Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml Injektionslösung und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml Injektionslösung und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml enthält 0,1 mg Flumazenil.
1 Ampulle mit 5 ml enthält 0,5 mg Flumazenil.
1 Ampulle mit 10 ml enthält 1 mg Flumazenil.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natrium 3,6 mg/ml.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose Lösung.
pH: 4,0–5,0
Osmolarität: 270–310 mOsmol/kg
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Flumazenil wird angewendet für die vollständige oder teilweise Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen über dem Alter von 1 Jahr. Es wird daher in der Anästhesie und Intensivmedizin bei folgenden Indikationen verwendet:
Anästhesie
– Beendigung der hypnosedativen Wirkung bei durch Benzodiazepine induzierter und/oder aufrechterhaltener Vollnarkose bei stationären Patienten.
– Aufhebung der durch Benzodiazepine hervorgerufenen Sedierung bei kurzen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen bei ambulanten und stationären Patienten.
– Umkehr der durch Benzodiazepinen hervorgerufenen Analgosedierung bei Kindern mit einem Alter von mehr als 1 Jahr
Intensivmedizin
– Spezifische Aufhebung der zentralen Wirkung von Benzodiazepinen zur Wiederherstellung der spontanen Atmung.
– Diagnose und Behandlung von Intoxikationen oder Überdosierungen nur mit oder hauptsächlich mit Benzodiazepinen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Art der Anwendung
Flumazenil muss intravenös durch einen Anästhesisten oder einen in der Anästhesiologie erfahrenen Arzt verabreicht werden.
Flumazenil kann entweder in unverdünnter oder in verdünnter Form Infusion angewendet werden (Hinweise zur Verdünnung vor Anwendung siehe Abschnitt 6.6).
Flumazenil kann auch in Verbindung mit anderen Maßnahmen zur Wiederbelebung eingesetzt werden.
Das Arzneimittel ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Es ist vor der Anwendung visuell zu überprüfen und nur zu verwenden, wenn es klar und praktisch frei von Partikeln ist.
Dosierung
Erwachsene:
Anästhesie
Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg intravenös, verabreicht innerhalb von 15 Sekunden. Falls sich innerhalb von 60 Sekunden nach der ersten intravenösen Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine weitere Dosis von 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1,0 mg wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 – 0,6 mg. Je nach verabreichtem Benzodiazepin und den individuellen Gegebenheiten des Patienten kann der Bedarf jedoch im Einzelfall abweichen.
Intensivmedizin
Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg intravenös, verabreicht innerhalb von 15 Sekunden. Falls sich innerhalb von 60 Sekunden nach der ersten intravenösen Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine weitere Dosis von 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 2,0 mg, bzw. bis der Patient wach ist, wiederholen.
Bei Wiederauftreten der Sedierung kann eine zweite Bolusinjektion Flumazenil verabreicht werden. Eine intravenöse Infusion mit 0,1 – 0,4 mg/h hat sich ebenfalls als nützlich erwiesen.
Die erforderliche Dosis und Infusionsgeschwindigkeit für das Erreichen des gewünschten Bewusstseinszustands ist individuell anzupassen. Die Infusion kann zusätzlich zu der injizierten Höchstdosis von 2 mg verabreicht werden.
Falls auch nach wiederholter Dosierung keine eindeutige Wirkung auf Bewusstseinszustand und Atmung festgestellt werden kann, ist eine nicht auf Benzodiazepine zurückzuführende Intoxikation in Betracht zu ziehen.
Alle sechs Stunden ist die Infusion zu unterbrechen, um den Patienten auf eine eventuelle erneute Sedierung zu überprüfen.
Um Entzugssymptome nach Behandlungen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen über einen langen Zeitraum auf der Intensivstation zu vermeiden, muss die Flumazenil-Dosis individuell angepasst und die Injektion langsam verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten:
Da keine Daten zur Anwendung von Flumazenil bei älteren Patienten vorliegen, muss an dieser Stelle hingewiesen werden, dass ältere Patienten in der Regel empfindlicher auf die Wirkung von Arzneimitteln reagieren und mit entsprechender Vorsicht behandelt werden sollten.
