FemSevenCombi 50 Mikrogramm/10 Mikrogramm/24 Stunden - Depot-Pflaster - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

FemSevenCombi® 50 Mikrogramm/10 Mikrogramm/24 Stunden – Depot-Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Phase 1:

Jedes transdermale Pflaster enthält 1,5 mg Estradiol-Hemihydrat auf einer Pflastergröße von 15 cm , wobei 50 Mikrogramm Estradiol pro 24 Stunden freigesetzt werden.

Phase 2:

Jedes transdermale Pflaster enthält 1,5 mg Estradiol-Hemihydrat und 1,5 mg Levonorgestrel auf einer Pflastergröße von 15 cm2, wobei 50 Mikrogramm Estradiol und 10 Mikrogramm Levonorgestrel pro 24 Stunden freigesetzt werden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Achteckiges, transparentes, flexibles, transdermales Matrix-Pflaster mit abgerundeten Ecken auf einer größeren, abziehbaren Schutzfolie.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonersatzthe­rapie (HRT) bei Estrogenmangel­symptomen bei Frauen nach der Menopause.

Die Erfahrungen zur Behandlung von Frauen älter als 65 Jahre sind begrenzt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Zur transdermalen Anwendung.

Ein Pflaster von FemSevenCombi wird einmal wöchentlich angewendet, d.h. jedes Pflaster wird nach 7 Tagen durch ein neues ersetzt. FemSevenCombi ist eine kontinuierlich sequentielle Hormonersatzthe­rapie (HRT) ohne Therapiepause. Sobald ein Pflaster entfernt wird, wird sofort das nächste aufgeklebt.

Jeder Behandlungszyklus mit FemSevenCombi umfasst die aufeinanderfolgende Anwendung von zwei Pflastern, die Estradiol enthalten (Phase 1), gefolgt von zwei Pflastern, die Estradiol und Levonorgestrel enthalten (Phase 2).

Dementsprechend soll der folgende Behandlungszyklus eingehalten werden:

– ein Phase 1 – Pflaster einmal wöchentlich in den ersten zwei Wochen

– ein Phase 2 – Pflaster einmal wöchentlich in den beiden folgenden Wochen

Bei Frauen ohne HRT oder bei Frauen, die von einer kontinuierlich-kombinierten HRT überwechseln, kann die Behandlung mit FemSevenCombi an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Frauen, die von einer sequentiell-kombinierten HRT umsteigen, sollen am Tag nach Abschluss des vorherigen Behandlungsschemas beginnen.

Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung der postmenopausalen Symptome soll die niedrigste noch wirksame Dosierung und die kürzeste Anwendungsdauer gewählt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

FemSevenCombi ist auf eine saubere, trockene und gesunde Hautstelle (ohne Hautirritationen und Abschürfungen), frei von Creme, Körperlotion oder anderen öligen Produkten zu kleben.

FemSevenCombi soll auf möglichst faltenfreie Hautbezirke, z.B. Gesäß oder Hüfte, geklebt werden, wo Kleidungsstücke nicht scheuern (daher nicht im Taillenbereich aufkleben und das Tragen enger Kleidung vermeiden, die das transdermale Pflaster lösen könnte).

FemSevenCombi darf nicht auf die Brüste oder in der Nähe der Brüste aufgeklebt werden. Es ist empfehlenswert, eine zweimalige Applikation des Pflasters an dieselbe Stelle zu vermeiden. Zwischen zwei Applikationen an derselben Hautstelle soll zumindest eine Woche vergehen.

Nach Entnahme aus dem Beutel wird die eine Hälfte der Schutzfolie abgezogen, wobei die Klebefläche des Pflasters nicht mit den Fingern berührt werden soll. Dann wird das Pflaster direkt auf die Haut aufgeklebt, die zweite Hälfte der Schutzfolie abgezogen und das Pflaster mindestens 30 Sekunden lang mit der Handfläche fest angedrückt, vor allem an den Rändern. Der Druck und die Wärme der Hand sind entscheidend, um maximale Hafteigenschaften zu gewährleisten.

Mit dem Pflaster kann geduscht oder gebadet werden.

