Behandlung zurückzuführen ist, lässt sich nicht differenzieren.

Risiko in Bezug auf Gabapentin

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gabapentin bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche ergaben eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Gabapentin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus.

Es lässt sich nicht mit Sicherheit feststellen, ob die Gabe von Gabapentin während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergeht, einmal aufgrund der Epilepsie selbst, sowie aufgrund der jeweiligen Begleitmedikation mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaften, über die Berichte vorliegen.

Stillzeit

Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da Auswirkungen auf den Säugling nicht ausgeschlossen werden können, ist bei einer Gabe von Gabapentin an stillende Mütter Vorsicht geboten. Gabapentin ist bei stillenden Müttern nur anzuwenden, wenn der Nutzen eindeutig größer ist als die Risiken.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Gabapentin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Gabapentin wirkt auf das ZNS und kann zu Benommenheit, Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen. Selbst bei leichter oder mäßiger Ausprägung könnten diese unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, eine potenzielle Gefahr darstellen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien zur Epilepsie (Zusatz- und Monotherapie) und neuropathischen Schmerzen beobachteten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Liste aufgeführt, geordnet nach Organklasse und Häufigkeit (sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Wurde eine Nebenwirkung in verschiedenen Studien mit einer unterschiedlichen Häufigkeit erfasst, erfolgte die Einstufung entsprechend dem jeweils häufigsten Auftreten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Virusinfektionen

Häufig: Pneumonie, Infektionen der Atemwege, Harnwegsinfek­tionen, sonstige

Infektionen, Otitis media

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Leukopenie

Nicht bekannt: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z. B. Urticaria)

Nicht bekannt: Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (siehe Abschnitt 4.4), Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Häufig: Anorexie, gesteigerter Appetit

Gelegentlich: Hyperglykämie (zumeist bei Diabetikern beobachtet)

Selten: Hypoglykämie (zumeist bei Diabetikern beobachtet)

Nicht bekannt: Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Feindseligkeit, Verwirrtheitszus­tände und Affektlabilität, Depressionen, An­gst,

Nervosität, Denkstörungen

Gelegentlich: Agitiertheit

Nicht bekannt: Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Somnolenz, Schwindelgefühl, Ataxie

Häufig: Krämpfe, Hyperkinesie, Dysarthrie, Amnesie, Tremor, Schlaflosigkeit,

Kopfschmerzen, Missempfindungen wie z. B. Parästhesie, Hypästhesie, Koordinationsstörun­gen, Nystagmus, verstärkte, abgeschwächte oder fehlende Reflexe

Gelegentlich: Hypokinesie, geistige Beeinträchtigungen

Selten: Verlust des Bewusstseins

Nicht bekannt: Bewegungsstörungen (z. B. Choreoathetose, Dyskinesie, Dystonie, Asterixis); Status epilepticus bei abruptem Absetzen (s. Abschnitt 4.4 und 4.2)

Augenerkrankun­gen:

Häufig: Sehstörungen wie z. B. Amblyopie, Diplopie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Schwindel

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Palpitationen

Gefäßerkrankun­gen:

Häufig: Hypertonie, Vasodilatation

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dyspnoe, Bronchitis, Pharyngitis, Husten, Rhinitis

Selten: Atemdepression

Erkrankungen des Gastrointesti­natrakts:

Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Zahnanomalien, Gingivitis, Diarrhoe, Bauchschmerzen,

Dyspepsie, Obstipation, Trockenheit von Mund oder Rachen, Flatulenz

Gelegentlich: Dysphagie

Nicht bekannt: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Nicht bekannt: Hepatitis, Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Häufig: Gesichtsödeme, Purpura, zumeist beschrieben als Blutergüsse aufgrund eines

physischen Traumas, Hautausschlag, Pruritus, Akne

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödeme, Erythema multiforme, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelzucken

Nicht bekannt: Myoklonie, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Nicht bekannt: Inkontinenz, akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: Impotenz