Kinder und Jugendliche:
Kinder im Alter über 1 Jahr:
Zur Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedierung beträgt die empfohlene Initialdosis bei Kindern ab 1 Jahr 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg), über 15 Sekunden intravenös verabreicht. Wenn sich der gewünschte Bewusstseinszustand nach weiteren 45 Sekunden nicht einstellt, kann eine weitere Dosis von 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg) verabreicht und bei Bedarf in 60-Sekunden-Intervallen wiederholt werden (bis zu einem Maximum von 4 Dosen), bis eine maximale Gesamtdosis von 0,05 mg/kg bzw. 1 mg erreicht wird, je nach der niedrigsten Dosis, die injiziert werden kann. Die Dosis ist individuell nach dem Ansprechen des Patienten festzulegen. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer wiederholten Gabe von Flumazenil bei erneuter Sedierung bei Kindern vor.
Kinder im Alter unter 1 Jahr:
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Flumazenil bei Kindern unter 1 Jahr vor. Aus diesem Grund ist Flumazenil bei Kindern unter 1 Jahr nur nach strenger Nutzen-Risiko Abwägung anzuwenden.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Flumazenil wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann sich die Elimination von Flumazenil verspäten (siehe Abschnitt 5.2); hier wird eine sorgfältige Titration der Dosis empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Flumazenil ist kontraindiziert bei Patienten, denen Benzodiazepine zur Behandlung eines potenziell lebensbedrohlichen Zustands verabreicht wird (z.B. intrakranielle Druckregulierung oder Status epilepticus)
– Flumazenil ist kontraindiziert bei Patienten mit Symptomen einer schweren Intoxikation mit zyklischen Antidepressiva (Anfälle, fokale Krämpfe, QRS-Verlängerung, Arrhythmien, Mydriasis, anticholergenic Symptome). Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende BenzodiazepinWirkung maskiert werden.
Deshalb darf bei autonomen (anticholinergen), motorischen oder kardialen Symptomen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika Flumazenil nicht angewendet werden, um die Benzodiazepin-Wirkung aufzuheben.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung
Patienten, die Flumazenil zur Aufhebung einer Benzodiazepine-induzierten Sedierung erhalten, sollen in Abhängigkeit von der Dosis und Wirkungsdauer des verwendeten Benzodiazepins für eine angemessene Zeitspanne auf Symptome einer wiederkehrenden Sedierung, Atemdepression, oder andere residuale Benzodiazepin-Effekte überwacht werden (EKG, Puls, Oxymetrie, Bewusstseinszustand sowie andere Vitalzeichen wie Herzfrequenz, Atemfrequenz und Blutdruck).
Bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Leberfunktionsstörungen kann es erforderlich sein, diese über einen längeren Zeitraum zu beobachten, da die Wirkung wie oben beschrieben verzögert eintreten kann. Im Allgemeinen hat Flumazenil eine kürzere Wirkdauer als Benzodiazepine und daher ist eine erneute Sedierung möglich, und der klinische Zustand des Patienten ist weiter engmaschig zu überwachen, wenn möglich auf der Intensivstation, bis die Wirkung von Flumazenil vermutlich abgeklungen ist.
Wenn der Patient nicht aufwacht
Der antagonistische Effekt von Flumazenil richtet sich spezifisch auf die Wirkung von Benzodiazepinen. Deshalb sollte eine weitere Ursache in Betracht gezogen werden, wenn der Patient nicht aufwacht.
Anästhesie
Bei Verwendung in der Anästhesie am Schluss einer Operation soll Flumazenil erst injiziert werden, nachdem sichergestellt wurde, dass die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien vollständig abgeklungen ist und keine atemdepressorischen Effekte von Opiaten (Antagonisierung mit Naloxon) mehr vorliegen.
Besondere Patientengruppen:
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko sollten die Vorteile einer Sedierung mit Benzodiazepinen gegenüber dem Risiko eines raschen Aufwachens abgewogen werden. Bei manchen Patienten (z.B. mit Herzproblemen) kann die Aufrechterhaltung einer gewissen Sedierung während der frühen post-operativen Phase einem vollständigen Bewusstsein vorzuziehen sein.
Epilepsiepatienten
Die Anwendung von Flumazenil bei Epileptikern, die über einen längeren Zeitraum mit Benzodiazepinen behandelt wurden, ist nicht empfohlen. Trotz einer gewissen intrinsischen antiepileptischen Wirkung von Flumazenil kann die abrupt antagonisierende Wirkung bei Epileptikern Krampfanfälle auslösen.
Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma
Bei Patienten mit schwerem Hirn-Trauma (und / oder instabilem intrakraniellen Druck) soll Flumazenil mit Vorsicht angewendet werden, da die Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung durch Flumazenil zu Hirndruckanstieg, Änderung der Hirndurchblutung oder Krämpfen führen kann.
Entzugserscheinungen
Eine rasche Injektion von Flumazenil in hohen Dosen (über 1 mg) ist bei Patienten, die eine hochdosierte und/oder Langzeitbehandlung (bis einige Wochen vor Flumazenil Verabreichung) mit Benzodiazepinen erhalten haben, zu vermeiden. In diesen Fällen führt eine rasche Injektion zu Entzugserscheinungen, Palpitationen, Agitiertheit, Angst, emotioneller Labilität sowie leichter Verwirrtheit und sensorischen Störungen.
Bei Patienten, die über einen langen Zeitraum mit Benzodiazepinen in hohen Dosen behandelt wurden, müssen die Vorteile einer Gabe von Flumazenil gegenüber den Risiken der Entzugssymptome abgewogen werden. Falls trotz einer vorsichtigen Dosierung Entzugssymptome auftreten, können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam in individuell angepasster Dosis langsam intravenös injiziert werden.
Bei Patienten mit körperlicher Abhängigkeit, chronischem Benzodiazepin-Übergebrauch oder bei Patienten mit unklarer Mischintoxikation ist besondere Vorsicht notwendig und es sollten die empfohlenen 1-minütigen Dosierungsintervalle verlängert werden, da eine Einzeldosis bis zu 10 Minuten für einen vollständigen Wirkungseintritt benötigt. Hierdurch wird die geringste noch wirksame Dosis appliziert und damit das mögliche Auftreten von körperlichen Entzugssymptomen bzw. Krampfanfällen in vielen Fällen vermieden.
Besonders im Falle einer Mischintoxikation von Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva können bestimmte toxische Effekte, die durch Antidepressiva verursacht werden, wie Krampfanfälle und kardiale Arrhythmien, die aber in geringerem Ausmaß bei gleichzeitiger Verabreichung mit Benzodiazepinen auftreten, bei Verabreichung von Flumazenil verschlimmert werden.
Angst
Bei Patienten, die in der präoperativen Phase Angstzustände zeigen, oder bei Patienten, die bekanntermaßen an chronischen transitorischen Angstzuständen leiden, ist die Flumazenildosis sorgfältig anzupassen.
Postoperative Schmerzen
Postoperative Schmerzen müssen berücksichtigt werden; es kann von Vorteil sein, eine leichte Sedierung des Patienten aufrecht zu erhalten.
Kinder und Jugendliche
Aufgrund der potenziellen Gefahr einer erneuten Sedierung und Atemdepression sind Kinder, die zuvor mit Midazolam sediert worden waren, nach der Gabe von Flumazenil mindestens zwei Stunden lang zu überwachen. Im Falle einer Sedierung mit anderen Benzodiazepinen muss die Dauer der Überwachung gemäß der jeweils erwarteten Wirkdauer angepasst werden.
Flumazenil sollte wegen begrenzter Erfahrung bei folgenden Anwendungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden:
– Aufhebung einer Sedierung bei Kindern unter 1 Jahr,
– Behandlung einer Überdosierung bei Kindern
– Wiederbelebung von Neugeborenen
– Aufhebung der dämpfenden Wirkungen von zur Narkoseeinleitung eingesetzten Benzodiazepinen bei Kindern.
– Solange keine ausreichenden Daten vorliegen, ist Flumazenil bei Kindern im Alter von 1 Jahr oder jünger nicht anzuwenden, es sei denn, die Risiken für den Patienten (vor allem im Falle einer versehentlichen Überdosierung) wurden sorgfältig gegenüber den Vorteilen der Behandlung abgewogen.
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen für andere Indikationen als die Aufhebung einer durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedierung kann aufgrund eines Mangels an kontrollierten Studien nicht empfohlen werden. Dasselbe gilt für Kinder unter 1 Jahr.
Benzodiazepin-Abhängigkeit
Flumazenil wird weder zur Behandlung einer Benzodiazepinabhängigkeit noch zur Steuerung eines protrahierten Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.