Sollte sich ein Pflaster vorzeitig, vor Ablauf der 7 Tage, durch intensive körperliche Aktivität, heftiges Schwitzen oder verstärktes Scheuern der Kleidung ablösen, ist es zu entfernen und ein neues Pflaster derselben Phase aufzukleben. Aus Compliancegründen wird empfohlen, das Pflaster an dem, dem ursprünglichen Behandlungsrhythmus entsprechenden, Tag zu wechseln. Das wird auch empfohlen, wenn die Patientin den zeitgerechten Pflasterwechsel vergessen hat. Das Vergessen eines Pflasters vergrößert die Wahrscheinlichkeit einer Durchbruchs- oder Schmierblutung.

Wenn das Pflaster aufgeklebt wurde, soll es keiner direkten Sonnenbestrahlung ausgesetzt werden.

Das Pflaster soll beim Entfernen langsam von der Haut abgezogen werden, um eine Irritation der Haut zu vermeiden. Sollten Klebstoffreste auf der Haut zurückbleiben, können diese durch sanftes Reiben mit einer Creme oder öligen Lotion entfernt werden.

Nach der Abnahme wird das Pflaster in der Mitte (mit der Klebeseite nach innen) gefaltet und mit dem normalen Hausmüll entsorgt.

4.3 Gegenanzeigen

– Bestehendes oder vermutetes Mammakarzinom oder Mammakarzinom in der Anamnese;

– Bestehende oder vermutete estrogenabhängige maligne Tumore (z. B. Endometriumkar­zinom);

– Diagnostisch nicht abgeklärte Genitalblutungen;

– Unbehandelte Endometriumhy­perplasie;

– Thromboembolien in der Vergangenheit oder akute venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien);

– Bekannte thrombophile Störungen (z. B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

– Akute oder rezente arterielle Thromboembolien (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt);

– Akute Lebererkrankungen oder Lebererkrankungen in der Vergangenheit, solange die Leberwerte nicht wieder im normalen Bereich sind;

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile;

– Porphyrie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome soll eine HRT nur begonnen werden, wenn die Symptome die Lebensqualität beeinträchtigen. In allen Fällen ist eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko zumindest jedes Jahr vorzunehmen und die HRT nur solange fortzuführen, wie der Nutzen das Risiko überwiegt.

Erfahrungen zu den Risken, die mit einer HRT in der Behandlung einer vorzeitigen Menopause verbunden sind, sind begrenzt. Aufgrund des niedrigen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen kann das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Frauen günstiger als bei älteren Frauen sein.

Klinische- und Nachuntersuchung

Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige persönliche und familiäre Anamnese durchzuführen. Die klinische Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brüste) soll dementsprechend und nach den Kontraindikationen bzw. Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung durchgeführt werden. Während der Behandlung wird zu periodischen Nachuntersuchungen, Häufigkeit und Umfang entsprechend der jeweiligen Patientin, geraten.

Die Patientinnen sollen beraten werden, welche Veränderungen der Brust dem Arzt (siehe „Brustkrebs“ unten) mitgeteilt werden müssen. Außerdem sollen im Einklang mit der aktuell gängigen Praxis Nachuntersuchungen der Brust erfolgen, die bildgebende Verfahren inkludieren, wie z. B. Mammographie, abgestimmt auf die klinischen Bedürfnisse der jeweiligen Patientin.

Bedingungen, die eine Überwachung erforderlich machen

Wenn eine der folgenden Bedingungen zutrifft bzw. kürzlich aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorangegangenen Hormontherapie verschlechtert hat, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Ein Wiederauftreten oder eine Verschlechterung dieser Zustände sind während einer Behandlung mit FemSevenCombi in Betracht zu ziehen:

– Leiomyom (Gebärmutterfibrom) oder Endometriose

– Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)

– Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. ein hereditäres Brustkrebsrisiko ersten Grades

– Hypertonie

– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

– Diabetes mellitus mit oder ohne vaskulärer Beteiligung

– Cholelithiasis

– Migräne oder (heftige) Kopfschmerzen

– Systemischer Lupus erythematodes

– Endometriumhy­perplasie in der Anamnese (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

– Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie muss bei Auftreten folgender Situationen oder einer Kontraindikation abgebrochen werden:

– Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion

– Erhebliche Blutdrucksteigerung

– Neuauftreten migräneartiger Kopfschmerzen

– Schwangerschaft

Endometriumhy­perplasien und Krebs

– Bei Frauen mit einem intakten Uterus ist das Risiko einer Endometriumhy­perplasie bzw. eines Endometriumkar­zinoms erhöht, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum allein verabreicht werden. Der berichtete Anstieg des Risikos für ein Endometriumkarzinom variiert von einem 2 bis 12-mal größerem Risiko bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen, abhängig von der Dauer der Behandlung und der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für zumindest weitere 10 Jahre erhöht sein.

– Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens bei nicht hysterektomierten Frauen über mindestens 12 Tage pro Monat/28 Tage-Zyklus oder eine kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie verringert das erhöhte Risiko einer HRT mit einer Estrogen-Monotherapie.

– Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Behandlungsmonate auftreten. Bei deren Auftreten einige Zeit nach Therapiebeginn oder deren Fortsetzung nach Therapieabbruch ist die Ursache abzuklären, einschließlich einer möglichen

Endometriumsbi­opsie, um maligne Veränderungen des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten; Dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Estrogen und Gestagen

Im Rahmen der randomisierten placebokontro­llierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Estrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1–4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8.).

HRT nur mit Estrogen

Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer EstrogenMonot­herapie. In Beobachtungsstudien wurde ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt, das im Vergleich zu Estrogen-Gestagen-Anwenderinnen jedoch substantiell geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine Estrogen-Gestagen-Kombinationsthe­rapie, erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Erkennung von Brustkrebs beeinträchtigen kan­n.

Ovarialkarzinom

Ein Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Daten aus einer großen Metaanalyse weisen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen hin, die eine Estrogen-Monotherapie oder eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT anwenden, wobei sich dieses Risiko innerhalb von 5 Jahren der Anwendung manifestiert und nach Abbruch der Behandlung mit der Zeit abnimmt.

Einige Studien, einschließlich der WHI-Studie, weisen darauf hin, dass die Anwendung einer kombinierten HRT ein ähnliches oder etwas geringeres Risiko als das einer Estrogen-Monotherapie mit sich bringen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolien

Eine HRT ist mit einem 1,3 – 3-fach höheren Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d.h. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, verbunden. Das Auftreten eines solchen thromboembolischen Ereignisses ist im ersten Jahr der HRT wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes Risiko für VTE, das möglicherweise durch eine HRT weiter erhöht wird. Daher ist eine HRT bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, höheres Lebensalter, größere Operation, längere Immobilisation, erhebliches Übergewicht (Body Mass Index > 30 kg/m2), Schwangerschaf­t/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Über die mögliche Rolle der Varicosis bei VTE gibt es keinen Konsens.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen prophylaktische Maßnahmen zur Vorbeugung einer VTE nach einer Operation getroffen werden. Wenn nach geplanten Operationen eine längerfristige Ruhigstellung erforderlich ist, ist eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, wenn möglich 4 – 6 Wochen vorher, zu erwägen. Die Behandlung soll erst wieder bei vollkommen wiedererlangter Mobilität aufgenommen werden.

Bei Frauen ohne VTE in der Anamnese, aber mit Verwandten ersten Grades, die eine Thrombose in jungen Jahren in ihrer Anamnese aufweisen, kann ein Screening nach einem sorgfältigen Beratungsgespräch in Bezug auf dessen Limitationen angeboten werden (nur ein Teil der thrombophilen Defekte kann im Screening identifiziert werden). Wenn ein thrombophiler Defekt identifiziert wird, der mit der Thrombose von Familienmitgliedern segregiert oder wenn der Defekt „schwerwiegend“ ist (z. B. Antithrombin-, Protein S- oder Protein C-Mangel oder eine Kombination der Defekte), dann ist der Einsatz einer HRT kontraindiziert.

Bei den Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risikoverhältnis einer HRT-Anwendung sorgfältig abgewogen werden.

Wenn Symptome einer VTE nach Behandlungsbeginn auftreten, ist die Medikation abzubrechen. Die Patientinnen sind dahingehend zu informieren, bei eventuellem Auftreten der Symptome einer Thromboembolie (z. B. schmerzhaftem Anschwellen eines Beines, plötzlichem Brustschmerz, Dyspnoe) sofort ihren Arzt zu kontaktieren.

