Fulvestrant AptaPharma 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fulvestrant AptaPharma 250 mg lnjektionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Fertigspritze enthält 250 mg Fulvestrant in 5 ml Lösung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung (pro 5 ml):

Ethanol 96% (Alkohol), 500 mg

Benzylalkohol (E1519), 500 mg

Benzylbenzoat, 750 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Klare, farblose bis gelbe, viskose Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Fulvestrant ist angezeigt:

– als Monotherapie zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen:

– die keine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben, oder

– mit Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progression der Erkrankung unter Antiöstrogen-Therapie.

– in Kombination mit Palbociclib zur Behandlung des Hormonrezeptor-(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms bei Frauen, die eine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die Kombinationsthe­rapie mit Palbociclib mit einem Luteinisierun­gshormon-Releasinghormon-(LHRH)- Agonisten kombiniert werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene Frauen (einschließlich älterer Frauen)

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg in Abständen von einem Monat, wobei zwei Wochen nach der Anfangsdosis eine zusätzliche 500-mg-Dosis gegeben wird.

Wenn Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib angewendet wird, ist auch die Fachinformation von Palbociclib zu beachten.

Vor Behandlungsbeginn mit der Kombination von Fulvestrant und Palbociclib und während der Dauer der Behandlung sind prä-/perimenopausale Frauen gemäß der lokalen klinischen Praxis mit LHRH-Agonisten zu behandeln.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sind nicht untersucht worden, daher ist Fulvestrant bei diesen Patientinnen mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung wird bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen. Trotzdem ist bei diesen Patientinnen Fulvestrant mit Vorsicht anzuwenden, da die Exposition von Fulvestrant erhöht sein kann. Es liegen keine Daten von Patientinnen mit schweren Leberfunktion­sstörungen vor (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fulvestrant bei Kindern von Geburt bis zum Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Fulvestrant ist langsam in Form von zwei unmittelbar aufeinanderfol­genden 5-ml-lnjektionen intramuskulär ins Gesäß zu applizieren (1–2 Minuten/lnjektion), eine in jede Gesäßhälfte (Glutealbereich).

Wenn Fulvestrant dorsogluteal injiziert wird, ist aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden lschiasnerv Vorsicht geboten.

Detaillierte Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fulvestrant sollte bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Fulvestrant sollte bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der intramuskulären Applikation sollte Fulvestrant bei Patientinnen mit Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder bei Patientinnen, die Antikoagulanzien erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolische Ereignisse werden bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs häufig beobachtet und wurden auch in klinischen Studien mit Fulvestrant beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Fulvestrant für Risikopatientinnen verschrieben wird.

lnjektionsste­llenbedingte Ereignisse, einschließlich Ischialgie, Neuralgie, neuropathischer Schmerz und periphere Neuropathie, sind im Zusammenhang mit einer Fulvestrant-Injektion berichtet worden. Aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden lschiasnerv ist bei dorsoglutealer Injektion von Fulvestrant Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Es liegen keine Daten zur Langzeitwirkung von Fulvestrant auf die Knochen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Fulvestrant besteht ein potentielles Osteoporoserisiko.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant (entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Palbociclib) wurde bei Patientinnen mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht.

Wenn Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib angewendet wird, ist auch die Fachinformation von Palbociclib zu beachten.

Beeinträchtigung von Östradiol-Antikörper-Assays

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant antikörperbasierte Östradiol-Assays stören und zu falsch erhöhten Östradiolwerten führen.

Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Alkohol (Ethanol) pro Injektion, entsprechend 100 mg/ml (10% w/v). Diese Menge pro Injektion entspricht 13 ml Bier oder 5 ml Wein.

Eine Dosis von 500 mg dieses Arzneimittels (2 Injektionen), verabreicht an eine erwachsene Frau mit einem Gewicht von 70 kg, resultiert in einer Exposition von 14,3 mg / kg Ethanol und bedingt einen Anstieg der Alkoholkonzen­tration im Blut (BAC) auf 2,4 mg/100 ml (siehe Abschnitt I des Reports EMA/CHMP/4348­6/2018). Im Vergleich dazu erreicht der BAC Wert bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier konsumiert, einen Wert von etwa 50 mg/ 100 ml.

Gleichzeitige Anwendung mit Propylenglykol- oder Ethanol-hältigen Arzneimitteln kann zu einer Anhäufung von Ethanol führen und Nebenwirkungen hervorrufen.

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält Benzylalkohol als Hilfsstoff, welcher allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Kinder und Jugendliche

Fulvestrant wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Midazolam (Substrat von CYP3A4) zeigte, dass Fulvestrant CYP3A4 nicht inhibiert. Klinische lnteraktionsstudien mit Rifampicin (lnduktor von CYP3A4) und Ketoconazol (lnhibitor von CYP3A4) zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen in der Clearance von Fulvestrant. Daher ist eine Dosierungsanpassung für Patientinnen, die gleichzeitig Fulvestrant und CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren erhalten, nicht erforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Patientinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der