Nicht bekannt: Brusthypertrophie, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Ermüdung, Fieber

Häufig: periphere Ödeme, anormaler Gang, Asthenie, Schmerzen,

Unwohlsein, Grippesymptome

Gelegentlich: generalisierte Ödeme

Nicht bekannt: Entzugsersche­inungen (zumeist Angst, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Schmerzen, Schwitzen), Brustschmerzen. Plötzliche Todesfälle mit ungeklärter Ursache wurden berichtet; ein Kausalzusammenhang zur Behandlung mit Gabapentin wurde nicht festgestellt.

Untersuchungen:

Häufig: herabgesetzte Leukozytenzahl, Gewichtszunahme

Gelegentlich: erhöhte Leberfunktionstests von SGOT (AST), SGGPT (ALT) und Bilirubin

Nicht bekannt: Fluktuation des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: unfallbedingte Verletzungen, Frakturen, Abschürfungen

Gelegentlich: Sturz

Unter der Behandlung mit Gabapentin wurden Fälle von akuter Pankreatitis berichtet. Der Kausalzusammenhang mit Gabapentin ist unklar (siehe Abschnitt 4.4).Bei Hämodialyse-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden Myopathien mit erhöhten Kreatinin-Kinase-Spiegeln beobachtet.

Über Atemwegsinfekte, Otitis media, Krämpfe und Bronchitis wurde nur in klinischen Studien bei Kindern berichtet. Außerdem wurde in klinischen Studien bei Kindern häufig aggressives Verhalten und Hyperkinesien berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde bei Gabapentin-Überdosierung bis zu einer Dosis von 49 g nicht beobachtet. Symptome einer Überdosierung beinhalteten Schwindelgefühl, Doppeltsehen, undeutliche Sprache, Benommenheit, Lethargie und leichte Diarrhoe. Bei allen Patienten kam es mit Hilfe unterstützender Maßnahmen zur vollständigen Wiederherstellung. Die verminderte GabapentinResor­ption bei höheren Dosen kann auch zu einer eingeschränkten Resorption zum Zeitpunkt der Überdosierung führen und dadurch auch die Toxizität verringern.Eine Überdosierung mit Gabapentin kann vor allem in Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen zu Koma führen.

Gabapentin ist zwar dialysierbar, eine Hämodialyse ist jedoch erfahrungsgemäß normalerweise nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung kann eine Hämodialyse jedoch angezeigt sein.

Eine orale letale Gabapentin-Dosis konnte bei Mäusen und Ratten, die Dosen bis zu 8000 mg/kg erhielten, nicht ermittelt werden. Anzeichen einer akuten Toxizität bei Tieren beinhalteten Ataxie, erschwerte Atmung, Ptose, Hypoaktivität oder Erregung.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere Antiepileptika ATC-Code: N03 AX 12

Der genaue Wirkmechanismus von Gabapentin ist nicht bekannt.

Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter GABA (Gamma-Aminobuttersäure) verwandt, doch unterscheidet sich sein Wirkmechanismus von dem verschiedener anderer Wirkstoffe, die mit GABA-Synapsen interagieren, wie z. B. Valproat, Barbituraten, Benzodiazepinen, GABA-Transaminase-Hemmern, GABA-Aufnahmehemmern, GABA-Agonisten und GABA-Prodrugs. In- vitro-Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Gabapentin haben eine bisher unbekannte Peptidbindungsste­lle im Gehirngewebe einschließlich Neocortex und Hippocampus der Ratte gezeigt, die mit der antikonvulsiven und analgetischen Wirkung von Gabapentin und strukturverwandten Substanzen in Beziehung stehen könnte. Als Bindungsstelle für Gabapentin wurden die alpha2- delta- Untereinheiten von spannungsabhängigen Calciumkanälen identifiziert.