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Kontrollierte, randomisierte Studien haben keinen Hinweis auf einen Schutz gegen Myokardinfarkt bei Frauen mit oder ohne vorbestehender KHK ergeben, wenn sie eine HRT aus kombiniertem Estrogen-Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie erhielten.

Das relative Risiko einer KHK während der Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT ist geringfügig erhöht. Da das absolute Ausgangsrisiko einer KHK stark vom Alter abhängt, ist die Anzahl von zusätzlichen Fällen einer KHK aufgrund einer Estrogen-Gestagen-Anwendung bei gesunden Frauen nahe der Menopause sehr gering, während es mit zunehmendem Alter zunimmt.

Ischämischer Schlaganfall

Eine Kombinationsthe­rapie mit Estrogen-Gestagen und eine Estrogen-Monotherapie ist mit einem 1,5fach erhöhten Risiko für ischämische Schlaganfälle verbunden. Das relative Risiko ändert sich nicht mit dem Alter oder der Zeit seit Eintritt der Menopause. Da jedoch das grundlegende Risiko für einen Schlaganfall stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtschlagan­fallrisiko bei Frauen, die eine HRT anwenden, mit dem Alter (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungen

Estrogene können eine Flüssigkeitsre­tention verursachen, daher sollen Patientinnen mit kardialen oder renalen Dysfunktionen sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit bereits bestehender Hypertriglyze­ridämie sollen während einer HRT engmaschig kontrolliert werden, da seltene Fälle berichtet wurden, in denen es unter solchen Bedingungen zu einer gravierenden Erhöhung der Plasmatriglyzeride gekommen ist, die zu einer Pankreatitis geführt haben.

Estrogene erhöhen das Thyroxin-bindende Globulin (TBG), wodurch es allgemein zu Erhöhung der zirkulierenden Schilddrüsenhormone kommt, wie an proteingebundenem Jod (PBI), T4 Serumspiegeln (durch Säulenchromato­graphie oder Radio-Immunoassay) oder T3 Serumspiegeln (durch RadioImmunoassay) gemessen wurde. Die T3 Bindungskapazität ist herabgesetzt und spiegelt das erhöhte TBG wider. Die freien T3 und T4 Konzentrationen sind unverändert. Andere Bindeproteine können im Serum erhöht sein, z. B. das Corticoid-bindende Globulin (CBG), das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Corticosteroiden und Sexualhormonen führt. Freie bzw. biologisch aktive Hormonkonzentra­tionen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensino­gen/Reninsubstrat, Alpha-I-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

HRT führt zu keiner Verbesserung der Gedächtnisfunktion. Es finden sich Hinweise auf ein erhöhtes Risiko einer möglichen Demenz bei Frauen, die eine kontinuierliche kombinierte HRT oder eine Estrogenmono-HRT nach dem 65. Lebensjahr begonnen haben.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch gleichzeitige Anwendung von Substanzen erhöht werden, die die Freisetzung wirkstoffmeta­bolisierender Enzyme induzieren, besonders Cytochrom P450 Enzyme, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Enzymhemmer bekannt, zeigen Leberenzym-induzierende Eigenschaften bei gleichzeitiger Verwendung von Steroidhormonen. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen anregen.

Bei transdermaler Anwendung wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass die so angewandten Estrogene und Gestagene weniger stark durch Enzyminduktion beeinträchtigt sein könnten als oral verabreichte Hormone.

Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen zu einer verringerten Wirkung und Veränderungen im uterinen Blutungsmuster führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

FemSevenCombi darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft während der Behandlung mit FemSevenCombi eintritt, muss die Behandlung sofort beendet werden.

Klinisch ergaben Daten von einer großen Anzahl während der Behandlung aufgetretener Schwangerschaften keine Hinweise auf Nebenwirkungen von Levonorgestrel auf den Fetus. Die Ergebnisse der meisten bislang durchgeführten relevanten epidemiologischen Studien zu unbeabsichtigter fetaler Einwirkung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen geben keinen Hinweis auf teratogene oder fetotoxische Eigenschaften.