Behandlung mit Fulvestrant AptaPharma und 2 Jahre nach Erhalt der letzten Behandlung, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Fulvestrant ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Ratten und Kaninchen wurde gezeigt, dass Fulvestrant nach intramuskulären Einzeldosen die Plazenta passiert. Tierstudien haben eine Reproduktionsto­xizität, einschließlich einer höheren Inzidenz von fetalen Anomalien und Todesfällen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Falls unter der Behandlung mit Fulvestrant eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fetus und das potentielle Risiko einer Fehlgeburt informiert werden.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Fulvestrant muss mit dem Stillen aufgehört werden. Fulvestrant geht bei laktierenden Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fulvestrant beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen durch Fulvestrant bei Säuglingen ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Beim Menschen wurden die Auswirkungen von Fulvestrant auf die Fertilität nicht untersucht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fulvestrant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Fulvestrant wurde jedoch sehr häufig über Asthenie berichtet. Daher ist bei Patientinnen, bei denen diese Nebenwirkung auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Monotherapie

Dieser Abschnitt beinhaltet Informationen, die auf allen Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Studien nach Produkteinführung oder spontanen Fallberichten basieren. In dem gepoolten Datensatz der Fulvestrant- Monotherapie waren die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen Reaktionen an der lnjektionsstelle, Asthenie, Übelkeit und erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, ALP).

ln Tabelle 1 wurden die folgenden Häufigkeitska­tegorien für Nebenwirkungen (adverse drug reactions, ADRs) auf der Basis der Fulvestrant-500-mg-Behandlungsgruppe in studienübergre­ifenden Sicherheitsanalysen bestimmt, die Fulvestrant 500 mg mit Fulvestrant 250 mg verglichen [CONFlRM (Studie D6997C00002), FlNDER 1 (Studie D6997C00004), FlNDER 2 (Studie D6997C00006) und NEWEST (Studie D6997C00003)] bzw. allein auf Basis der FALCON-Studie (Studie D699BC00001), die Fulvestrant 500 mg mit Anastrozol 1 mg verglich.

Wenn die Häufigkeiten bei der studienübergre­ifenden Sicherheitsanalyse und FALCON unterschiedlich waren, wird jeweils die höchste Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitsangaben in Tabelle 1 beruhen auf allen berichteten Nebenwirkungen, unabhängig von der Bewertung des Kausalzusammenhangs durch den Prüfarzt. Die mediane Behandlungsdauer mit 500 mg Fulvestrant betrug im gesamten gepoolten Datensatz (einschließlich der oben genannten Studien plus FALCON) 6,5 Monate.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit und der Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Die Häufigkeitsgrup­pierungen sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1000 bis <1/100). lnnerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit

a Schließt Nebenwirkungen ein, für die infolge der Grunderkrankung das genaue Ausmaß des Beitrags von Fulvestrant nicht bewertet werden kann.

b Der Begriff Reaktionen an der lnjektionsstelle umfasst nicht die Begriffe Blutungen an der lnjektionsstelle und Hämatome an der lnjektionsstelle, Ischialgie, Neuralgie und periphere Neuropathie.

c Das Ereignis wurde nicht im Rahmen der großen klinischen Studien (CONFlRM, FlNDER 1, FlNDER 2, NEWEST) beobachtet. Die Häufigkeit wurde berechnet, indem der obere Grenzwert des 95%-Konfidenzintervalls als Punktschätzwert herangezogen wurde. Dies wird berechnet mit 3/560 (wobei 560 die Anzahl an Patientinnen in den großen klinischen Studien darstellt), was der Häufigkeitska­tegorie „gelegentlich“ entspricht.

d Einschließlich: Arthralgie und weniger häufig muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie und Schmerzen in den Extremitäten.

e Die Häufigkeitska­tegorie unterscheidet sich zwischen dem studienübergre­ifenden Sicherheitsda­tensatz und FALCON.

f Die Nebenwirkung wurde in der FALCON-Studie nicht beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf dem Datensatz der Sicherheitsanalyse von 228 Patientinnen, die zumindest eine (1) Fulvestrant- Dosis erhielten, bzw. von 232 Patientinnen, die zumindest eine (1) Anastrozol- Dosis in der Phase-3-FALCON-Studie erhielten.

Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen

ln der FALCON-Studie betrug die Anzahl der Patientinnen, die die Nebenwirkung Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen meldeten, 65 (31,2%) bzw. 48 (24,1%) im Fulvestrant- bzw. Anastrozol-Arm. Von den 65 Patientinnen im Fulvestrant-Arm meldeten 40% (26/65) der Patientinnen Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen innerhalb des ersten Behandlungsmonats und 66,2% (43/65) der Patientinnen innerhalb der ersten 3 Behandlungsmo­nate. Bei keiner Patientin waren diese Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad >3 oder erforderten eine Dosisreduktion, eine Dosisunterbrechung oder einen Behandlungsabbruch aufgrund dieser Nebenwirkungen.

Kombinationsthe­rapie mit Palbociclib

Das Gesamtsicherhe­itsprofil von Fulvestrant bei Anwendung in Kombination mit Palbociclib basiert auf Daten von 517 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs der randomisierten PALOMA3-Studie (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten (>20%) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patientinnen berichtet wurden, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten, waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Müdigkeit, Übelkeit, Anämie, Stomatitis, Diarrhö, Thrombozytopenie und Erbrechen. Die häufigsten (>2%) Nebenwirkungen mit einem Schweregrad >3 waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Infektionen, erhöhter AST-Wert, Thrombozytopenie und Müdigkeit.