Panikstörung
Bei Patienten mit einer Panikstörung in der Vorgeschichte sind nach Anwendung von Flumazenil Panikattacken beobachtet worden.
Abhängigkeitsanamnese
Aufgrund einer erhöhten Inzidenz von Benzodiazepintoleranz und -abhängigkeit bei Alkoholabhängigkeit, Arzneimittel- und/oder sonstiger Drogenabhängigkeit sollte Flumazenil bei dieser Population mit Vorsicht angewendet werden.
Leberinsuffizienz
Die Elimination von Flumazenil kann verzögert sein.
Flumazenil Pharmaselect enthält ca. 3,6 mg Natrium pro ml Injektionslösung (18 mg pro 5 ml Ampulle, 36 mg pro 10 ml Ampulle. Dies sollte bei Patienten mit natriumreduzierter Ernährung berücksichtigt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Flumazenil hebt die Wirkungen von Benzodiazepinen durch kompetitive Interaktionen an den Rezeptoren auf: Die Wirkungen von Nicht-Benzodiazepinagonisten wie Zopiclon, Triazolopyridiazine und andere, an den Benzodiazepinrezeptoren werden von Flumazenil ebenfalls blockiert. Die Wirkung von anderen Wirkstoffen, die nicht denselben Wirkmechanismus aufweisen, wird nicht beeinflusst. Wechselwirkungen mit anderen zentraldämpfenden Substanzen wurden nicht beobachtet.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flumazenil bei versehentlicher Überdosierung eingesetzt wird, da toxische Effekte anderer, gleichzeitig eingenommener, psychotroper Arzneimittel (vor allem trizyklische Antidepressiva) durch das Absinken der Wirkung des Benzodiazepins verstärkt in Erscheinung treten können.
In Verbindung mit den Benzodiazepinen Midazolam, Flunitrazepam und Lormetazepam ist keine Veränderung der Pharmakokinetik von Flumazenil beobachtet worden. Die Pharmakokinetik dieser Benzodiazepine wird von Flumazenil nicht beeinflusst.
Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Äthanol und Flumazenil ist nicht bekannt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Zwar lassen tierexperimentelle Studien nicht auf schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft,embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen schließen, (siehe Abschnitt 5.3), jedoch ist bei der Anwendung in der Schwangerschaft, nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung, Vorsicht geboten, da keine Daten zu möglichen Risiken für den Menschen durch Gabe von Flumazenil in der Schwangerschaft vorliegen. Die Wirkung auf den Foetus wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht. Die möglichen Vorteile einer Anwendung während der Schwangerschaft sind gegen die möglichen Risiken für den Foetus abzuwiegen.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Flumazenil beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei einer Verwendung von Flumazenil während der Stillzeit, ist das Stillen für 24 Stunden zu unterbrechen.
Fertilität:
Siehe Abschnitt 5.3
Notfallanwendung:
Die parenterale Verabreichung von Flumazenil in Notfällen ist während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht kontraindiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Obwohl Patienten nach Verabreichung von Flumazenil wach und bei Bewusstsein sind, sollen sie mindestens 24 Stunden nach der Verabreichung von gefährlichen Verrichtungen, die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern (z.B.Bedienen von Maschinen, Lenken von Kraftfahrzeugen) absehen, da die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten Benzodiazepins erneut auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
Unerwünschte Reaktionen wurden nach Systemorganklasse und Häufigkeit anhand der folgenden Konventionen eingeteilt
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 to <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 to <1/100)
Selten (>1/10.000 to <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Häufig: | Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig: | Angst*, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, emotionale Labilität,. |
| Gelegentlich: Nicht bekannt: | Furcht* Psychische Veränderungen, Euphorie, Ruhelosigkeit, anormales Weinen, aggressive Reaktionen, Panikattacken Entzugserscheinungen: Agitiertheit*, Angstgefühl*, emotionale Labilität, Verwirrung und Wahrnehmungsstörungen (siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig: | Kopfschmerzen, Schwindel, Agitiertheit*, Tremor, Mundtrockenheit, Hyperventilation, Sprachstörungen, Parästhesie |
| Gelegentlich | Generalisierte Krämpfe, Krampfanfälle (insbesondere bei Patienten mit bestehender Epilepsie oder schwerer Leberfunktionsstörung, insbesondere nach Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen oder Mischintoxikationen), |
| Nicht bekannt | unwillkürliche Bewegungen |
| Augenerkrankungen | |
| Häufig: | Diplopie, Strabismus, verstärkter Tränenfluss |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Gelegentlich: | Hörstörungen |