Stillzeit

FemSevenCombi darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (>10%) in klinischen Studien während der Behandlung mit FemSevenCombi waren Reaktionen an der Applikationsstelle. Für gewöhnlich verschwanden sie 2 – 3 Tage nach der Entfernung des Pflasters.

Andere mögliche systemische Nebenwirkungen entsprechen denen, die üblicherweise bei Estrogen- oder Gestagentherapien beobachtet werden.

Systemorganklassen (z. B. MedDRA SOC Level)

Häufige Nebenwirkungen > 1/100; < 1/10

Gelegentliche Nebenwirkungen > 1/1.000; < 1/100

Seltene Nebenwirkungen >1/10.000; <1/1.000

Allgemeine Erkrankungen	Kopfschmerzen, Mastodynie	Flüssigkeitsre­tention, Ödeme, Gewichtszunahme oder -abnahme, Müdigkeit, Benommenheit, Beinkrämpfe, Migräne
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Nausea, Erbrechen	Blähungen, Bauchkrämpfe	Cholelithiasis, cholestatische Gelbsucht
Herzerkrankungen, Gefäßerkrankungen		Bluthochdruck
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Durchbruch- und Schmierblutungen	Dysmenorrhoe, Endometriumhy­perplasie, gutartige Tumore der Brust	Größenzunahme von Uterusfibromen
Psychiatrische Erkrankungen	Anstieg/Abnahme der Libido		Depression

Risiko für Brustkrebs

Ein bis zu 2-fach erhöhtes Risiko von diagnostiziertem Brustkrebs wird bei Frauen berichtet, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre einnehmen. Bei Anwenderinnen einer Monotherapie mit Estrogenen ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräpa­raten. Der Grad des Risikos hängt von der Dauer der Anwendung ab (siehe Abschnitt 4.4). Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie (WHI) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien – Geschätztes zusätzliches

Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Alter zu Beginn der HRT (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Nichtan­wenderinnen einer HRT über 5 Jahre (50–54 Jahre)	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT Anwenderinnen nach 5 Jahren
HRT nur mit Estrogen
50	13,3	1,2	2,7
Kombinierte Therapie mit Estrogen und Gestagen
50	13,3	1,6	8
Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2) Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Alter zu Beginn der HRT (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Nichtanwenderinnen einer HRT über 10 Jahre (50–59 Jahre)	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT Anwenderinnen nach 10 Jahren
HRT nur mit Estrogen
50	26,6	1,3	7,1
Kombinierte Therapie mit Estrogen und Gestagen

50 | 26,6 | 1,8 | 20,8

Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die

Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfalle proportional.

US WHI Studien – zusätzliches Risiko für Brustkrebs nach 5-jähriger Anwendung

Altersbereich (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placeboarm nach 5jähriger Anwendung	Risikoverhältnis & 95% CI	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT Anwenderinnen nach 5-jähriger Anwendung (95%CI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	–4 (-6 – 0)
50–79	14	1,2 (1,0 — 1,5)	+4 (0 – 9)

WHI Studie bei Frauen mit Hysterektomie, die kein erhöhtes Risiko für Brustkrebs zeigten

{Wenn die Analyse auf Frauen beschränkt war, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, war das Risiko während der ersten 5 Jahre der Behandlung nicht erhöht: nach 5 Jahren war das Risiko größer als bei Nicht-Anwenderinnen.

Risiko für Endometriumkrebs

Postmenopausale Frauen mit Uterus

Das Risiko für ein Endometriumkarzinom bei Frauen mit Uterus, die keine HRT anwenden, beträgt 5 Fälle pro 1.000 Frauen. Bei Frauen mit Uterus wird eine HRT mit einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da das Risiko eines Endometriumkar­zinoms steigt (siehe Abschnitt 4.4).

Abhängig von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis variierte das erhöhte Risiko für ein Endomentriumkar­zinom in epidemiologischen Studien zwischen 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter von 50 bis 65 Jahren.

Diesem erhöhten Risiko kann durch Hinzufügen eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie für zumindest 12 Tage pro Zyklus vorgebeugt werden. In der Millionen Frauen-Studie (MWS) führte die Anwendung einer 5-jährigen kombinierten (sequentiellen oder kontinuierlichen) HRT nicht zu einem erhöhten Endometriumkar­zinomrisiko (RR von 1,0 (0,8–1,2)).