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen aus der PALOMA3-Studie.

Die mediane Expositionsdauer gegenüber Fulvestrant betrug 11,2 Monate in dem Fulvestrant + Palbociclib-Arm und 4,8 Monate in dem Fulvestrant + Placebo-Arm. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Palbociclib betrug in dem Fulvestrant + Palbociclib-Arm 10,8 Monate.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, basierend auf der PALOMA3-Studie (N=517)

ALT= Alaninaminotran­sferase; AST= Aspartatamino­transferase; N/n= Anzahl Patientinnen; NZ= Nicht zutreffend

a Bevorzugte Bezeichnungen (preferred terms, PTs) gemäß MedDRA 17.1.

b lnfektionen umfassen alle PTs, die Teil der Systemorganklasse der lnfektionen und parasitären Erkrankungen sind.

c Neutropenie umfasst folgende PTs: Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert.

d Leukopenie umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert.

e Anämie umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert.

f Thrombozytopenie umfasst folgende PTs: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.

g Stomatitis umfasst folgende PTs: Stomatitis aphtosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhauten­tzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.

h Hautausschlag umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie

Bei Patientinnen, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib in der PALOMA3-Studie erhielten, wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 290 (84,1%) Patientinnen berichtet, Neutropenie des Grads 3 wurde bei 200 (58%) Patientinnen berichtet und Neutropenie des Grads 4 wurde bei 40 (11,6%) Patientinnen berichtet. ln dem Fulvestrant + Placebo-Arm (n = 172) wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 6 (3,5%) Patientinnen berichtet. lm Fulvestrant + Placebo-Arm gab es keine Berichte von Neutropenie des Grades 3 und 4.

Bei Patientinnen, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (Bereich: 13 – 512 Tage) und die mediane Dauer einer Neutropenie des Grads >3 betrug 16 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 3 (0,9%) der Patientinnen berichtet, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt einzelne Berichte über Überdosierung mit Fulvestrant beim Menschen. Falls eine Überdosierung eintritt, wird eine unterstützende symptomatische Behandlung empfohlen. Tierstudien weisen darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrant-Dosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen (siehe Abschnitt 5.3).

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiöstrogene. ATC-Code: L02BA03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Fulvestrant ist ein kompetitiver Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist mit einer dem Östradiol vergleichbaren Affinität. Fulvestrant blockiert die trophischen Wirkungen der Östrogene, ohne partiell agonistische (östrogenartige) Aktivität. Der Wirkungsmechanismus ist mit einer Reduktion der Östrogenrezep­torprotein-Spiegel verknüpft.

Klinische Studien mit postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER- positiven Tumoren im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. In Übereinstimmung mit dem Fehlen von intrinsischen Östrogen-agonistischen Wirkungen war die Expression des Progesteronre­zeptors ebenfalls signifikant vermindert. Es wurde auch gezeigt, dass Fulvestrant 500 mg bei Mammakarzinomen unter postmenopausalen, neoadjuvanten Bedingungen den Östrogenrezeptor und den Proliferation­smarker Ki67 stärker reduziert als Fulvestrant 250 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenem Mammakarzinom Monotherapie

Es wurde eine klinische Phase-3-Studie mit 736 postmenopau­salen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom durchgeführt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder in der Folge der Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer AntiöstrogenThe­rapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE Untergruppe) und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI Untergruppe). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg (n = 362) mit Fulvestrant 250 mg (n = 374) verglichen. Das progressionsfreie Überleben (Progression-free survival, PFS) war der primäre Endpunkt; entscheidende sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit waren objektive Ansprechrate (Objective response rate, ORR), klinische Nutzenrate (Clinical benefit rate, CBR) und Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CONFIRM-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsen­dpunkt (PFS) und entscheidende sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte aus der CONFIRM^Studie

a Fulvestrant ist angezeigt für Patientinnen, deren Erkrankung während einer AntiöstrogenThe­rapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war. Die Ergebnisse in der Al Untergruppe sind nicht beweiskräftig.

b Die Darstellung des OS bezieht sich auf die finalen Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75%.

c Nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbe­reinigung zwischen den initialen Gesamtüberleben­sanalysen bei einer Datenreife von 50% und den aktualisierten Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75%.

d ORR wurde bei den Patientinnen beurteilt, die bezüglich des Ansprechens bei Studienbeginn auswertbar waren (d.h. die mit einer messbaren Erkrankung bei Studienbeginn: 240 Patientinnen in der Fulvestrant-500-mg-Gruppe und 261 Patientinnen in der Fulvestrant-250-mg-Gruppe).

e Patientinnen mit bestem objektivem Ansprechen in Form vollständigen Ansprechens, teilweisen Ansprechens oder stabiler Erkrankung >24 Wochen.

PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); ORR: Objective response rate (objektive Ansprechrate); OR: Objective response (objektives Ansprechen); CBR: Clinical benefit rate (klinische Nutzenrate); CB: Clinical benefit (klinischer Nutzen); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); K-M: Kaplan-Meier; Cl: Confidence intervall (Konfidenzinter­vall); Al: Aromatase inhibitor (Aromatasehemmer); AE: Anti-estrogen (Antiöstrogen).