| Herzerkrankungen | |
| Häufig: Gelegentlich: | Palpitationen* Tachykardie oder Bradykardie, Extrasystolen |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig: | Flush, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, vorübergehend erhöhter Blutdruck (beim Aufwachen). |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Gelegentlich: | Dyspnoe, Husten, Verstopfung der Nase, Schmerzen in der Brust. |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig: Häufig | Übelkeit (während der Anästhesie, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit Opiaten). Erbrechen (während der Anästhesie, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit Opiaten), Schluckauf. |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig: Gelegentlich: Nicht bekannt: | Schwitzen Blässe Gesichtsrötung |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig: Gelegentlich: Nicht bekannt: | Müdigkeit, Schmerzen an der Injektionsstelle. Schüttelfrost. Verstärktes Schmerzgefühl, Gewichtszunahme, |
*: nach rascher Injektion, keine Behandlung erforderlich
Bei Patienten, die über längere Zeit Benzodiazepine erhalten haben, kann Flumazenil Entzugserscheinungen auslösen. Die Symptome sind: Spannungszustände, Unruhe, Angst, emmotionale Labilität, Verwirrtheit, Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, Tremor und Krämpfe.
Die rasche Injektion von Flumazenil in hohen Dosen (über 1 mg) sollte bei Patienten, die mit hohen Benzodiazepin-Dosen und/oder über lange Zeit (bis einige Wochen vor Flumazenil – Verabreichung) mit Benzodiazepinen behandelt wurden, vermieden werden. Die rasche Injektion kann in diesen Fällen Entzugserscheinungen auslösen. Dazu gehören Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrung und Wahrnehmungsstörungen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit der Anamnese einer Panikerkrankung kann Flumazenil Panikattacken auslösen.
Kinder und Jugendliche:
Im Allgemeinen unterscheidet sich das Nebenwirkungsprofil bei Kindern nicht erheblich von dem bei Erwachsenen. Bei Verwendung von Flumazenil zur Aufhebung einer Sedierung können bei Kindern zusätzlich abnormales Weinen, Unruhe und aggressive Reaktionen auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einerNebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
AT-1200 WIEN
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Im Falle einer Mischintoxikation, besonders mit zyklischen Antidepressiva, können die toxischen Effekte (z.B. Krampfanfälle und kardiale Arrhythmien) durch das Abklingen der Wirkung des Benzodiazepins in Erscheinung treten.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen hinsichtlich akuter Überdosierungen mit Flumazenil vor.
Es existiert kein spezielles Antidot für Flumazenil.
Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen; dies inkludiert Überwachung der Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
Selbst bei Gaben von höheren als den empfohlenen Dosen (bis 100 mg i.v.) wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidote.
ATC-Code: V03A B25
Wirkmechanismus
Das Imidazobenzodiazepin Flumazenil ist ein Benzodiazepin-Antagonist, der die Wirkung von Präparaten, die ihre Wirkung über den Benzodiazepinrezeptor entfalten, durch kompetitive Hemmung aufhebt.
Eine Neutralisation von paradoxen Reaktionen durch Benzodiazepine ist beobachtet worden.
Pharmakodynamische Wirkungen
Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Wirkung für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen (z.B. Barbiturate, GABA-Mimetika und Adenosin-RezeptorAgonisten) von Flumazenil nicht beeinträchtigt. Die Nicht-Benzodiazepinagonisten wie Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und Triazolpyridazine wurden blockiert. Die hypnosedativen
Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Verabreichung von Flumazenil schnell blockiert (innerhalb 1–2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Differenz der Eliminationshalbwertszeiten von Agonist und Antagonist. Flumazenil entfaltet möglicherweise eine schwache agonistische, antikonvulsive Eigenwirkung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei Tieren löste Flumazenil nach einer langen Behandlungsdauer Entzugserscheinungen einschließlich Krämpfen aus.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Flumazenil ist eine schwache lipophile Base, die zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden wird, zwei Drittel davon an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravaskulären Raum auf. Die Plasmakonzentration von Flumazenil nimmt während der Distributionsphase mit einer Halbwertszeit von 4 – 15 Minuten ab. Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vss) beträgt 0,9 – 1,1 Liter pro kg.
Biotransformation
Flumazenil wird zu einem hohen Anteil im Leberstoffwechsel abgebaut. Die Carboxylsäure als Hauptmetabolit wurde im Plasma (in freier Form) sowie im Urin (in freier Form und gebundener Form) nachgewiesen.
In pharmakologischen Untersuchungen wurde dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist noch als -antagonist nachgewiesen.
Elimination
Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Wirkstoffes hinweist. Bei Versuchen mit radioaktiv markiertem Wirkstoff erfolgte die vollständige Elimination innerhalb von 72 Stunden, wobei 90 – 95% der Radioaktivität im Urin und 5 – 10% im Stuhl nachgewiesen wurden. Flumazenil zeichnet sich durch eine rasche Elimination mit einer Halbwertszeit von 40 – 80 Minuten aus. Die Gesamtplasma-Clearance des Wirkstoffes von Flumazenil beträgt 0,8 – 1,0 Liter pro Stunde pro kg und beruht fast ausschließlich auf den Leberstoffwechsel.
Die Pharmakokinetik von Flumazenil verhält sich im therapeutischen Bereich und oberhalb davon bis 100 mg dosisproportional.
Die Einnahme einer Mahlzeit während einer intravenösen Infusion von Flumazenil führt zu einer 50%-Zunahme der Clearance, wahrscheinlich aufgrund der erhöhten Durchblutung der Leber, die mit der Nahrungsaufnahme verbunden ist.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Flumazenil bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von der bei jungen Erwachsenen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerwiegender Leberinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Flumazenil im Vergleich zu Gesunden um 70 – 210% verlängert und die totale Clearance um 57 –74% geringer.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird durch Niereninsuffizienz oder Hämodialyse nicht wesentlich beeinflusst.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern über 1 Jahr ist die Eliminationshalbwertszeit etwas kürzer und variiert mehr als bei Erwachsenen und liegt bei durchschnittlich 40 Minuten (normalerweise im Bereich zwischen 20 – 75 Minuten). Clearance und Verteilungsvolumen, umgerechnet auf das Körpergewicht, weisen ähnliche Werte wie bei Erwachsenen auf.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Eine Behandlung mit Flumazenil in der späten pränatalen sowie der peri – und postnatalen Phase führte bei Rattenjungen zu Verhaltensänderungen und einer Zunahme der Benzodiazepinrezeptordichte im Hippocampus. Diesem Befund wird bei der vorgeschriebenen kurzen Anwendungsdauer des Medikaments keine Relevanz beigemessen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumedetat
Essigsäure 1%
Natriumchlorid
Natriumhydroxidlösung 0.1%
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 angeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate.
Dauer der Haltbarkeit nach Öffnen:
Die Injektionslösung muss sofort nach Öffnen verbraucht werden.
Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung:
Die chemische und physikalische Anbruchstabilität des verdünnten Arzneimittels wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Wenn das verdünnte Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, fallen Lagerungsdauer und -umstände bis zur Anwendung unter die Verantwortung des Anwenders. Die Dauer der Lagerung sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Faltschachteln mit 5 bzw. 10 Ampullen (farbloses Glas Typ I, OPC (one point cut) Ampullen, mit blauem Punkt) mit je 5 ml bzw. 10 ml Injektionslösung/Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendete Lösung ist wegzuwerfen.
Wenn Flumazenil Pharmaselect als Infusion gegeben werden soll, muss es zuvor verdünnt werden. Für die Verdünnung von Flumazenil sind ausschließlich physiologische Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%), Glucoselösung 50 mg/ml (5%) oder Ringers Lösung (8,6 g NaCl, 0,3 g KCl und 0,33 g CaCl2/l) zu verwenden.
Die Kompatibilität von Flumazenil Pharmaselect mit anderen Injektionslösungen ist nicht untersucht.
Intravenöse Infusionslösungen sind nach 24 Stunden zu verwerfen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Wien, Österreich
Tel.-Nr.: + 431– 7860386–0
Fax-Nr.: + 431– 7860386–20
E-mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
1–27923
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
17.12.2008/14.01.2012
10. STAND DER INFORMATION
07/2021
Mehr Informationen über das Medikament Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml Injektionslösung und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27923
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Wien, Österreich