Ovarialkarzinom

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo­gischen Studien wurde ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko bei Frauen festgestellt, die gegenwärtig eine HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die nie eine HRT angewendet haben (RR 1.43, 95 % CI 1.31–1.56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Risiko venöser Thromboembolien

Eine HRT ist mit einem 1,3 – 3-fach höheren relativen Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d.h. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, verbunden. Das Auftreten eines solchen thromboembolischen Ereignisses ist im ersten Jahr einer HRT wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt (siehe Abschnitt 4.4). Die Ergebnisse der WHI-Studie werden präsentiert:

WHI Studien – Zusätzliches Risiko einer VTE nach 5-jähriger Anwendung

Altersbereich (Jahre)

Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placeboarm nach 5-jähriger

Risikoverhältnis & 95% CI

Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT Anwenderinnen

Anwendung
Orale Estrogen-Monotherapie
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Kombinierte orale	Estrogen-Gestagen-Therapie
50–59	4	2,3 (1,2—4,3)	5 (1–13)

Studie bei Frauen mit Hysterektomie

Risiko einer koronaren Herzkrankheit

Das Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist bei über 60-jährigen Anwenderinnen einer kombinierten

Estrogen-Gestagen-HRT geringfügig erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko eines ischämischen Schlaganfalls

Die Anwednung einer Estrogen-Monotherapie sowie einer Kombinationsthe­rapie mit Estrogen-Gestagen ist mit einem 1,5-fach erhöhten Risiko für ischämische Schlaganfälle verbunden. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls ist während der Anwendung einer HRT nicht erhöht.

Das relative Risiko hängt nicht vom Alter oder der Anwendungsdauer ab. Da jedoch das grundlegende Risiko für einen Schlaganfall stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtschlagan­fallrisiko bei Frauen, die eine HRT anwenden, mit dem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI Studien – zusätzliches Risiko eines ischämischen Schlaganfalls* nach 5-jähriger

Anwendung

Altersbereich (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placeboarm über 5 Jahre	Risikoverhältnis & 95% CI	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT Anwenderinnen über 5 Jahre
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1—5)

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Andere Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit Estrogen/Gestagen-Behandlungen berichtet:

– Erkrankungen der Gallenblase

– Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

– Mögliche Demenz bei über 65-Jährigen (siehe Abschnitt 4.4.).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Inst. Pharmakovigilanz

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Art der Anwendung macht eine erhebliche Überdosis unwahrscheinlich. Zeichen einer Überdosierung sind generell Empfindlichkeit der Brüste, Anschwellen von Bauch/Becken, Angstzustände, Reizbarkeit, Nausea und Erbrechen. In diesem Fall reicht als Maßnahme die Entfernung des Pflasters.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:

Gestagene und Estrogene, Sequenzialpräparate

ATC Code: G03FB09

Transdermale Systeme

Der Wirkstoff Estradiol, synthetisches 17ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch ident mit dem endogenen Estradiol im menschlichen Körper. Es gleicht die abnehmende Estrogenproduktion bei Frauen in der Menopause aus und verringert Wechselbeschwerden.

Levonorgestrel: Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die alleinige Estrogengabe das Risiko für eine Endometriumhy­perplasie bzw. ein Endometriumkar­zinom. Durch den Zusatz von Levonorgestrel, einem synthetischen Gestagen, wird das Estrogen-induzierte Risiko für Endometriumhy­perplasie bei nicht hysterektomierten Frauen stark reduziert.

Unter der Behandlung mit FemSevenCombi wurde eine Besserung der postmenopausalen Symptome innerhalb der ersten Behandlungswochen erzielt.

Am Ende einer einjährigen Behandlungsdauer hatten 82,7% der Frauen, bei denen Blutungen auftraten, regelmäßige Entzugsblutungen. Die Blutungen begannen ziemlich konstant 1 – 2 Tage vor dem Zyklusende und hatten eine durchschnittliche Dauer von 4 – 5 Tagen. Der Prozentsatz der Frauen mit Durchbruch- und/oder Schmierblutungen lag bei 17,3%. In 13 Behandlungszy­klen waren 19,4% der behandelten Frauen amenorrhoisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der transdermalen Applikation unterbleibt der First-Pass-Effekt in der Leber im Vergleich zu oraler Gabe. Estradiol gelangt direkt, in unveränderter Form und physiologischer Konzentration in den Kreislauf. Die therapeutischen Estradiolkonzen­trationen sind jenen der follikulären Phase vergleichbar.

Bei Anwendung jener transdermalen Pflaster, die nur Estradiol enthalten (Phase 1), werden innerhalb von 4 Stunden Estradiol-Plasmakonzentra­tionen im therapeutischen Bereich erzielt und während des gesamten Applikationsze­itraums (7 Tage) aufrechterhalten. Die gleichzeitige transdermale Zufuhr von Levonorgestrel neben Estradiol (Phase 2) hat keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften des Estradiols.

Die maximalen Estradiol-Plasmaspiegel (Cmax) reichen von 58 – 71 pg/ml, die mittleren EstradiolPlas­maspiegel (Cav) liegen zwischen 29 und 33 pg/ml und die niedrigste Plasmakonzentration (Cpre) ist etwa 21 pg/ml während beider Behandlungsphasen. Nach Entfernen des Pflasters kehrt der EstradiolPlas­maspiegel innerhalb von ca. 12 – 24 Stunden wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Nach der Applikation eines transdermalen Systems mit Estradiol und Levonorgestrel (Phase 2) wird bei einer Tagesdosis von 10 ^g die maximale Plasmakonzentration an Levonorgestrel (Cmax) im Bereich von 156 – 189 pg/ ml nach 63 – 91 Stunden (Tmax) erreicht. Die durchschnittliche Levonorgestrel-Plasmakonzentration (Cav) während des Zeitraumes von 7 Tagen liegt im Bereich von 121 und 156 pg/ml und die niedrigste Plasmakonzentration (Cpre) ist 118 pg/ml. Die terminale Halbwertszeit von Levonorgestrel beträgt nach transdermaler Zufuhr ca. 28 Stunden (Minimum 16 Stunden, Maximum 42 Stunden).

Levonorgestrel bindet nach perkutaner Absorption an Plasmaproteine, vor allem an Albumin (50%) und Sexualhormonbin­dendes Globulin (47,5%). Die Affinität für Sexualhormonbin­dendes Globulin ist höher als bei anderen gebräuchlichen Gestagenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierstudien mit Estradiol und Levonorgestrel haben zu erwartende, auf Estrogen und Gestagen zurück zu führende, Effekte gezeigt.

Die präklinischen Daten geben keinerlei Hinweise auf spezielle Risken beim Menschen, die über die Informationen in anderen Abschnitten der Fachinformation hinausgehen (siehe insbesondere Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerfolie: Transparente Polyethylen-Terephthalat (PET) – Folie

Klebematrix: Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Glycerinester vollständig hydrierter Harze

Schutzfolie: Transparente Polyethylen-Terephthalat (PET) – Folie mit Silikonbeschichtung

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes Phase 1 oder Phase 2 transdermale Pflaster befindet sich in einem eigenen Beutel

(Papier/Polyet­hylen/Alumini­um/Ethylen-Copolymer).

Ein Karton enthält 4 oder 12 Beutel mit entweder 2 Phase 1 – Pflastern und 2 Phase 2 – Pflastern oder 6 Phase 1 – Pflastern und 6 Phase 2 – Pflastern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Siehe 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung"

7. INHABER DER ZULASSUNG

Theramex Ireland Limited

3rd Floor, Kilmore House

Park Lane

Spencer Dock

Dublin 1

D01 YE64

Irland

8. ZULASSUNGSNUM­MER

Z.Nr.: 1–24094

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Datum der Erteilung der Zulassung: 31.05.2001

Verlängerung der Zulassung: 27.09.2010

10. STAND DER INFORMATION

11/2020

Mehr Informationen über das Medikament FemSevenCombi 50 Mikrogramm/10 Mikrogramm/24 Stunden - Depot-Pflaster

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24094
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Theramex Ireland Limited, 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock -, D01 YE64 Dublin 1, Irland