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie im Double-Dummy-Design mit Fulvestrant 500 mg versus Anastrozol 1 mg mit postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/oder PgR-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die vorher keine endokrine Therapie erhalten hatten. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 sequentiell randomisiert, um entweder Fulvestrant 500 mg oder Anastrozol 1 mg zu erhalten.

Die Randomisierung wurde gemäß Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten oder metastasiert), vorangegangener Chemotherapie aufgrund fortgeschrittener Erkrankung und messbarer Erkrankung stratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt der Studie war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet anhand von REClST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Zu den entscheidenden sekundären Wirksamkeitsen­dpunkten gehörten Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR).

Das Durchschnittsalter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 36 – 90). Die Mehrzahl der Patientinnen (87,0%) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf. Fünfundfünfzig Prozent (55,0%) der Patientinnen wiesen zu Studienbeginn eine viszerale Metastasierung auf. lnsgesamt 17,1% der Patientinnen hatten vorher eine Chemotherapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhalten; 84,2% der Patientinnen hatten eine messbare Erkrankung.

Über die Mehrzahl der präspezifizierten Patientinnen-Subgruppen wurden konsistente Ergebnisse beobachtet. Für die Subgruppe der Patientinnen mit einer Erkrankung, die sich auf nichtviszerale Metastasen (n = 208) beschränkte, betrug die HR 0,592 (95%-Cl: 0,419; 0,837) für den Fulvestrant-Arm im Vergleich zum Anastrozol-Arm. Für die Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n = 254) betrug die HR 0,993 (95%-Cl: 0,740; 1,331) für den Fulvestrant-Arm im Vergleich zum Anastrozol-Arm. Die Wirksamkeitser­gebnisse der FALCON-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsen­dpunkt (PFS) und entscheidende sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-To-Treat- Population) – FALCON-Studie _____________­________________________­__

(31% Datenreife) – keine finale OS-Analyse

für Patientinnen mit messbarer Erkrankung

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-To-Treat- Population) – FALCON-Studie

Anzahl der Risikopatienten

Es wurden zwei klinische Phase-3-Studien mit insgesamt 851 postmenopau­salen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom abgeschlossen, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten endokrinen Therapie oder in der Folge einer endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression zeigten. Im Patientinnenko­llektiv der Studien hatten siebenundsiebzig Prozent (77%) Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs. ln diesen Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer monatlichen Anwendung von Fulvestrant 250 mg mit der täglichen Einnahme von 1 mg Anastrozol (Aromatasehemmer) verglichen. lnsgesamt war Fulvestrant in einer einmal monatlichen Dosierung von 250 mg im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, das objektive Ansprechen und Zeit bis zum Tod mindestens ebenso wirksam wie Anastrozol. Für keinen dieser Endpunkte gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Das progressionsfreie Überleben war der primäre Endpunkt. Die gemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass es bei 83% der Patientinnen, die Fulvestrant erhielten, zu einer Progression kam, verglichen mit 85% der Patientinnen, die Anastrozol erhielten. Die gemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass die Hazard Ratio von Fulvestrant 250 mg gegenüber Anastrozol für das progressionsfreie Überleben 0,95 (95%-Cl 0,82 bis 1,10) war. Die objektive Ansprechrate für Fulvestrant 250 mg betrug 19,2% im Vergleich zu 16,5% für Anastrozol. Die mediane Zeit bis zum Tod betrug 27,4 Monate für die mit Fulvestrant behandelten Patientinnen und 27,6 Monate für Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden. Die Hazard Ratio von Fulvestrant 250 mg gegenüber Anastrozol für die Zeit bis zum Tod war 1,01 (95%-Cl 0,86 bis 1,19).

Kombinationsthe­rapie mit Palbociclib

Eine internationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppen­Studie der Phase 3 mit Fulvestrant 500 mg plus Palbociclib 125 mg im Vergleich zu Fulvestrant 500 mg plus Placebo wurde durchgeführt bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet war, bzw. bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, unabhängig von ihrem Menopausenstatus, deren Erkrankung nach einer vorausgehenden endokrinen Therapie im Rahmen des (neo-) adjuvanten oder metastasierten Settings fortschritt.

lnsgesamt 521 prä-/peri- und postmenopausale Frauen, bei denen nach oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie bzw. nach oder innerhalb eines Monats nach einer endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression auftrat, wurden im Verhältnis 2:1 auf die Behandlungsarme Fulvestrant plus Palbociclib oder Fulvestrant plus Placebo randomisiert und nach dokumentiertem Ansprechen auf eine vorausgehende endokrine Therapie, Menopausenstatus bei Studienaufnahme (prä-/perimenopausal gegenüber postmenopausal) und der Präsenz von viszeralen Metastasen stratifiziert. Prä-/perimenopausale Frauen erhielten den LHRH-Agonisten Goserelin. Patientinnen mit fortgeschritte­ner/metastasi­erter, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung, die auf kurze Sicht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen aufwiesen (einschließlich Patientinnen mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonaler Lymphangitis und über 50% Leberbeteiligung), waren für den Einschluss in die Studie nicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten weiterhin die ihnen zugewiesene Behandlung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: objektiver Krankheitsfor­tschritt, symptomatische Verschlechterung, nicht akzeptable Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuerst eintrat. Ein Cross-over zwischen den Behandlungsarmen war nicht zulässig.

Hinsichtlich der demografischen Basisdaten und prognostischen Merkmale gab es zwischen den Patientinnen des Fulvestrant-plus-Palbociclib-Arms und des Fulvestrant-plus-Placebo-Arms eine hohe Übereinstimmung. Der Altersmedian der Studienteilneh­merinnen betrug 57 Jahre (Bereich 29 – 88). In beiden Behandlungsarmen war die Mehrheit der Patientinnen weißer Hautfarbe, hatte nachweislich auf eine vorhergehende endokrine Therapie angesprochen und war postmenopausal.

Etwa 20% der Patientinnen waren prä-/perimenopausal. Alle Patientinnen hatten vorher eine systemische Therapie erhalten und die meisten Patientinnen aus beiden Behandlungsarmen hatten vorher eine Chemotherapie zur Behandlung ihrer Primärdiagnose erhalten. Mehr als die Hälfte (62%) hatten einen ECOGPerformance-Status von 0; 60% hatten viszerale Metastasen und 60% hatten mehr als 1 vorhergehende endokrine Therapie zur Behandlung ihrer Primärdiagnose erhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS, bewertet nach RECIST 1.1. Unterstützende PFS-Analysen erfolgten auf Basis einer unabhängigen zentralen radiologischen Untersuchung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten OR, CBR, Gesamtüberleben (OS), die Sicherheit sowie der Endpunkt Zeit bis zur Verschlechterung (time to deterioration, TTD) der Schmerzen.

Die Studie erfüllte den primären Endpunkt des durch den Prüfarzt bewerteten verlängerten PFS bei der Zwischenanalyse, die basierend auf 82% der geplanten PFS-Ereignisse durchgeführt wurde; die Ergebnisse überschritten die vordefinierte Haybittle-Peto-Wirksamkeitsgrenze (a = 0,00135) und wiesen damit eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS und einen klinisch bedeutsamen Behandlungseffekt nach. Eine Aktualisierung der Wirksamkeitsdaten mit einer höheren Datenreife ist in Tabelle 5 dargestellt.

Nach der durchschnittlichen Nachverfolgungszeit (follow-up time) von 45 Monaten erfolgte die abschliessende OS Analyse basierend auf 310 Ereignissen (60% der randomisierten Patienten). Eine 6,9-monatige Differenz im Median OS Wert im Palbociclib-plus-Fulvestrant-Arm im Vergleich zum Placebo-plus-Fulvestrant-Arm wurde beobachtet; dieses Ergebnis war am vorgegebenen Signifikanzniveau von 0,0235 (einseitig) statistisch nicht signifikant. Im Placebo-plus-Fulvestrant-Arm erhielten 15,5% der randomisierten Patientinnen Palbociclib und andere CDK Inhibitoren als nachfolgende Therapie post-Progression.

Die Ergebnisse der vom Prüfarzt erhobenen PFS und abschliessenden OS Daten der PALOMA3 Studie sind in Tabelle 5 dargestellt. Die relevanten Kaplan-Meier Kurven werden in Abbildung 2 und 3 gezeigt.

Tabelle 5 Wirksamkeit­sergebnisse – PALOMA3-Studie (Beurteilung durch den

CBR = Klinische Nutzenrate; CI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnen; OR = Objektive Ansprechrate

Ergebnisse der sekundären Endpunkte basieren auf bestätigten und unbestätigten Ansprechreaktionen bewertet nach RECIST 1.1.

* Statistisch nicht signifikant

t Einseitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach viszeralen Metastasen und Empfindlichkeit gegenüber vorheriger endokriner Therapie pro Randomisierung

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-To-Treat- Population) – PALOMA3-Studie (Stichtag 23 Oktober 2015)

FUL=Fulvestrant; PAL=Palbociclib; PCB=Placebo

In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmale definierten Patienten-Subgruppen wurde im Fulvestrant- plus-Palbociclib-Arm eine Verringerung des Risikos für Krankheitspro­gression oder Tod beobachtet. Dies zeigte sich bei prä-/perimenopausalen Frauen (HR von 0,46 [95%-CI: 0,28; 0,75]) und postmenopausalen Frauen (HR von 0,52 [95%-CI: 0,40; 0,66]) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (HR von 0,50 [95%-CI: 0,38; 0,65]) und nichtviszeralen Metastasen (HR von 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Ein Nutzen wurde darüber hinaus unabhängig von der vorausgegangenen Therapielinie im metastasierten Setting beobachtet, ganz gleich ob es sich um 0 (HR von 0,59 [95%-CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR von 0,46 [95%-CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR von 0,48 [95%-CI: 0,30; 0,76]) oder > 3 Therapielinien (HR von 0,59 [95%-CI: 0,28; 1,22]) handelte.

Abbildung 3 Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat

Population) – PALOMA3 Studie (Stichtag 13 April 2018)

FUL=Fulvestrant; PAL=Palbociclib; PCB=Placebo

Zusätzliche Wirksamkeitsmes­sungen (OR und TTR) zur Bewertung der PatientenSubgruppen mit und ohne viszerale Erkrankung sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Wirksamkeit­sergebnisse bei viszeraler und nichtviszeraler Erkrankung aus der PALOMA3-Studie (Intent-To-Treat- Population)

* Ansprechraten-Ergebnisse, basierend auf bestätigten und unbestätigten Ansprechreaktionen N = Anzahl der Patientinnen; Cl = Konfidenzintervall; OR = objektives Ansprechen; TTR = Zeit bis zum ersten Ansprechen des Tumors (time to first tumor response).

Die von den Patientinnen berichteten Symptome wurden mithilfe des Lebensqualitäts-Kernfragebogens (QLQ)-C30 der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und des zugehörigen Brustkrebsmoduls (EORTC QLQ-BR23) beurteilt. lnsgesamt 335 Patientinnen im Fulvestrant-plus-Palbociclib-Arm und 166 Patientinnen im Fulvestrant-plus-Placebo-Arm füllten den Fragebogen bei der Baseline und bei mindestens einem Termin nach Baseline aus.

Die Zeit bis zur Verschlechterung wurde im Vorfeld als Zeit von der Baseline bis zur ersten Erhöhung des Schmerzsymptom-Scores um >10 Punkte gegenüber der Baseline definiert. Die Ergänzung von Palbociclib zu Fulvestrant führte zu einem Nutzen bei den Schmerzsymptomen durch die signifikante Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptome gegenüber Fulvestrant plus Placebo

(Median-Wert von 8,0 Monaten gegenüber 2,8 Monaten. HR von 0,64 [95%-Cl: 0,49; 0,85]; p <0,001).

Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium

Präklinische Daten deuten nicht darauf hin, dass Fulvestrant eine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat (siehe Abschnitt 5.3). Eine Studie über 2 Wochen mit postmenopausalen gesunden Probandinnen, die mit 20 Mikrogramm Ethinylestradiol pro Tag behandelt wurden, hat gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Fulvestrant 250 mg im Vergleich zur Vorbehandlung mit Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des postmenopausalen Endometriums führte. Das wurde durch Ultraschallmes­sungen der Dicke des Endometriums ermittelt.

Eine neoadjuvante Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die entweder mit Fulvestrant 500 mg oder Fulvestrant 250 mg behandelt wurden, nicht zu klinisch signifikanten Änderungen der Endometriumdicke. Dies weist auf das Fehlen eines agonistischen Effekts hin. Es liegen keine Anzeichen für Nebenwirkungen auf das Endometrium bei den untersuchten Patientinnen mit Mammakarzinom vor. Bezüglich der Morphologie des Endometriums sind keine Daten verfügbar.

ln zwei Kurzzeit-Studien (1 und 12 Wochen) mit prämenopausalen Patientinnen mit gutartiger gynäkologischer Erkrankung wurden zwischen Fulvestrant- und PlaceboGruppen keine signifikanten Unterschiede in der Dicke des Endometriums (gemessen mit Ultraschall) beobachtet.

Wirkungen auf die Knochen

Es gibt keine Langzeitdaten zur Wirkung von Fulvestrant auf die Knochen. Eine neoadjuvante Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die entweder mit Fulvestrant 500 mg oder Fulvestrant 250 mg behandelt wurden, zu keinen klinisch signifikanten Änderungen von Markern für Knochenabbau im Serum.

Kinder und Jugendliche

Fulvestrant ist für die Anwendung bei Kindern nicht indiziert. Die Europäische Arzneimittel Agentur hat für das Referenzarzne­imittel, das Fulvestrant enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei 30 Mädchen im Alter von 1 bis 8 Jahren mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhang mit McCune-Albright-Syndrom (MAS) wurden in einer offenen Phase-2-Studie die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Fulvestrant untersucht. Die pädiatrischen Patientinnen erhielten monatlich eine intramuskuläre Fulvestrant-Dosis von 4 mg/kg. Diese 12-monatige Studie untersuchte eine Anzahl von MAS-Endpunkten und zeigte eine Reduktion in der Häufigkeit von Vaginalblutungen und eine Reduktion in der Rate fortschreitender Knochenalterung. Die Steady-State -Konzentrationen (trough level) von Fulvestrant bei den Kindern in dieser Studie waren konsistent mit denjenigen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Aus dieser kleinen Studie haben sich keine neuen Sicherheitsbedenken ergeben, 5-Jahres-Daten sind allerdings noch nicht verfügbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Anwendung von Fulvestrant, das nach intramuskulärer Injektion lang wirksam ist, wird Fulvestrant langsam resorbiert und maximale Plasmakonzentra­tionen (Cmax) werden nach ungefähr 5 Tagen erreicht. Bei der Anwendung des Fulvestrant-500-mg-Dosierungsregimes werden innerhalb des ersten Monats nach der Anwendung Expositionslevel auf, oder annähernd auf, dem Niveau des Steady State erreicht (mittlerer [CV]: AUC 475 [33,4%] ng^Tage/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml bzw. Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). lm Steady State bleiben die Plasmakonzentra­tionen von Fulvestrant in einem relativ engen Bereich mit einer bis zu ungefähr 3-fachen Differenz zwischen maximalen und minimalen Konzentrationen. Nach intramuskulärer Applikation ist im Dosierungsbereich von 50 bis 500 mg die Exposition annähernd zur Dosis proportional.

Verteilung

Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das große scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) von ungefähr 3 bis 5 l/kg zeigt, dass überwiegend eine extravasale Verteilung vorliegt.

Fulvestrant wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (99%). Fraktionen von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL) sind die hauptsächlichen Bindungspartner. lnteraktionsstudien zur kompetitiven Proteinbindung wurden nicht durchgeführt. Die Rolle des geschlechtshor­monbindenden Globulins (SHBG) wurde nicht untersucht.

Biotransformation

Der Metabolismus von Fulvestrant ist nicht vollständig geklärt, beinhaltet aber Kombinationen einer Anzahl möglicher Biotransforma­tionswege, die denen endogener Steroide entsprechen. Die identifizierten Metaboliten (einschließlich 17-Keton-, Sulfon-, 3-Sulfat-, 3– und 17-Glucuronidmeta­boliten) sind in Antiöstrogenmo­dellen entweder weniger wirksam oder zeigen eine ähnliche Aktivität wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP3A4 das einzige P-450 lsoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht durch P450 vermittelte Biotransforma­tionswege zu überwiegen. In-vitro -Daten weisen darauf hin, dass Fulvestrant die CYP450– lsoenzyme nicht inhibiert.

Elimination

Fulvestrant wird hauptsächlich in metabolisierter Form eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Fäzes, mit weniger als 1% Ausscheidung über den Urin. Fulvestrant hat eine hohe Clearance, 11 ± 1,7 ml/min/kg, die auf ein hohes hepatisches Extraktionsver­hältnis hinweist. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) nach intramuskulärer Applikation wird von der Absorptionsrate bestimmt und wurde auf 50 Tage berechnet.

Besondere Patientengruppen

ln einer pharmakokinetischen Patientinnengruppen-Analyse von Daten aus Phase-3-Studien wurde im Hinblick auf Alter (Bereich von 33 bis 89 Jahre), Gewicht (40 –127 kg) oder Rasse kein Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt.

Niereninsuffi­zienz

Eine leichte bis mäßige Nierenfunktion­sstörung hat die Pharmakokinetik von Fulvestrant in keinem klinisch relevanten Ausmaß beeinflußt.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Fulvestrant wurde in einer klinischen Einzeldosis- Studie an Frauen mit leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Klassen A und B) untersucht. Dabei wurde eine hohe Dosis einer Formulierung für eine kürzer wirksame intramuskuläre Injektion angewendet. Bei den Frauen mit Leberfunktion­sstörung zeigte sich ein 2,5-facher Anstieg des AUC-Werts im Vergleich zu den gesunden Studienteilnehmern. Bei Patientinnen, die Fulvestrant erhalten, wird erwartet, dass eine Erhöhung der Exposition dieser Größenordnung gut vertragen wird. Frauen mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht ausgewertet.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Fulvestrant wurde in einer klinischen Studie evaluiert, die an 30 Mädchen mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhang mit McCune-Albright-Syndrom durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 5.1). Die pädiatrischen Patientinnen waren im Alter von 1 bis 8 Jahren und erhielten monatlich eine intramuskuläre Fulvestrant-Dosis von 4 mg/kg. Das geometrische Mittel (Standardabwe­ichung) der Steady-State -Konzentration (trough level; Cmin,ss) und AUCss war 4,2 (0,9) ng/ml bzw. 3.680 (1.020) ng^h/ml. Obwohl die erhobenen Daten limitiert waren, scheinen die Steady-State – Konzentrationen (trough level) von Fulvestrant bei Kindern mit denen bei Erwachsenen konsistent zu sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Fulvestrant ist gering.

Das Originatorprodukt und andere Fulvestrant Formulierungen wurden in Mehrfachdosis-Studien von allen Tierspezies gut vertragen. Lokale Reaktionen, darunter Myositis und Granuloma an der lnjektionsstelle, wurden auf die Trägersubstanz zurückgeführt, allerdings war bei Kaninchen der Schweregrad der Myositis unter Fulvestrant, verglichen mit der salinischen Kontrolle, höher. ln Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung von Fulvestrant an Ratten und Hunden war die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant für die meisten der beobachteten Effekte verantwortlich, insbesondere beim weiblichen Fortpflanzungssys­tem, aber auch bei anderen hormonempfindlichen Organen beider Geschlechter. Eine Arterienentzündung, die verschiedene Gewebebereiche betraf, wurde bei einigen Hunden nach chronischer Dosierung (12 Monate) beobachtet.

ln Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Anwendung Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des ST-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]). Diese traten bei Expositionen auf, die höher waren als bei Patientinnen (Cmax mehr als das 15-fache), und sind wahrscheinlich in der klinischen Dosierung für die Sicherheit des Menschen von begrenzter Bedeutung.

Fulvestrant hat kein genschädigendes Potenzial aufgewiesen.

ln Dosierungen, die vergleichbar mit der klinischen Dosierung waren, beeinflusste Fulvestrant entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und die Embryonal-/Fetalentwicklung. Bei Ratten wurde eine reversible Verringerung von weiblicher Fertilität und Überlebensrate der Embryonen, Dystokie und vermehrtes Auftreten fetaler Missbildungen, einschließlich Tarsalflexuren, beobachtet.

Kaninchen, die Fulvestrant erhielten, konnten die Trächtigkeit nicht aufrechterhalten. Zunahmen des Plazentagewichts und Verluste der Feten nach der lmplantation wurden beobachtet. Bei Kaninchen war die lnzidenz fetaler Variationen erhöht (rückwärtige Verlagerung des Beckenhüftgürtels und 27 präsakrale Wirbel).

Eine Kanzerogenitätsstu­die über 2 Jahre an Ratten (intramuskuläre Anwendung von Fulvestrant) zeigte unter der hohen Dosierung von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte lnzidenz von gutartigen Granulosazelltu­moren der Ovarien bei weiblichen und eine erhöhte lnzidenz von Leydig-Zell-Tumoren im Hoden bei männlichen Ratten. lm Rahmen einer zweijährigen Kanzerogenitätsstu­die an Mäusen (tägliche orale Einnahme) kam es bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Auftreten von Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars (sowohl gut- als auch bösartig). Auf dem No-effect-level für diese Befunde betrugen die systemischen Expositionslevel (AUC) bei weiblichen Ratten ungefähr das 1,5-fache bzw. bei männlichen Ratten das 0,8-fache der erwarteten menschlichen Expositionslevel und bei männlichen und weiblichen Mäusen ungefähr das 0,8-fache der erwarteten menschlichen Expositionslevel. Die lnduktion solcher Tumoren steht im Einklang mit pharmakologisch bedingten Veränderungen endokriner Feedbackmechanismen der Gonadotropin-Spiegel, die bei gebärfähigen Tieren durch Antiöstrogene hervorgerufen werden. Deshalb werden diese Befunde für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nicht als relevant angesehen.

Studien zur Umweltrisikobe­wertung haben gezeigt, dass Fulvestrant potentiell schädigende Auswirkungen auf die aquatische Umwelt haben kann (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTlSCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol (96%)

Benzylalkohol (E1519)

Benzylbenzoat

Raffiniertes Rizinusöl

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Temperaturabwe­ichungen, die außerhalb des Bereiches von 2 °C – 8 °C liegen, sollten begrenzt werden. Dies beinhaltet, dass die Lagerung bei Temperaturen über 30 °C vermieden wird und dass ein Zeitraum von 28 Tagen nicht überschritten wird, bei dem die durchschnittliche Lagerungstemperatur des Arzneimittels unter 25 °C (aber über 2–8 °C) beträgt. Nach Temperaturabwe­ichungen sollte das Arzneimittel sofort wieder in die empfohlenen Lagerungsbedin­gungen gebracht werden (kühl lagern und transportieren bei 2 °C – 8 °C). Temperaturabwe­ichungen haben einen kumulativen Effekt auf die Qualität des Arzneimittels, und der Zeitraum von 28 Tagen darf über die Dauer der Haltbarkeit von Fulvestrant, die 2 Jahre beträgt, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 6.3). Eine Exposition bei Temperaturen unter 2 °C beeinträchtigt das Arzneimittel nicht, vorausgesetzt, es wird nicht unter –20 °C gelagert.

Die Fertigspritze in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ein Fertigspritzensatz enthält:

Eine Fertigspritze aus klarem Glas (Typ l) mit Kolbenstange aus Polystyren und Gummistopfen, ausgestattet mit einer Verschlusskappe aus Plastik, die 5 ml Fulvestrant Injektionslösung enthält.

Eine Injektionsnadel mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit der Fertigspritze ist ebenfalls enthalten.

oder

Zwei Fertigspritzen aus klarem Glas (Typ l) mit Kolbenstange aus Polystyren und Gummistopfen, ausgestattet mit einer Verschlusskappe aus Plastik. Jede Fertigspritze enthält 5 ml Fulvestrant Injektionslösung. Zwei Injektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jeder Fertigspritze sind ebenfalls enthalten.

oder

Vier Fertigspritzen aus klarem Glas (Typ l) mit Kolbenstange aus Polystyren und Gummistopfen, ausgestattet mit einer Verschlusskappe aus Plastik. Jede Fertigspritze enthält 5 ml Fulvestrant Injektionslösung. Zwei Injektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jeder Fertigspritze sind ebenfalls enthalten.

oder

Sechs Fertigspritzen aus klarem Glas (Typ l) mit Kolbenstange aus Polystyren und Gummistopfen, ausgestattet mit einer Verschlusskappe aus Plastik. Jede Fertigspritze enthält 5 ml Fulvestrant Injektionslösung. Sechs Injektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jeder Fertigspritze sind ebenfalls enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel kann ein Umweltrisiko für Gewässer darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen (siehe Abschnitt 5.3).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Apta Medica Internacional d.o.o., Likozarjeva ul. 6, 1000 Ljubljana, Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

06/2021

Mehr Informationen über das Medikament Fulvestrant AptaPharma 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140335
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Apta Medica Internacional d.o.o., Likozarjeva Ulica 6, 1000 Ljubljana, Slowenien