In klinisch relevanten Konzentrationen bindet Gabapentin nicht an andere häufig vorkommende Arzneimittel- oder Neurotransmit­terrezeptoren im Gehirn wie z. B. GABAA -, GABAB – Benzodiazepin-, Glutamat-, Glycin- oder N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptoren.

In vitro interagiert Gabapentin nicht mit Natrium-Kanälen und unterscheidet sich dadurch von Phenytoin und Carbamazepin. Gabapentin senkt in einigen In-vitro-Testsystemen zum Teil das Ansprechen auf den Glutamat-Agonisten N-Methyl-d-Aspartat (NMDA) , allerdings nur in Konzentrationen über 100 ^M. die in vivo nicht erreicht werden. Gabapentin führt in vitro zu einer leicht verringerten Freisetzung von Monoamin-Neurotransmittern. Bei Ratten erhöht die Gabe von Gabapentin den Umsatz von GABA in mehreren Hirnregionen in ähnlicher Weise wie Valproat-Natrium. wenn auch in anderen Regionen des Gehirns. Die Bedeutung dieser verschiedenen Wirkmechanismen von Gabapentin für die antikonvulsiven Wirkungen muss noch geklärt werden. Im Tiermodell tritt Gabapentin leicht ins Gehirn über und verhindert Anfälle. die durch maximalen Elektroschock oder chemische Konvulsiva einschließlich GABASynthesehemmer ausgelöst werden. ebenso in genetischen Anfallsmodellen.

Eine klinische Studie zur Zusatztherapie partieller Krampfanfälle bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 – 12 Jahren zeigte einen numerischen. aber nicht statistisch signifikanten Unterschied bei der 50 % Responderrate zugunsten der Gabapentingruppe im Vergleich zu Plazebo. Zusätzliche „Post-Hoc“-Analysen der Responderrate. aufgeschlüsselt nach Alter. ließ keinen statistisch signifikanten Effekt des Alters erkennen. weder als kontinuierliche noch als dichotome Variable (Altersgruppe 3 – 5 und 6 – 12 Jahre). Die Daten aus dieser Post-Hoc-Analyse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Response (>50 % Verbesserung). nach Behandlung und Alter MITT* Population
Altersgruppe	Plazebo	Gabapentin	P-Wert
< 6 Jahre	4/21 (19.0 %)	4/17 (23.5 %)	0.7362
6 – 12 Jahre	17/99 (17.2 %)	20/96 (20.8 %)	0.5144

*Die modifizierte Intent-To-Treat-Population wurde definiert als alle Patienten, die für die Studienmedikation randomisiert wurden und sowohl für die Baseline- als auch die DoppelblindStu­dienphase ein auswertbares Krampfanfallta­gebuch über 28 Tage besaßen.

Eine Meta-Analyse von randomisierten, placebokontro­llierten Studien von 11 Antiepileptika (insges. 199 Studien, in denen 27 863 Patienten in der Verumgruppe und 16 029 Patienten in der Placebogruppe eingeschlossen waren) in der Behandlung von Epilepsie, psychiatrischen Erkrankungen (inklusive bipolaren Störungen, Schizophrenie und Angststörung) oder anderen Erkrankungen (inklusive neuropathische Schmerzen) hat gezeigt, dass Antiepileptika mit einem erhöhten Risiko für suizidale Ereignisse (Suizidgedanken und -versuche) im Vergleich zu Placebo verbunden sind. Die Ergebnisse waren gleichmäßig über alle untersuchten Präparate verteilt und traten zwischen der zweiten und 24. Behandlun­gswoche auf. Das Risiko für Suizidgedanken und -versuche bei Patienten mit einer Antiepileptika-Therapie wird auf 0,43 % geschätzt, nahezu doppelt so hoch wie in der Placebogruppe von 0,24 %, was einer Zunahme von 2 pro 1000 Patienten zusätzlich in der Verumgruppe verglichen mit der Placebogruppe entspricht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden maximale Gabapentin-Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 2 bis 3 Stunden beobachtet. Tendenziell nimmt die Bioverfügbarkeit von Gabapentin (Anteil der resorbierten Dosis) mit zunehmender Dosis ab. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 300-mg-Hartkapsel beträgt etwa 60 %. Nahrung, auch sehr fettreiche, wirkt sich nicht klinisch signifikant auf die Pharmakokinetik von Gabapentin aus.

Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Gabe nicht verändert. Obschon die Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin in klinischen Studien in der Regel zwischen 2 pg/ml und 20 pg/ml lagen, erlauben die gemessenen Plasmakonzentra­tionen keinen Aufschluss über die Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit. Pharmakokinetische Parameter sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Zusammenfassung der mittleren (% CV) Steady-State Pharmakokinetik-Parameter von Gabapentin bei dreimal täglicher Gabe (alle 8 Stunden)

Pharmakokinetischer Parameter	300 mg (n = 7)	400 mg (n = 14)	800 mg (n = 14)
Cmax (gg/ml) tmax (h) T1/2 (h) AUC (0–8) (gg x h/ml) Ae% (%)	Mittelwert (% CV) 4,02 (24) 2,7 (18) 5,2 (12) 24,8 (24) n.b. n.b.	Mittelwert (% CV) 5,74 (38) 2,1 (54) 10,8 (89) 34,5 (34) 47,2 (25)	Mittelwert (% CV) 8,71 (29) 1,6 (76) 10,6 (41) 51,4 (27) 34,4 (37)

Cmax = maximale Steady-State-Plasmakonzentration

tmax = Zeitpunkt von Cmax

T1/2 = Eliminationshal­bwertszeit

AUC(0 – 8) = Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis

Ae% = Prozentsatz der mit dem Urin unverändert ausgeschiedenen Menge vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis

n.b. = nicht bestimmt

Verteilung

Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 Liter.

Bei Patienten mit Epilepsie betragen die Gabapentin-Konzentrationen in der Zerebrospinal­flüssigkeit ungefähr 20 % der entsprechenden minimalen Steady-State-Plasmakonzentra­tionen. Gabapentin geht in die Muttermilch stillender Frauen über.

Biotransformation

Es gibt keinen Hinweis auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen. Gabapentin führt nicht zu einer Enzyminduktion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen Enzyme (mischfunktionelle Oxidasen der Leber).

Elimination

Gabapentin wird ausschließlich unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Eliminationshal­bwertszeit von Gabapentin ist dosisunabhängig und beträgt durchschnittlich 5 bis 7 Stunden.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Gabapentin-Plasma-Clearance herabgesetzt. Eliminationsges­chwindigkeitskon­stante, Plasma-Clearance und renale Clearance von Gabapentin verhalten sich direkt proportional zur Kreatinin-Clearance.

Gabapentin wird durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Gabapentin bei Kindern wurde bei 50 gesunden Probanden im Alter zwischen 1 Monat und 12 Jahren ermittelt. In der Regel gleichen die Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin bei Kindern > 5 Jahre nach Dosierung auf mg/kg KG-Basis denen bei Erwachsenen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin (Anteil der resorbierten Dosis) nimmt mit zunehmender Dosis ab, was den pharmakokinetischen Parametern, die von dem Bioverfügbarke­itsparameter (F) abhängen, z. B. Ae%, CL/F, Vd/F, eine Nicht-Linearität verleiht. Die Eliminationsphar­makokinetik (pharmakokinetische Parameter, die F nicht beinhalten, wie z. B. CLr und T1/2) lässt sich durch eine lineare Pharmakokinetik am besten beschreiben. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Gabapentin können von Einzeldosis-Daten abgeleitet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität

Gabapentin wurde zwei Jahre lang Mäusen in Dosen von 200, 600 und 2000 mg/kg/Tag und Ratten in Dosen von 250, 1000 und 2000 mg/kg/Tag über die Nahrung verabreicht. Lediglich bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosisstufe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet. Die maximalen Gabapentin-Plasmakonzentra­tionen liegen bei Ratten bei Gaben von 2000 mg/kg Gabapentin täglich um den Faktor 10 höher als die

Plasmakonzentra­tionen, die sich beim Menschen mit einer Tagesdosis von 3600 mg erzielen lassen. Bei den Pankreas-Azinuszelltumoren der männlichen Ratten handelt es sich um Tumoren geringer Malignität, die keinen Einfluss auf die Lebensdauer hatten, nicht metastasierten oder in benachbartes Gewebe einwanderten, und die denen in unbehandelten Kontrollgruppen ähnelten. Die Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein kanzerogenes Risiko beim Menschen ist unklar.

Mutagenität

Gabapentin zeigte kein genotoxisches Potential. In In-vitro-Standardtests unter Verwendung von Bakterien- oder Säugetierzellen war es nicht mutagen.

Gabapentin induzierte weder in vitro noch in vivo strukturelle Chromosomenabe­rrationen in Säugetierzellen und führte nicht zu Mikronukleus-Bildung im Knochenmark von Hamstern.

Beeinträchtigung der Fertilität

Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion bei Ratten wurden bei Dosen bis zu 2000 mg/kg (etwa das Fünffache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf der Basis mg/m2 Körperoberfläche) nicht beobachtet.

Teratogenität

Gabapentin führte im Vergleich zu Kontrollgruppen nicht zu einer Erhöhung der Indizenz von Fehlbildungen bei Nachkommen von Mäusen, Ratten oder Kaninchen, die das bis zu 50-, 30– bzw. 25fache der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen erhielten (das Vier-, Fünf- bzw. Achtfache der Tagesdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis).

Gabapentin induzierte eine verzögerte Knochenbildung des Schädels, der Wirbelsäule sowie der vorderen und hinteren Extremitäten von Nagern, was auf ein verzögertes fötales Wachstum hindeutet. Zu diesen Effekten kam es unter oraler Gabe von 1000 bzw. 3000 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse während der Organogenese und von 500, 1000 bzw. 2000 mg/kg an Ratten vor oder während der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit. Diese Dosen entsprechen in etwa dem 1– bis 5fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen auf mg/m2-Basis.

Bei trächtigen Mäusen wurden bei Gabe von 500 mg/kg/Tag (ungefähr 4 der Tagesdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis) keine teratogene Wirkung beobachtet.

Zu einer erhöhten Inzidenz von Hydrouretern und/oder Hydronephrosen kam es bei Ratten in einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie bei Gabe von 2000 mg/kg/Tag, in einer Teratogenitätsstu­die bei Gabe von 1500 mg/kg/Tag, sowie in einer Peri- und Postnatalstudie bei Gabe von 500, 1000 und 2000 mg/kg/Tag. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt, doch wurden sie mit Entwicklungsver­zögerungen in Zusammenhang gebracht. Diese Dosen entsprechen in etwa dem 1– bis 5fachen der Humandosis von 3600 mg auf mg/m2-Basis.

In einer Teratogenitätsstu­die an Kaninchen wurde bei Gabe von Tagesdosen von 60, 300 und 1500 mg/kg während der Organogenese eine erhöhte Inzidenz von Postimplantati­onsverlusten beobachtet. Diese Dosen entsprechen in etwa dem %- bis 8fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen auf mg/m2-Basis.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern

Copovidon

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Talk

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Polyethylenglycol

Talk

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/PE/PVdC/P­E/PVC/Alumini­um-Folie 30 und 100 Stück

Blisterpackungen aus PVC/Aclar/Aluminium-Folie

Packungsgrößen

30 und 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.: +43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUM­MER

1–25507

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Juli 2009

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2019

Mehr Informationen über das Medikament Gabapentin "ratiopharm" 800 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25507
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande